CompositionPrincipes actifs: Benazeprili hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.
Excipients: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés filmés sécables à 10 mg de chlorhydrate de bénazépril et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.
Comprimés filmés sécables à 20 mg de chlorhydrate de bénazépril et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension, quel qu'en soit le degré de gravité.
Posologie/Mode d’emploiDans l'hypertension légère à modérée, commencer le traitement par Cibadrex 5/6.25 mg 1×/jour. Si la baisse de la tension artérielle (TA) n'est pas suffisante au bout de 3 à 4 semaines, doubler la dose; et si elle ne l'est toujours pas après 3 à 4 semaines, doubler à nouveau la dose. Si cette posologie s'avère inadéquate pour contrôler la TA, ou chez les patients atteints d'hypertension grave ou difficile à contrôler, un traitement par Cibadrex 20/25 mg 2×/jour est à prendre en considération. Si la TA n'est toujours pas contrôlée, on envisagera l'administration d'un antihypertenseur supplémentaire. L'adjonction d'un autre diurétique à ce traitement n'est pas recommandée.
Chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à 10 (ou 20) mg de bénazépril 1×/jour en monothérapie, une réduction plus importante de la TA peut être obtenue en passant à Cibadrex 10/12.5 mg (ou 20/25 mg) en dose quotidienne unique.
Chez les patients déjà sous traitement par l'hydrochlorothiazide ou un autre diurétique thiazidique, et dont la baisse de la TA n'est pas suffisante, une baisse supplémentaire prononcée de la TA peut être obtenue en substituant Cibadrex à ce traitement. Dans ce cas, un schéma posologique précautionneux ou une réduction de la dose doivent être envisagés au début du traitement. Ceci peut impliquer une réduction temporaire de la dose ou un arrêt du diurétique (p. ex pendant 2 à 3 jours) afin d'éviter une hypotension excessive. Une hypovolémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Cibadrex.
L'administration séparée de bénazépril et d'hydrochlorothiazide peut être remplacée par la prise de Cibadrex. Si la TA est contrôlée par l'association libre bénazépril plus hydrochlorothiazide, celle-ci peut être remplacée par Cibadrex contenant la même dose de bénazépril.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale
Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Contenant de l'hydrochlorothiazide comme principe actif, Cibadrex est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés (65 ans et plus)
La posologie de Cibadrex doit être choisie avec prudence chez les patients âgés, car ceux-ci peuvent être plus sensibles au traitement par Cibadrex.
Patients insuffisants hépatiques
Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Contenant de l'hydrochlorothiazide comme principe actif, Cibadrex doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Cibadrex n'ont pas été établies chez l'enfant.
Contre-indicationsHypersensibilité au bénazépril, à l'hydrochlorothiazide ou à des composés similaires (inhibiteurs de l'ECA ou autres dérivés de sulfamides) ou à l'un des excipients de Cibadrex.
Antécédents d'œdème de Quincke avec ou sans traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA.
Anurie.
Grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'agents bloquant les récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 et de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min) (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, sont contre-indiqués en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque accru d'angioœdème (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Mises en garde et précautionsBénazépril
Chirurgie/Anesthésie
Avant une intervention chirurgicale, l'anesthésiste doit être informé que le patient reçoit un inhibiteur de l'ECA. Lors d'une anesthésie avec des agents qui induisent une hypotension, les inhibiteurs de l'ECA sont capables de bloquer la formation d'angiotensine II à partir d'angiotensine I, formée suite à une libération compensatrice de rénine. Une hypotension survenant en cours d'anesthésie, et qui serait due à ce mécanisme, peut être corrigée par une expansion volémique.
Réactions anaphylactoïdes et apparentées
Parce que les inhibiteurs de l'ECA influencent vraisemblablement le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris celui de la bradykinine endogène, quelques réactions indésirables, dont certaines graves, peuvent apparaître chez les patients sous inhibiteurs de l'ECA (bénazépril inclus).
Oedème de Quincke
Des œdèmes de Quincke touchant la face, les lèvres, la langue, la glotte et le larynx ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA, Cibadrex inclus. Lors de tels symptômes, arrêter immédiatement Cibadrex et administrer un traitement approprié en surveillant le patient jusqu'à la disparition complète et durable de tout symptôme. Lorsque l'œdème est limité à la face et aux lèvres, il disparaît généralement de façon spontanée ou sous traitement antihistaminique. L'œdème laryngé peut être fatal dans ce contexte. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, on administrera immédiatement un traitement adéquat, p.ex. injection sous-cutanée de 0.3-0.5 ml d'une solution d'adrénaline à 1:1'000 et/ou on veillera à libérer l'accès des voies aériennes.
Les œdèmes de Quincke sous inhibiteurs de l'ECA ont été observés plus fréquemment chez les patients à peau foncée d'origine africaine que chez les patients présentant une autre couleur de peau.
Chez les patients qui reçoivent de manière concomitante, un traitement avec des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus), le risque d'œdème de Quincke peut être plus élevé (cf. rubrique «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes en cours de désensibilisation
Deux patients désensibilisés avec du venin d'hyménoptères alors qu'ils étaient sous inhibiteurs de l'ECA ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital. Chez ces mêmes personnes, ces réactions ne sont pas apparues lorsque l'administration de l'inhibiteur de l'ECA a été provisoirement interrompue, mais elles se sont reproduites lors de la reprise de l'inhibiteur de l'ECA par inadvertance. Le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit donc être interrompu avant d'entreprendre une désensibilisation. Dans de tels cas, l'inhibiteur de l'ECA ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant. Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent également apparaître suite à une piqûre d'insecte.
Réactions anaphylactoïdes lors de dialyse et d'échange plasmatique
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA lors d'hémodialyse avec des membranes à haut flux.
Des réactions anaphylactoïdes ont également été signalées chez des patients ayant été soumis à une aphérèse-LDL avec sulfate de dextran.
Cancer de la peau non mélanome (CPNM)
Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).
Hypotension symptomatique
Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, une hypotension symptomatique peut se manifester dans de rares cas, en particulier chez les patients en déplétion sodée et volémique, insuffisants cardiaques sévères, sous traitement de longue durée par des diurétiques, suivant un régime pauvre en sel, les dialysés ou les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Avant d'instaurer le traitement par Cibadrex, une déplétion sodée et/ou volémique doit être corrigée.
Sténose de l'artère rénale
Dans une petite étude réalisée chez des patients atteints d'hypertension et d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie sont survenues au cours du traitement par le bénazépril; ces augmentations ont été réversibles à l'arrêt du bénazépril. La fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement lorsque de tels patients doivent être traités par un inhibiteur de l'ECA.
Agranulocytose, neutropénie
Des cas d'agranulocytose et/ou d'aplasie médullaire ont été observés chez des patients traités par inhibiteurs de l'ECA, mais pas sous traitement par le bénazépril.
Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients en insuffisance rénale, surtout en présence d'une collagénose vasculaire comme par ex. un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie. Les données des études cliniques ne permettent pas d'évaluer si la fréquence des agranulocytoses sous bénazépril est similaire. Une surveillance de la formule leucocytaire doit être envisagée chez les patients présentent une collagénose vasculaire, surtout en présence d'une fonction rénale altérée.
Toux
Une toux persistante et sèche a été décrite lors de l'emploi des inhibiteurs de l'ECA; elle est vraisemblablement due à l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène. Cette toux disparaît invariablement après l'arrêt du traitement. Garder à l'esprit ce phénomène de toux induite par l'inhibition de l'ECA dans le diagnostic différentiel de la toux.
Sténose aortique ou mitrale
Une prudence particulière est indiquée chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, comme elle l'est pour tous les médicaments vasodilatateurs, inhibiteurs de l'ECA inclus.
Hypoglycémie
Hypoglycémie chez le diabétique: cf. «Interactions».
Hépatite et insuffisance hépatique
Des cas rares portant surtout sur des hépatites cholestatiques et des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë (dont certains avec issue fatale) ont été décrits sous inhibiteurs de l'ECA. Le mécanisme n'est pas connu. Lors d'ictère ou d'une augmentation marquée des enzymes hépatiques, interrompre l'inhibiteur de l'ECA et maintenir le patient sous surveillance médicale.
La prudence s'impose lorsque Cibadrex est prescrit à des insuffisants hépatiques ou à des patients présentant une hépatopathie évolutive, car une altération même minime de l'équilibre hydroélectrolytique peut suffire à déclencher un coma hépatique.
Électrolytes et fonction rénale
La kaliémie peut augmenter au cours du traitement par des inhibiteurs de l'ECA, dont le bénazépril. Toute substitution potassique au cours du traitement par Cibadrex doit être soigneusement évaluée et impose la prudence.
En raison de l'effet inhibiteur du bénazépril sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des modifications de la fonction rénale peuvent apparaître chez les patients sensibles. Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par un inhibiteur de l'ECA (dont le bénazépril) peut s'accompagner d'une oligurie et/ou d'une azotémie progressive et, dans de rares cas, d'une défaillance rénale aigüe.
Hydrochlorothiazide
Lupus érythémateux disséminé
Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer ou aggraver un lupus érythémateux disséminé.
Effusion choroïdienne, myopie aigüe et glaucome secondaire par fermeture de l'angle
Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
Électrolytes
Potassium
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s'accompagnant d'une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie.
Il est recommandé de corriger une hypokaliémie avant de commencer un traitement par des thiazides. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokaliémie. Cibadrex contenant un inhibiteur de l'ECA, toute substitution potassique au cours du traitement par Cibadrex doit être soigneusement évaluée et impose la prudence. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients recevant des thiazides doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre électrolytique.
Sodium
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.
Calcium
Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation de la calcémie. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration de calcium est nécessaire.
Hypovolémie
Chez les patients présentant une hypovolémie, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Cibadrex. Une hypovolémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants rénaux. En cas d'insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L'administration de Cibadrex chez ces patients ne se fera donc qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
Chez les patients insuffisants rénaux (TFG inférieur à 60 ml/min), l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de bénazépril, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Insuffisance hépatique
La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants hépatiques. Les thiazides peuvent provoquer des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques et un syndrome hépatorénal chez ces patients. L'administration de Cibadrex chez ces patients ne se fera donc qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
Effets métaboliques
En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Cibadrex peut augmenter la concentration sérique d'acide urique, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation de Cibadrex est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent perturber la tolérance au glucose et détériorer le métabolisme diabétique. Les concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter au cours de l'administration d'hydrochlorothiazide.
Effets divers
La survenue de réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide est plus probable chez les patients allergiques ou asthmatiques.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex et d'autres principes actifs bloquant le SRAA, tels que les ARA ou l'aliskirène, n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications» et «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, ne doivent pas être administrés en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque d'angio-œdème. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par sacubitril/valsartan ou racécadotril peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème.
Un traitement par Cibadrex peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan. Un traitement par sacubitril/valsartan peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par Cibadrex (cf. «Contre-indications» et «Interactions»).
Association
Patients âgés
Comme pour tous les antihypertenseurs, Cibadrex inclus, la précaution est recommandée chez les patients âgés. Il en va de même lors d'insuffisance cardiaque ou d'artériosclérose coronarienne ou cérébrale. Une chute brutale de la TA peut conduire à une perfusion insuffisante des organes vitaux.
Cibadrex contient du lactose. La prudence est recommandée chez les patients souffrant d'intolérance au lactose.
InteractionsInteractions concernant les deux composants
Lithium: Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une aggravation de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration simultanée de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA et de diurétiques thiazidiques. Un contrôle régulier de la concentration sérique de lithium est donc recommandé lors de l'administration simultanée de lithium et de Cibadrex.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2):
L'administration d'AINS ou d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration simultanée d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
Autres antihypertenseurs: Cibadrex renforce l'effet antihypertenseur d'autres antihypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ll et inhibiteurs directs de la rénine).
Bénazépril
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA, des ARA ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA suite à l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec double blocage est considéré comme absolument nécessaire, ceci doit se faire sous la supervision d'un spécialiste et en réalisant des contrôles étroits de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la tension artérielle.
Chez les patients insuffisants rénaux (TFG inférieur à 60 ml/min), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, et les agents bloquant le récepteur de l'angiotensine (ARA) ne peuvent pas être utilisés de manière concomittante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril: L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Cibadrex, et du sacubitril/du valsartan ou du racécadotril peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Potassium: L'association d'inhibiteurs de l'ECA et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits à base de potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. L'administration de Cibadrex doit être prudente dans de tels cas et impose le contrôle de la kaliémie.
Antidiabétiques: Dans de rares cas, les diabétiques sous inhibiteurs de l'ECA (y compris bénazépril) qui utilisent en même temps de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peuvent développer une hypoglycémie. En conséquence, ces patients doivent être informés que des réactions hypoglycémiques sont possibles et doivent être surveillés en conséquence.
Érythropoïétine: La réponse du patient à l'érythropoïétine peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs de l'ECA (dont le bénazépril).
Médicament engendrant un œdème de Quincke: Le risque d'œdème de Quincke peut être augmenté chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs de l'ECA et des médicaments tels que des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-IV (p.ex. vildagliptine) ou des inhibiteurs du mTOR (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus) (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
Probénécide: Un traitement préalable par le probénécide peut renforcer la réponse pharmacodynamique aux inhibiteurs de l'ECA, ce qui peut rendre nécessaire un ajustement de la dose.
Or: Lors d'administration simultanée de sels d'or parentéraux (aurothiomalate sodique) et d'un inhibiteur de l'ECA, un flush facial, des nausées, des vomissements et une hypotension ont été rapportés dans de rares cas.
Hydrochlorothiazide
Relaxants musculaires squelettiques: Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, accentuent l'action des relaxants musculaires squelettiques, tels que les dérivés du curare.
Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium ou de magnésium: L'administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de diurétiques kaliurétiques (p.ex. furosémide), de glucocorticoïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de carbénoxolone, de pénicilline G, de salicylates ou d'antiarythmiques peut renforcer les pertes en potassium et/ou en magnésium.
Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium:
L'administration simultanée de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments.
Glucosides cardiotoniques (digitaliques): Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquée par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques dues aux digitaliques.
Antidiabétiques: Les thiazides peuvent perturber la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
Résines échangeuses d'ions: La cholestyramine ou le colestipol diminuent l'absorption des diurétiques thiazidiques tels que l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
Allopurinol: Un traitement concomitant par un diurétique thiazidique, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): Le traitement simultané par des diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.
Amantadine: Un traitement concomitant par les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peut augmenter le risque de voir apparaître les effets indésirables de l'amantadine.
Anticholinergiques: L'administration concomitante d'anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène) peut augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement en raison de la baisse de la motilité gastro-intestinale et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
Vitamine D: L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion urinaire de calcium et l'association avec la vitamine D peut accentuer l'augmentation de la calcémie.
Diurétiques thiazidiques
Ciclosporine: Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et les symptômes d'une goutte peuvent apparaître.
Sels de calcium: En raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium, l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut entraîner une hypercalcémie.
Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
Méthyldopa: Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été décrits lors de l'administration concomitante de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide.
Alcool, barbituriques ou narcotiques: L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques ou de narcotiques peut aggraver une hypotension orthostatique.
Amines hypertensives: L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.
Grossesse, allaitementCibadrex est contre-indiqué pendant la grossesse.
Grossesse
La prise de Cibadrex pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse peut entraîner des lésions rénales ainsi que des malformations de la face et du crâne chez le fœtus. Le fœtus est exposé à un risque potentiel d'hypotension in utero. Chez les nouveau-nés, un poids à la naissance inférieur à la normale, une perfusion rénale abaissée et une anurie ont été observés. Chez la mère, un oligoamnios a été rapporté, vraisemblablement en rapport avec une diminution de la fonction rénale chez le fœtus.
L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse a été mise en relation avec un risque potentiellement accru de lésions néonatales.
Lorsqu'une grossesse est avérée chez une patiente au cours d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA (y compris Cibadrex), celui-ci devra être interrompu dès que possible et le développement du fœtus contrôlé régulièrement. Les femmes en âge de procréer doivent être rendues attentives à ce risque potentiel, et les inhibiteurs de l'ECA ne devraient être administrés qu'après information et évaluation minutieuses des risques individuels et du bénéfice thérapeutique.
Pour tous les nouveau-nés exposés à un inhibiteur de l'ECA in utero, un débit urinaire suffisant, une hyperkaliémie et une tension artérielle normale doivent être recherchés. Le cas échéant, les mesures appropriées doivent être prises, notamment réhydratation ou dialyse pour faciliter l'élimination de l'inhibiteur de l'ECA hors de la circulation.
Les thiazides peuvent passer dans le placenta et les concentrations atteintes dans la veine ombilicale sont proches de celles mesurées dans le plasma maternel. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut provoquer une hypoperfusion placentaire. Il s'accumule dans le liquide amniotique et atteint des concentrations jusqu'à 19 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques de la veine ombilicale. L'utilisation de thiazides pendant l'allaitement est associé à un risque d'ictère ou de thombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né. Ces substances n'empêchant pas une pré-éclampsie (EPH-gestose – œdème, protéinurie, hypertension) ou ne modifiant pas son évolution, elles ne doivent pas être utilisées pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
Allaitement
L'utilisation de Cibadrex est déconseillée pendant l'allaitement.
Le bénazépril et le bénazéprilate passent dans le lait maternel, mais les concentrations maximales ne s'élèvent qu'à 0.3% des concentrations plasmatiques. La fraction de bénazéprilate atteignant la circulation systémique du nourrisson devrait être négligeable.
L'hydrochlorothiazide passe également dans le lait maternel.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité humaine. Dans les études chez l'animal, le chlorhydrate de bénazépril et l'hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n'ont pas eu d'effets sur la fertilité et sur la conception (cf. Données précliniques).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesA cause des effets indésirables possibles (céphalées, vertiges, fatigue), la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes fréquences ont été définies comme suit:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).
Les effets indésirables observés sous Cibadrex étaient semblables à ceux observés sous bénazépril ou hydrochlorothiazide; ils étaient généralement modérés et passagers.
1. Effets indésirables de l’association contenue dans Cibadrex:
Affections du système immunitaire
Rare: angio-œdème, œdème des lèvres ou de la face.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hypokaliémie
Rare: hyperuricémie.
Très rare: hyponatrémie
Affections psychiatriques
Rare: nervosité, anxiété, insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées. Fréquent: vertiges, obnubilation.
Rare: somnolence, vertiges, paresthésies.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rare: acouphène.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
Rare: symptômes d’une angine de poitrine.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique.
Rares: hypotension symptomatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, troubles respiratoires.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: troubles gastro-intestinaux.
Rare: diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
Très rare: dysgueusie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: urticaire et autres formes d’éruptions cutanées, flush, prurit, sensibilisation à la lumière.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: arthralgies, arthrite, myalgie, symptômes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: pollakiurie.
Rare: augmentation de l’urée et de la créatinine sérique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, bouffée de chaleur.
Investigations
Les effets suivants ont en outre été observés lors du traitement par Cibadrex: diminution de l’hémoglobine, thrombopénie, neutropénie, hypomagnésémie et hypercalcémie.
Autres informations sur les différents composants
Les effets indésirables connus des deux monosubstances, le bénazépril et l’hydrochlorothiazide, peuvent également survenir au cours du traitement par Cibadrex.
2. Effets indésirables supplémentaires de la monosubstance bénazépril et/ou d’autres inhibiteurs de l’ECA
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: anémie hémolytique, thrombopénie.
Fréquence inconnue: agranulocytose, neutropénie.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: hyperkaliémie.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: trouble de la vue.
Affections cardiaques
Rare: angine de poitrine, arythmies.
Très rare: infarctus du myocarde.
Affections gastro-intestinales
Très rare: pancréatite.
Fréquence inconnue: angio-œdème de l’intestin grêle.
Affections hépatobiliaires
Rare: hépatite (principalement cholestatique), ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: pemphigus.
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: troubles de la fonction rénale.
3. Effets indésirables supplémentaires de la monosubstance hydrochlorothiazide et/ou des diurétiques thiazidiques
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Fréquence inconnue: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.
Très rare: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Très rare: vasculite nécrosante, réactions d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperlipidémie.
Fréquent: hypomagnésémie, hyponatrémie, diminution de l’appétit.
Occasionnel: hyperuricémie.
Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez le diabétique.
Très rare: alcalose hypochlorémique.
Affections psychiatriques
Rares: troubles du sommeil, dépression.
Affections oculaires
Très rare: troubles visuels, en particulier au cours de la première semaine de traitement.
Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.
Affections cardiaques
Fréquent: hypotension orthostatique.
Rare: arythmies cardiaques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: pneumonie, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Rare: cholestase intrahépatique et ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: urticaire et autres formes d’éruptions cutanées.
Très rare: angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique, réactions semblables à un lupus, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: dysfonction érectile.
Effets indésirables de fréquence inconnue: défaillance rénale aigüe, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, glaucome aigu par fermeture de l’angle. Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d’organes MedDRA.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en gardes et précautions» et «Propriétés/Effets»).
SurdosageSymptômes
Aucune expérience sur le surdosage par Cibadrex n'existe actuellement.
Lors d'un surdosage par l'hydrochlorothiazide, les symptômes suivants peuvent apparaître: vertiges, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension, troubles de l'équilibre électrolytique ainsi que arythmies cardiaques et spasmes musculaires qui en découlent.
Bien que l'on dispose de peu d'expérience sur le surdosage par le bénazépril, le principal symptôme clinique attendu est une hypotension importante pouvant s'accompagner de troubles électrolytiques et d'une défaillance rénale.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique ni pour l'hydrochlorothiazide ni pour le bénazépril. Des mesures appropriées doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardio-circulatoire et des mesures visant à la stabiliser.
Bien que le métabolite actif, le bénazéprilate, ne soit dialysable que dans des proportions minimes, le recours à la dialyse peut être envisagé lors d'une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser l'élimination normale d'une dose excessive.
Propriétés/EffetsCode ATC: C09BA07
Cibadrex associe un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le bénazépril, à un diurétique, l'hydrochlorothiazide, dont les effets hypotenseurs sont synergiques.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Bénazépril
Le bénazépril est un promédicament qui, après hydrolyse dans l'organisme, se transforme en bénazéprilate, le métabolite actif. Celui-ci inhibe l'ECA et bloque ainsi la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, et diminue donc tous les effets dont l'angiotensine II est le médiateur, comme par ex. la vasoconstriction; la libération d'aldostérone qui favorise la réabsorption hydrosodée dans les tubules rénaux et accroît le débit cardiaque. Le bénazépril atténue l'augmentation réflexe de la fréquence cardiaque due à la vasodilatation.
Comme d'autres inhibiteurs de l'ECA, le bénazépril bloque également la dégradation par la kininase de la bradykinine, une substance vasodilatatrice. Cette inhibition joue vraisemblablement un rôle dans l'effet hypotenseur.
Quel que soit le degré de l'hypertension et que la position soit assise, couchée ou debout, bénazépril entraîne une baisse de la tension artérielle.
Chez la majorité des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste environ 1 heure après l'administration d'une dose orale unique, et la réduction tensionnelle maximale est atteinte après 2-4 heures. L'action antihypertensive persiste au minimum 24 heures après la prise.
L'effet antihypertenseur est indépendant de l'origine ethnique, de l'âge ou de l'activité initiale de la rénine plasmatique et n'est pas modifié de manière appréciable par un régime hyper- ou hyposodé.
L'arrêt brusque du bénazépril n'entraîne pas d'augmentation rapide de la tension artérielle. Lors d'une étude menée chez des volontaires sains, des doses uniques de bénazépril ont entraîné une augmentation du débit sanguin rénal, sans influencer le TFG.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du Na+, principalement dans le tubule rénal distal, et augmente ainsi l'excrétion de Na+, de Cl- et d'eau. L'excrétion rénale de K+ et Mg++ augmente en fonction de la dose, alors que la réabsorption de Ca++ est majorée. L'excrétion du sodium et du potassium dépend de la dose.
Aucune relation de proportionnalité entre le taux plasmatique et l'ampleur de la baisse tensionnelle ne semble exister.
Lorsque la fonction rénale est normale, la diurèse est amorcée avec 12.5 mg d'hydrochlorothiazide déjà. L'effet diurétique et natriurétique se manifeste 1-2 heures après administration orale, atteint son maximum après 4-6 heures et peut se maintenir pendant 10-12 heures.
En abaissant la tension artérielle, l'hydrochlorothiazide stimule la libération de rénine et la formation d'angiotensine II qui en découle.
La stimulation du système rénine-angiotensine déclenchée par les diurétiques contrecarre les effets antihypertenseurs de ces derniers et limite leur efficacité.
Cancer de la peau non mélanome
Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Association
L'inhibition du système rénine-angiotensine par le bénazépril, associée à l'action de l'hydrochlorothiazide, entraîne un effet antihypertenseur synergique, car la stimulation du système rénine-angiotensine déclenchée par l'hydrochlorothiazide en contre-régulation est bloquée. La stimulation du système rénine-angiotensine par l'hydrochlorothiazide se traduit par une influence plus prononcée des taux d'angiotensine II sur la tension artérielle, ce qui améliore l'efficacité du bénazépril.
Efficacité clinique
Des études cliniques contrôlées ont démontré que l'association bénazépril et hydrochlorothiazide déploie des effets additifs sur la stimulation de l'activité rénine plasmatique ainsi que sur l'inhibition de l'aldostérone.
Trois études ont montré qu'à la dose associée la plus faible (5 mg de bénazépril et 6.25 mg d'hydrochlorothiazide) administrés 1×/jour, la tension artérielle de 30-42% des patients avec une hypertension légère à modérée peut être contrôlée; de plus, chez ces patients, l'association de 10 mg de bénazépril et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide également administrés 1×/jour abaisse la tension de façon cliniquement significative.
L'association de 20 mg de bénazépril + 25 mg d'hydrochlorothiazide administrés 1×/jour entraîne une réduction de la tension plus importante que celle obtenue avec chaque composant seul ou avec l'association 5 mg/6.25 mg ou 10 mg/12.5 mg administrés 1×/jour. La baisse tensionnelle obtenue est en revanche équivalente à celle observée avec 10 mg/12.5 mg administrés 2×/jour. L'association de 20 mg de bénazépril + 25 mg d'hydrochlorothiazide administrés 2×/jour entraîne une baisse de la pression diastolique d'environ 18 mmHg 12 heures après la prise.
PharmacocinétiqueAucune interaction pharmacocinétique n'existe entre les composants de Cibadrex, le bénazépril et l'hydrochlorothiazide. Les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance seule sont également valables pour l'association des 2 substances actives.
Chlorhydrate de bénazépril
Absorption
Au moins 37% d'une dose orale de chlorhydrate de bénazépril sont absorbés. Le promédicament se transforme ensuite rapidement en bénazéprilate, le métabolite pharmacologiquement actif. Après prise orale de chlorhydrate de bénazépril à jeun, les concentrations plasmatiques maximales de bénazépril sont atteintes en 30 min, celles de bénazéprilate en 60-90 min. Après administration orale de chlorhydrate de bénazépril, la biodisponibilité absolue du bénazéprilate correspond à environ 28% de la valeur mesurée après administration intraveineuse du métabolite lui-même.
Distribution
Le bénazépril et le bénazéprilate se lient aux protéines sériques humaines à raison d'environ 95% (principalement l'albumine).
L'âge du patient n'influence pas la liaison protéique. Le volume de distribution du bénazéprilate à l'état d'équilibre est d'environ 9 l.
Les cinétiques du bénazépril et du bénazéprilate ne sont pas modifiées après l'administration répétée de 5-20 mg 1×/jour et le bénazépril ne s'accumule pas. L'accumulation du bénazéprilate est minime; la surface sous la courbe de concentration (AUC) à l'état d'équilibre se situe environ 20% au-dessus de la valeur à 24 heures atteinte après la première administration. La demi-vie réelle de l'accumulation de bénazéprilate s'élève à 10-11 heures. L'état d'équilibre est atteint après 2-3 jours.
Métabolisme
Le bénazépril est largement métabolisé. Le métabolite principal est le bénazéprilate. On suppose que cette conversion se produit principalement au niveau du foie par hydrolyse enzymatique. Deux autres métabolites sont formés, les glucuronoconjugués acylés du bénazépril et du bénazéprilate.
Élimination
Le bénazépril est complètement éliminé du plasma en 4 heures par transformation métabolique. Le bénazéprilate subit une élimination biphasique, la demi-vie d'élimination initiale est d'environ 3 heures, la demi-vie terminale est d'environ 22 heures. La phase terminale de l'élimination (après 24 heures et plus) reflète probablement la forte liaison du bénazéprilate à l'ECA. Le bénazéprilate est éliminé par les reins et la bile; l'élimination rénale est prépondérante lorsque la fonction rénale est normale.
Après administration orale de chlorhydrate de bénazépril, moins de 1% de la dose se retrouvent dans l'urine sous forme de bénazépril et environ 20% de la dose sous forme de bénazéprilate.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'hydrochlorothiazide est absorbé à environ 60-80%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1.5 à 3 heures.
Distribution
Les concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide sont proportionnelles à la dose dans les limites posologiques situées entre 12.5 mg et 100 mg.
L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes. Dans la phase d'élimination, les concentrations érythrocytaires sont 3 à 9 fois supérieures aux concentrations plasmatiques. L'hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques à environ 40 à 70%. Le volume de distribution dans la phase terminale de l'élimination est estimé à 3-6 l/kg, ce qui correspond à 210-420 l pour 70 kg de poids corporel.
Élimination
La demi-vie d'élimination dans la phase terminale s'élève à environ 10 heures.
Dans la phase d'élimination terminale, la demi-vie plasmatique de l'hydrochlorothiazide se situe en moyenne entre 9.5 et 13 heures.
Lors de fonction rénale normale, l'élimination de l'hydrochlorothiazide se fait presque exclusivement par voie rénale, Q0 =0.05.
En moyenne, 50-75% d'une dose orale sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Association
La biodisponibilité du bénazéprilate et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lors d'administration concomitante des deux composants. L'association fixe des comprimés filmés Cibadrex est bioéquivalente à l'association libre des deux composants du produit, Cibacen® et Esidrex®.
Absorption
Il est peu probable que l'administration de Cibadrex pendant ou après un repas influence l'absorption du bénazépril ou de l'hydrochlorothiazide de manière cliniquement significative, bien qu'aucune étude sur ce sujet ne soit disponible avec l'association.
Distribution
L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire et atteint dans la veine ombilicale des concentrations proches de celles du sang maternel. Le médicament s'accumule dans le liquide amniotique et atteint des concentrations jusqu'à 19 fois supérieures au taux plasmatique de la veine ombilicale. En fonction des taux plasmatiques ou sanguins de la mère, les concentrations dans le lait maternel sont extrêmement faibles pour le bénazépril et faibles pour l'hydrochlorothiazide. Les concentrations maximales de bénazépril et de bénazéprilate ne s'élèvent qu'à 0.3% des valeurs plasmatiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du bénazépril et du bénazéprilate n'est que légèrement modifiée chez les patients âgés et chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min. Toutefois, les taux plasmatiques de l'hydrochlorothiazide sont largement influencés par l'âge ou par la présence d'une fonction rénale limitée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min), ce qui se traduit par une augmentation, chez le sujet âgé, des pics plasmatiques et des valeurs d'AUC de 60-70% et de 130-140%, respectivement, et lors d'une diminution de la fonction rénale légère à modérée (clairance de créatine 30-80 mg/min) par une augmentation de 80% et de 230%, respectivement.
Cibadrex doit être utilisé avec une précaution particulière lors d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
La cinétique du bénazéprilate et de l'hydrochlorothiazide n'est pas affectée en cas de cirrhose hépatique.
Données précliniquesChlorhydrate de bénazépril
Cancérogénicité: Aucun potentiel oncogène n’a été mis en évidence pour le chlorhydrate de bénazépril lors d’études de longue durée (jusqu’à 2 ans) chez le rat et la souris.
Mutagénicité: Aucun signe suggérant une mutagénicité ou une génotoxicité n’a été mis en évidence in vivo ni in vitro pour le chlorhydrate de bénazépril.
Toxicité de reproduction: Aucune diminution de la fertilité chez le rat et aucun effet tératogène chez les 3 espèces examinées n’ont été mis en évidence lors d’études sur la toxicologie de reproduction. Des effets embryotoxiques sont apparus chez le rat et la souris à partir d’une dose de 150 mg/kg de poids corporel par jour, ainsi que chez le lapin à partir d’une dose de 15 mg/kg de poids corporel par jour, le lapin étant spécialement sensible à l’effet hypotenseur du chlorhydrate de bénazépril. L’administration pendant la phase périnatale et postnatale chez la ratte a provoqué une réduction du poids des jeunes à partir de la dose de 250 mg/kg de poids corporel par jour, ce qui indique un passage du principe actif dans le lait maternel.
Hydrochlorothiazide
Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l’hydrochlorothiazide.
Mutagénicité: Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d’une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu’aucun potentiel mutagène pertinent n’existe in vivo, bien que l’hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
Carcinogénicité: D’après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d’un effet cancérigène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n’ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n’a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
Toxicité pour la reproduction: L’hydrochlorothiazide ne s’est pas avéré être tératogène et n’a pas eu d’effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n’a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l’homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l’homme) et à l’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
Chlorhydrate de bénazépril - Hydrochlorothiazide
Mutagénicité: Une vaste étude avec les deux substances actives seules ne montre aucun indice pertinent en faveur d’un effet mutagène. Aucun potentiel mutagène du bénazépril utilisé seul ou en association à l’hydrochlorothiazide n’a été observé dans plusieurs tests de génotoxicité in vitro et in vivo.
Toxicité de reproduction
Tératogénicité: Des doses orales atteignant jusqu’à 150 mg/kg chez le rat et 20 mg/kg chez le lapin ont été considérées comme non tératogènes (de 11 à 83 fois plus élevées que la dose clinique); Cibadrex a cependant eu des effets embryotoxiques à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg chez le lapin (11 fois plus élevées que la dose clinique) et de 100 mg/kg chez le rat (56 fois plus élevées que la dose clinique). Les composants isolés, l’HCL de bénazépril et l’hydrochlorothiazide, ont également été étudiés et n’ont pas non plus été considérés comme tératogènes chez la souris, le rat ou le lapin à des doses 19 à 3000 fois plus élevées que la dose clinique.
Péri/postnatale
Sur la base des effets d’une dose de 100 mg/kg, le NOAEL a été de 50 mg/kg dans une étude péri-postnatale menée avec Cibadrex chez le rat; des anomalies ont cependant été retrouvées à cette dose dans une petite étude de recherche de dose. Il mérite d’être noté que le NOAEL a été une dose de 100 mg/kg pour l’effet sur la progéniture dans une étude chez le rat portant sur une génération. Compte tenu des résultats des 3 études sur les effets péri-/postnataux de l’association chlorhydrate de bénazépril/hydrochlorothiazide, le NOAEL a été estimé à 50 mg/kg pour les effets sur la progéniture et à 10 mg/kg pour la toxicité parentale. Chez le rat, aucun effet indésirable périnatal ou postnatal direct lié au chlorhydrate de bénazépril et secondaire à une toxicité maternelle n’est survenu à des doses plus élevées. Chez le rat, des doses d’hydrochlorothiazide 15 fois plus élevées que la dose clinique ont été associées à une diminution du poids des mères et à une plus faible augmentation du poids de la progéniture; ces effets ont cependant été attribués à l’effet pharmacologique de l’hydrochlorothiazide.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Cibadrex à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Numéro d’autorisation51794 (Swissmedic).
PrésentationComprimés pelliculés à 10/12.5 mg: 98 (sécables). [B]
Comprimés pelliculés à 20/25 mg: 98 (sécables). [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2020.
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