Propriétés/Effets

Code ATC
J01FA10
Mécanisme d'action
L'azithromycine est un antibiotique de type azalide (sous-groupe des macrolides) et se différencie chimiquement de l'érythromycine. Chimiquement, elle est obtenue par l'addition d'un atome d'azote dans l'anneau cyclique lactonique de l'érythromycine A. La dénomination chimique est 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Son poids moléculaire est de 749.
L'azithromycine se fixe au rRNA 23S de la sous-unité 50S du ribosome. Elle freine la synthèse des protéines par inhibition de l'étape transpeptidation/translocation de la synthèse protéique et par inhibition de l'assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.
Pharmacodynamique
L'allongement de l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude parallèle, randomisée et contrôlée par placebo, réalisée chez 116 volontaires sains, qui ont reçu de la chloroquine (1'000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1'000 mg ou 1'500 mg une fois par jour). L'administration simultanée d'azithromycine a entraîné une augmentation dose-dépendante et concentration-dépendante de l'intervalle QTc. En comparaison de la chloroquine seule, l'augmentation moyenne maximale de l'intervalle QTcF (niveau de signification de 95%) en cas d'administration concomitante de 500, 1'000 ou 1'500 mg d'azithromycine était respectivement de 5 (10) ms, 7 (12) ms et 9 (14) ms.
Mécanismes de résistance
La résistance aux macrolides, comme l'azithromycine par ex., repose surtout sur deux mécanismes: d'une part la modification moléculaire de la structure du rRNA cible (principalement par méthylation du rRNA 23S) et d'autre part sur l'efflux actif. La survenue de ces mécanismes de résistance varie d'une espèce à l'autre et au sein de la même espèce, la fréquence de la résistance dépend du site géographique.
Les données de résistances fournies par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance (anresis.ch) pour les années 2010 à 2012 figurent dans le tableau 3: les données se réfèrent spécifiquement à l'azithromycine* ou au groupe des macrolides** (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine et roxithromycine).
Tableau 3: sensibilité à l'azithromycine* ou aux macrolides** de Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, évaluée par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance de 2010 à 2012.

                      Staphylococcus        Staphylococcus        Staphylococcus
                      aureus**              aureus, résistant à   aureus, sensible à
                                            la méthicilline**     la méthicilline**
Année                 %                     N                     %                     N                     %                     N
2010                  85.3                  23'251                31.6                  2'220                 91.1                  20'703
2011                  85.3                  23'556                33.3                  2'213                 90.7                  20'992
2012                  85.2                  22'392                38.1                  2'079                 90.1                  19'910
                      Staphylococcus        Haemophilus influenz  Streptococcus
                      saprophyticus**       ae*                   pneumoniae**
Année                 %                     N                     %                     N                     %                     N
2010                  58.5                  431                   97.5                  787                   84.3                  2'281
2011                  57.3                  541                   93.8                  682                   84.2                  2'322
2012                  59.5                  570                   77                    553                   82                    1'968
                      Streptococcus         Streptococcus         
                      pneumoniae, non       pneumoniae, sensible  
                      sensible à la          à la pénicilline**   
                      pénicilline**                               
Année                 %                     N                     %                     N                                           
2010                  36.3                  182                   90.6                  1'777                                       
2011                  38.0                  166                   90.6                  1'720                                       
2012                  35.3                  153                   89.9                  1'383                                       

 
Source: anresis.ch.
Valeurs critiques
Méthode de détermination de la sensibilité in vitro des bactéries à l'azithromycine
Des analyses de sensibilité peuvent être menées en suivant des procédés de laboratoire standardisés tels que ceux définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) par exemple. En font partie la méthode de dilution (détermination des CMI) et la méthode de sensibilité par disques.
Sur la base d'une série d'études, il est recommandé de tester l'activité in vitro de l'azithromycine à l'air ambiant, afin de garantir un pH physiologique au milieu de croissance. Des conditions enrichies en CO2, utilisées fréquemment pour les streptocoques et les anaérobes et occasionnellement pour d'autres espèces, induisent une chute du pH du milieu. Ceci modifie plus fortement l'efficacité apparente de l'azithromycine que celle des autres macrolides.
Valeurs critiques de sensibilité pour l'azithromycine définies par EUCAST

                               CMI (mg/l)
                               Sensible    Résistant
Espèces de Staphylococcus      ≤1          >2
Streptococcus pneumoniae       ≤0.25       >0.5
β-Streptocoques hémolytiques*  ≤0.25       >0.5
Haemophilus influenzae         ≤0.12       >4
Moraxella catarrhalis          ≤0.25       >0.5
Neisseria gonorrhoeae          ≤0.25       >0.5

 
* inclut les groupes A, B, C, G.EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
CMI = concentration minimale inhibitrice.
Source: site internet EUCAST.
Spectre antibactérien
La sensibilité des espèces bactériennes à l'azithromycine est indiquée ci-dessous.
La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc judicieux de disposer d'informations locales concernant ces résistances, notamment lors du traitement d'infections sévères. Le cas échéant, l'avis d'un spécialiste doit être demandé lorsque le bénéfice du médicament paraît discutable dans le cadre de certaines infections en raison de la fréquence localement élevée des résistances.
L'azithromycine montre une résistance croisée des souches Gram positif résistantes à l'érythromycine. Comme décrit plus haut, quelques modifications ribosomales déterminent souvent une résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques, dont les sites de fixation ribosomaux se chevauchent partiellement avec ceux des macrolides: lincosamides (y compris clindamycine) et streptogramines du groupe B. Une diminution progressive de la sensibilité aux macrolides a été observée surtout pour Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus mais aussi pour Streptococcus viridans et Streptococcus agalactiae.
Parmi les organismes généralement sensibles à l'azithromycine, on compte:
Bactéries aérobes et facultatives Gram positives (agents pathogènes résistant à l'érythromycine): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, autres β-streptocoques hémolytiques (groupes,C, F, G) et Streptococcus du groupe viridans.
Des germes résistant aux macrolides ont été relativement fréquemment décelés parmi les bactéries aérobes et facultatives Gram positif, en particulier parmi S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) et S. pneumoniae résistant à la pénicilline (PRSP).
Bactéries aérobes et facultatives Gram négatif: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* et Neisseria gonorrhoeae*.
Pseudomonas spp. et la plupart des Enterobacteriaceae possèdent une résistance inhérente à l'azithromycine, même lorsque l'azithromycine est instaurée en tant que traitement d'infections à Salmonella enterica.
Anaérobes: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. et Prevotella bivia.
Autres espèces bactériennes: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum et Ureaplasma urealyticum.
Pathogènes opportunistes associés aux infections par le VIH: MAC* et les microorganismes eucaryotes Pneumocystis jirovecii et Toxoplasma gondii.
* L'efficacité de l'azithromycine contre les espèces indiquées a été démontrée au cours d'études cliniques.
Efficacité clinique
L'efficacité in vivo de l'azithromycine est en corrélation avec ses concentrations tissulaires élevées et persistantes, y compris les concentrations intracellulaires dans les phagocytes, mesurées in vivo. Après l'administration orale de 1.2 g d'azithromycine à des patients séropositifs pour le VIH, les concentrations d'azithromycine dans les leucocytes ont dépassé les CMI90 pour M. avium. Après l'administration d'une dose unique de 1'200 mg, les taux moyens d'azithromycine dans les leucocytes sont restés supérieurs à 32 µg/ml après 60 heures et supérieurs à 16 µg/ml après 4-5 jours.
Dans une étude contrôlée par placebo menée sur des patients dont le nombre de CD4 était <100/µl, les patients traités par azithromycine se sont avérés significativement moins susceptibles de développer une bactériémie à MAC que les patients sous placebo. L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 8.24% sous azithromycine et de 20.22% sous placebo.
Chez les patients recevant un traitement associant azithromycine et rifabutine, la probabilité de développer une bactériémie à MAC était plus faible que chez les patients sous monothérapie par l'azithromycine.
L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 7.62% dans le groupe de patients traités avec l'azithromycine et de 2.75% dans le groupe de traitement azithromycine-rifabutine. La prévention n'a eu cependant aucune influence sur la durée de survie. Néanmoins, les patients recevant le traitement combiné l'ont abandonné plus souvent en raison de sa mauvaise tolérance.
Dans les études sur la prévention contre les infections à MAC, la survenue d'autres infections bactériennes était également moins fréquente sous traitement par azithromycine.