Composition

Principes actifs
Foscarnetum natricum hexahydricum*
* (corresp. 5.5 mg sodium/ml).
Excipients
Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d’attaque et d’entretien des atteintes à cytomégalovirus (CMV) pouvant entraîner une cécité chez les patients souffrant du SIDA.
Traitement d’attaque (3×40 mg/kg/jour) des infections mucocutanées à herpès simplex virus dont la résistance à l’aciclovir est documentée cliniquement ou en laboratoire chez les patients immunodéprimés.

Posologie/Mode d’emploi

Les recommandations suivantes sont valables pour les adultes :
Traitement d’attaque d’une rétinite à CMV
Foscavir sera administré en perfusion intermittente pendant 2 à 3 semaines en fonction de la réponse clinique. Pour un patient ayant une fonction rénale normale, Foscavir sera administré à la dose journalière de 3× 60 mg/kg de poids corporel en 3 perfusions d’une heure minimum chacune et espacées de 8 heures (3× 2,5 ml Foscavir/kg de poids corporel), ou à la dose journalière de 2× 90 mg/kg de poids corporel en 2 perfusions de 2 heures minimum chacune et espacées de 12 heures (2× 3,75 ml Foscavir/kg de poids corporel).
Traitement d’entretien d’une rétinite à CMV
Le traitement d’entretien d’une rétinite à CMV se fera après un traitement d’attaque fructueux. Il consistera en une perfusion journalière, aussi longtemps qu’un traitement sera indiqué. Pour un patient ayant une fonction rénale normale, la dose se situe entre 90 et 120 mg/kg de poids corporel administrée en une perfusion de 2 heures (3,75–5 ml de Foscavir/kg de poids corporel). Une dose initiale de 90 mg/kg de poids corporel est recommandée.
Elle pourra être portée jusqu’à 120 mg/kg de poids corporel si le patient supporte bien la dose de 90 mg/kg.
Si la rétinite progresse au cours du traitement d’entretien, le patient pourra être soumis à nouveau au traitement d’attaque.
Une fois que la progression de la maladie est stoppée, un traitement d’entretien par Foscavir devrait être instauré.
Traitement d’une infection des muqueuses à HSV résistant à aciclovir
Foscavir sera administré en perfusion intermittente jusqu’à régénération totale de l’épithélium, ce qui nécessite généralement 2 à 3 semaines en fonction de l’ampleur des lésions initiales. Toutefois, une réponse clinique devrait déjà apparaître après une semaine de traitement par Foscavir. Si tel n’est pas le cas, l’administration devra être stoppée.
Pour un patient ayant une fonction rénale normale, Foscavir sera administré à la dose journalière de 3× 40 mg/kg de poids corporel en 3 perfusions d’une heure minimum chacune et espacées de 8 heures (3× 1,7 ml Foscavir par kg de poids corporel).
La durée du traitement dans les études cliniques était limitée à 6 semaines maximum. Après la fin du traitement, presque tous les patients ont récidivé après des laps de temps plus ou moins longs (entre 1 semaine et 3 mois).
Les recommandations posologiques sont données pour un patient ayant une fonction rénale normale.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il est impératif d’adapter les posologies à la fonction rénale en cas d’insuffisance rénale (voir tableaux 1–3). La dose doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en fonction du niveau de clairance de la créatinine comme décrit dans les tableaux ci-dessous. Veuillez-vous reporter à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
La clairance de la créatinine (ml/min/kg) se laisse calculer à partir de la créatininémie (µmol/l) au moyen de la formule de Cockcroft-Gault suivante (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) :

Une correction par le facteur 0,85 sera appliquée pour les femmes.
Tableau 1
Traitement d’attaque d’une rétinite à CMV :
Schéma posologique lors d’atteinte rénale

Tableau 2
Traitement d’entretien d’une rétinite à CMV :
Schéma posologique lors d’atteinte rénale

Tableau 3
Traitement d’attaque d’une infection mucocutanée à herpès simplex virus résistant à aciclovir chez les patients immunodéprimés :
Schéma posologique lors d’atteinte rénale

Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de foscarnet chez les enfants et les adolescents n’ont pas été testées. Veuillez-vous reporter aux rubriques « Mises en garde et précautions » et « Données précliniques ».
Mode d’administration
ATTENTION : Ne pas administrer Foscavir en injection intraveineuse rapide.
Foscavir doit être administré en perfusion intraveineuse dans une veine centrale (cathéter) ou dans une veine périphérique. Une dilution de la solution est superflue lors d’une perfusion dans une veine centrale. Afin de diminuer le risque d’une phlébite lors d’une perfusion dans une veine périphérique, il est recommandé de diluer la solution de 24 mg/ml à 12 mg/ml ou moins au moyen d’une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% juste avant l’application.

Contre-indications

Ne pas administrer Foscavir aux patients montrant une hypersensibilité au foscarnet.

Mises en garde et précautions

L’utilisation du Foscavir n’est pas recommandée pour le traitement des enfants et des adolescents, car aucune expérience clinique n’est disponible pour les patients de cette tranche d’âge.
Les solutions de glucose à 30% ou plus, d’amphotéricine B, d’aciclovir sodique, de ganciclovir, d’iséthionate de pentamidine, de co-trimoxazole, de chlorhydrate de vancomycine, de même que les solutions d’électrolytes contenant des ions bivalents comme entre autres Ca2+, Mg2+, Zn2+ ne doivent pas servir à diluer Foscavir ni être perfusées simultanément.
Aussi longtemps qu’aucune expérience sur le sujet n’est à disposition, Foscavir ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments par la même aiguille d’injection. La toxicité rénale peut être largement diminuée par une hydratation suffisante du patient. C’est pourquoi il est recommandé de perfuser entre ½ et 1 litre de NaCl à 0,9% en même temps que chaque perfusion de Foscavir ainsi qu’une heure avant. Les patients ayant une bonne observance au traitement peuvent bénéficier d’un apport de liquide approprié aussi par voie orale. Cependant, dans ce cas, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (pendant le traitement d’induction et le traitement de maintien) et la dose de Foscavir doit être ajustée au niveau de clairance de la créatinine (voir tableaux 1-3). Une insuffisance de liquide cliniquement significative doit être compensée avant le début du traitement par Foscavir. Durant le traitement, veiller à maintenir un apport liquidien suffisant chez tous les patients.
L’utilisation de Foscavir chez l’hémodialysé n’est pas recommandée car aucune directive posologique n’existe actuellement pour ce groupe de patient.
La prudence s’impose lorsque Foscavir est administré à des patients montrant une atteinte de la fonction rénale. Comme une diminution de la fonction rénale est à prendre en compte sous traitement par Foscavir il est impératif de contrôler souvent la fonction rénale de tous les patients traités en mesurant la créatinine sérique tous les 2 jours en traitement d’attaque et une fois par semaine en traitement d’entretien. Un ajustement posologique est à prévoir si la fonction rénale est modifiée (voir tableaux 1–3). Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients. La fonction rénale des patients atteints d’une maladie rénale ou suivant un traitement concomitant par d’autres produits néphrotoxiques doit être surveillée de près (voir « Interactions »).
La plus grande prudence est recommandée lors de l’administration conjointe de substances potentiellement néphrotoxiques (voir « Interactions »).
En raison de la faculté du foscarnet à chélater les ions bivalents comme le calcium, l’administration de Foscavir peut être associée à une diminution aiguë de la concentration sérique de calcium ionisé, alors que le taux de calcium sérique total est normal. Cette baisse est directement proportionnelle à la vitesse de perfusion. C’est pourquoi un contrôle des électrolytes sanguins avant et durant le traitement par Foscavir s’impose, principalement du calcium et du magnésium afin de pouvoir corriger une déplétion électrolytique.
Foscavir est mis en relation avec l’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.
Durant la surveillance post-commercialisation, un allongement du QT et des torsades de pointes ont été rapportés dans de très rares cas chez des patients recevant un traitement de Foscavir. Ces rapports ont inclus des patients chez lesquels certains facteurs de risque, des anomalies des électrolytes et une médication associée ont pu exercer une contribution.
Les patients connus pour présenter un allongement existant d’intervalles de la conduction cardiaque (en particulier le QTc), des troubles significatifs du métabolisme électrolytique (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnesiémie) ou une bradycardie ainsi que des maladies cardiaques telles qu’une insuffisance cardiaque congestive doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en raison de l’augmentation du risque d’arythmie ventriculaire. Les troubles des électrolytes (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnesiémie) ou la bradycardie sont connus pour augmenter le risque pro-arythmique.
Les patients doivent être informés de signaler sans attendre d’éventuels symptômes cardiaques.
Foscavir se dépose dans les dents, les os et les cartilages. Les données animales indiquent que ce dépôt est plus important chez les jeunes animaux. La sécurité de Foscavir et ses effets sur le développement du squelette n’ont pas pu être étudiés chez les enfants. Veuillez- vous reporter aux « Données précliniques ».
Suite à des baisses du taux sérique de calcium ionisé, des tétanies, des crises convulsives ou des troubles cardiaques peuvent apparaître.
Foscavir est excrété en fortes concentrations dans l’urine et peut être associé à une irritation et/ou une ulcération génitale importante (y compris une ulcération du pénis). Pour prévenir l'irritation et l'ulcération, il convient d'apporter une attention particulière à l'hygiène intime et au nettoyage de la région génitale après chaque miction.
En cas de paresthésie des extrémités ou de nausées, il est recommandé de réduire le rythme de la perfusion.
Le contact direct du foscarnet sur la peau ou dans les yeux peut entraîner des irritations locales et des sensations de brûlures. Il est recommandé de rincer à l’eau la partie du corps concernée.
Si un traitement d’appoint par diurétiques s’avère nécessaire, les thiazides sont recommandés.
En raison de leur mécanisme d’action, les diurétiques de l’anse ne sont pas recommandés durant un traitement au Foscavir, car la toxicité pourrait être accentuée.
La sécurité et l’efficacité de Foscavir dans le traitement d’autres infections à HSV (comme rétinite, encéphalite), de maladies congénitales ou néonatales, ou chez les patients dont le système immunitaire est intact n’ont pas été examinées.
Une hémorragie gastro-intestinale survenant fréquemment lors d’un traitement par Foscavir, la prudence est de rigueur chez les patients prédisposés (voir «Effets indésirables»).
Crises convulsives
Des convulsions cérébrales, liées aux altérations des taux de minéraux et d’électrolytes dans le plasma, ont été associées au traitement par Foscavir. Divers cas de crises convulsives cérébrales ont eu une issue létale. Des cas d’état épileptique ont été notifiés. Les facteurs de risque des crises convulsives cérébrales étaient l’insuffisance rénale, un faible taux de calcium total et des affections pré-existantes du SNC.
Par conséquent, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance concernant les évolutions de ce type et leurs séquelles potentielles. La prise de suppléments de minéraux et d'électrolytes peut s'avérer nécessaire.
Infection mucocutanée à HSV ne répondant pas au traitement par aciclovir
Le bénéfice d'un traitement d'entretien contre la récurrence d'une infection à HSV ne répondant pas au traitement par aciclovir n'a pas encore été établi. De plus, l'utilisation répétée de Foscavir peut conduire à l'apparition d'une résistance, couplée d'une efficacité réduite. C'est pourquoi il est recommandé, lors de l'apparition d'une récidive, de confirmer à nouveau la sensibilité des isolats viraux au foscarnet et à l'aciclovir.
Si l’administration de Foscavir ne produit pas une réaction thérapeutique ou aboutit à une aggravation de l'état du patient après une réaction initiale, cela peut résulter d'une sensibilité réduite des virus au foscarnet. La sensibilité des isolats viraux au foscarnet doit être testée et lorsque cela s’avère nécessaire, le traitement par Foscavir doit être interrompu et une transition vers un autre médicament approprié doit être effectuée.
Sodium
Ce médicament contient 1375 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 69 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. La dose quotidienne maximale recommandée de ce produit est de 12 g de Foscavir par jour (180 mg/kg/jour chez un homme de 70 kg en moyenne), ce qui équivaut à 138 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour le sodium. Foscavir est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium. Son utilisation est à éviter chez les patients qui ne peuvent tolérer une charge saline (p. ex. en cas de cardiomyopathie).

Interactions

La fonction rénale pouvant se détériorer sous traitement par Foscavir, l'association d'autres substances néphrotoxiques (p. ex. amphotéricine B, aminosides, pentamidine, ciclosporine A, aciclovir, méthotrexate et tacrolimus) peut accroître la toxicité rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë ont été observés lors d’association médicamenteuse avec la cyclosporine A.
En raison de la faculté du foscarnet à abaisser le calcium ionisé sanguin, des précautions particulières devront être prises lors de l’administration concomitante de substances agissant sur la calcémie (p.ex. pentamidine iv). Une dégradation de la fonction rénale ainsi qu’une hypocalcémie symptomatique (signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées lors de l’administration concomitante de Foscavir et de pentamidine (iv).
Une anomalie de la fonction rénale a été observée lors de l’utilisation de foscarnet en association au ritonavir et/ou au saquinavir ou à l’indinavir.
Les interactions pharmaceutiques (incompatibilités pour la perfusion) sont décrites dans « Mises en garde et précautions ».
Interactions pharmacocinétiques
Il n’existe aucune interaction d’origine pharmacocinétique ni aucun indice démontrant une myélotoxicité accrue lors d’une association à la zidovudine (AZT).
Aucune interaction pharmacocinétique significative n’existe avec la didanosine (ddI) ni avec la zalcitabine (ddC). Le ganciclovir et le probenecid n’ont aucune influence sur la pharmacocinétique du foscarnet.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devra pas être administré.
Les femmes en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace durant toute la durée du traitement. Les hommes suivant un traitement par Foscavir ne devraient pas engendrer un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
Allaitement
Etant donné qu’aucune étude clinique concernant l’utilisation de Foscavir chez les femmes qui allaitent n’est à disposition, ces dernières ne seront pas traitées au foscarnet.
Fertilité
Il n'existe actuellement pas de données concernant l'influence de Foscavir sur la fécondité. Aucun effet sur la fécondité n'a été observé dans les études animales (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vertiges et convulsions sont deux effets indésirables pouvant apparaître lors d’un traitement au foscarnet et peuvent être gênants lors de la participation au trafic routier ou de l’utilisation de machines. Il est recommandé au médecin traitant de conseiller son patient individuellement en fonction du stade de la maladie de ce dernier et de sa tolérance au Foscavir.

Effets indésirables

La majorité des patients traités au Foscavir sont gravement immunodéprimés et souffraient de graves infections virales.
L’état physique, la gravité de la maladie, d’autres infections et une médication concomitante modulent le profil des effets indésirables du foscarnet.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥1/10),
« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rares » (<1/10 000).
Expériences issues des études cliniques
Les effets indésirables mentionnés ci-après ainsi que leur fréquence proviennent de la base de données initiale des études cliniques menées avec foscarnet. Y inclus sont tous les effets indésirables enregistrés pendant le traitement d’attaque, le traitement d’entretien ou le traitement de suivi au cours de 5 études cliniques auxquelles ont participé 188 patients en total atteints de rétinite à CMV. Au cours de ces études cliniques, on n’a pas toujours veillé à une hydratation adéquate ou à l’équilibre électrolytique. En respectant les recommandations actuelles (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions»), la fréquence de certains effets indésirables devrait baisser.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents : granulocytopénie (1–17%), anémie (33 %).
Fréquents : leucopénie, thrombocytopénie.
Une leucopénie était déjà présente au début du traitement pour 90% des patients et dans 8% des cas, elle était de nature sérieuse à dangereuse pour le pronostic vital. Sous Foscavir, aussi bien l’augmentation que la diminution du taux de leucocytes ont été observées. Les études cliniques ont révélé 10% de dépression médullaire, indépendamment de leur causalité.
Occasionnels : anomalies des plaquettes et des globules blancs, lymphadénopathies et troubles semblables au lymphome.
Des cas isolés de pancytopénie ont été observés.
Affections du système immunitaire
Fréquent : septicémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : anorexie (15%), hypokaliémie (16–40%), hypomagnesiémie (15–22%), hypocalcémie (14–24%).
Fréquents : hypophosphatémie, hyperphosphatémie, hyponatrémie, élévation de la phosphatase alcaline et élévation de la LDH.
Occasionnels : perte de poids, élévation du BUN (blood urea nitrogen), acidose, cachexie, soif et hypercalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rares cas d’élévation de l’amylase et de la créatine-phosphokinase ont été observés dans l’utilisation clinique.
Affections psychiatriques
Fréquents : dépression, anxiété, nervosité, confusion, agressivité, agitation.
Occasionnels : troubles du sommeil, amnésie, hallucinations.
Affections du système nerveux
Très fréquents : paresthésies (3–10%), céphalées (17–25%), vertiges (1–12%).
Fréquents : contractions musculaires involontaires, tremblements, hypoesthésie, neuropathie, troubles de la coordination, crises épileptiques y compris grand mal et troubles de la vue.
Occasionnels : ataxie, démence, stupeur, spasmes généralisés, perturbations sensorielles, méningite, aphasie, crampes des jambes ainsi que des changements dans l’EEG.
Rares : État épileptique.
Une fréquence plus élevée de crises épileptiques a été observée lors de 5 études menées auprès de patients atteints du SIDA et traités par Foscavir (18/189 patients = 10%). Les facteurs de risque d’une crise épileptique regroupent une diminution de la fonction rénale, une diminution du taux sérique de calcium et des facteurs du SNC prédisposant au développement de crises épileptiques.
Aucune augmentation des convulsions n’est apparue lors d’un traitement prolongé par Foscavir. Trois cas ont été mis sur le compte d’un surdosage (voir «Surdosage»).
Affections oculaires
Occasionnels : anomalies des examens oculaires, douleurs oculaires et conjonctivite.
Affections cardiaques
Fréquents : palpitations.
Occasionnels : anomalies de l’ECG comprenant tachycardie sinusale, bloc AV du 1er degré, altérations non spécifiques du segment ST-T.
Dans des cas isolés, un arrêt du coeur s’est produit.
Affections vasculaires
Fréquents : thrombophlébite, hypertension, hypotension.
Occasionnels : thromboses, flush et troubles cérébrovasculaires.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : toux et dyspnée.
Occasionnels : pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinite, trouble de la respiration, détresse respiratoire, infiltration pulmonaire, bruit respiratoire, pneumothorax, hémoptysie, bronchospasme et formation d’un sarcome.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : nausées (24–45%), vomissements (14–25%), diarrhée (5–32%).
Fréquents : douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale.
Occasionnels : dysphagie, hémorragies rectales, sécheresse de la muqueuse buccale, méléna, météorisme et stomatite ulcérative.
Affections hépatobiliaires
Fréquents : élévation des taux sériques des transaminases ALAT et ASAT, troubles anormales de la fonction hépatique et élévation de la gamma GT.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents : rash (8–16%).
Occasionnels : prurit, ulcération de la peau, séborrhée, rash érythémateux, rash maculo-papuleux, altération de la coloration de la peau, œdème facial, urticaire et angio-œdèmes.
Après l’introduction de Foscavir sur le marché, de rares cas d’éruptions vésiculobulleuses, comprenant des érythèmes multiformes, ainsi qu’une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. La plupart des patients prenaient d’autres médicaments simultanément dont la liaison avec une nécrolyse épidermique ou un syndrome de Stevens-Johnson a été établie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels : douleurs articulaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : élévation de la créatinine sérique (6–19%).
Fréquents : diminution de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, dysurie, polyurie, protéinurie.
Occasionnels : albuminurie, affections de l’urètre, rétention d’urine, infections des voies urinaires, nycturie, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents : irritations génitales et ulcérations.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents : fièvre (10–60%), fatigue (20%), frisson (13%), asthénie (1–12%).
Fréquents : malaise, œdème.
Occasionnels : mal de dos, douleurs thoraciques, symptômes de type grippal, infections bactériennes, mycoses à Candida, mycoses et abcès, douleurs et inflammations au site d’injection, modifications du goût.
Investigations
Fréquents : diminution de la clearance de la créatinine, ECG anormal.
Autres effets indésirables
Durant les études, d’autres effets indésirables ont été observés avec une incidence inférieure à 1%. Il s’agissait de troubles de la sécrétion de l’hormone antidiurétique, hématurie, déshydratation, hypoprotéinémie, coma et autres complications cardio-vasculaires et neurologiques.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants proviennent de sources différences que les 5 études cliniques mentionnées ci-dessus ainsi que de rapports post-marketing :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares : neutropénie.
Affections du système immunitaire
Rares : hypersensitivité (y compris réactions anaphylactiques).
Très rares : réactions anaphylactoïdes.
Affections endocriniennes
Rares : diabète insipide.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares : hypernatrémie.
Affections psychiatriques
Rares : changements de l’état mental.
Affections du système nerveux
Rares : encéphalopathie.
Affections cardiaques
Très rares : allongements de l’intervalle QT de l’ECGa, arythmies ventriculaires, Torsade de pointes.
Affections gastro-intestinales
Rares : pancréatite.
Très rares : ulcération œsophagienne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels : urticaire, angio-œdèmes.
Rares : prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares : myalgie.
Très rares : faiblesse musculaire, myopathie, myosite, rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents : douleurs rénaleb.
Rares : acidose tubulaire rénale, nécrose tubulaire rénale, trouble tubulaire rénal, nécrose tubulaire aiguë.
Très rares : néphropathie cristalline, syndrome de Fanconi acquis.
Troubles généraux et anomalies au site d’administrationc
Occasionnels : œdèmes localisés.
Rares : extravasation.
Investigations
Fréquents : lipase augmentée.
Rares : élévation de l’amylase sanguine.
Très rares : élévation de la créatinine sérique.
a L’indication de fréquence se base sur 3 notifications spontanées d’allongements de l’intervalle QT (total de 80’000 patients).
b L’indication de fréquence se base sur 7 rapports de douleurs rénales issues de deux études cliniques prospectives menées avec 107 patients. Aucun rapport ne figure dans la base de données initiale des études cliniques; la fréquence des rapports post-marketing a été qualifiée de «Très rare».
c Une douleur thoracique passagère a été rapportée dans le cadre de réactions à la perfusion.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été observés lors de l’utilisation de Foscavir, le plus important correspondant à une dose environ 20 fois supérieure à celle recommandée. Pour certains cas, il s’agissait d’un surdosage relatif qui faisait suite à l'omission d'adapter immédiatement la posologie à la fonction rénale diminuée du patient.
Dans des cas, le surdosage n’a pas provoqué de maladies cliniques consécutives.
Signes et symptômes
Les effets indésirables signalés associés à un surdosage par Foscavir étaient semblables au profil d’effets secondaires du médicament. Après surdosage, le décès du patient, dans les 3 jours jusqu’à 3 mois suivant l’arrêt du traitement ou sa poursuite à une posologie correcte, a été observé dans 8 % des rapports.
Traitement
Un antidote spécifique n'existe pas.
L’hémodialyse augmente l’élimination du foscarnet et peut être bénéfique dans quelques cas.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AD01
Mécanisme d’action
Foscavir est un agent virostatique dont le spectre d’action inhibe in vitro tous les virus humains du groupe herpès, comme p.ex. l’herpès simplex virus types 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2), l’herpès virus hominis 6 (HHV-6), le virus varicelle zona (VZV), le virus Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV) et certains rétrovirus y compris VIH. Foscarnet inhibe également l’ADN polymérase du virus de l’hépatite B (HBV). Foscarnet possède un effet inhibiteur spécifique et direct sur les ADN polymérases virales et sur les transcriptases inverses à des concentrations n’affectant pas l’ADN polymérase cellulaire.
Le foscarnet ne nécessite pas d’activation (phosphorylation) par la thymidine kinase ou d’autres kinases. Foscavir est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en thymidine kinase. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. Les résultats d’études sur la sensitivité, exprimée en concentration de foscarnet nécessaire pour inhiber in vitro la multiplication à 50% (CI50), varient largement selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau 4 donne une liste de virus sensibles et la valeur CI50 correspondante.
Tableau 4
Foscarnet : Inhibition de la multiplication de virus en culture cellulaire

* CI50 moyennes (113 souches de CMV) = 269 µM.
** 97% de la synthèse d’antigène viral inhibé à une concentration de 500 µM.
La concentration inhibitrice moyenne 50% de foscarnet (CI50) sur CMV en culture est d’environ 270 µM/l, tandis qu’une inhibition 50% de la croissance normale des cellules humaines est observée à 1000 µM/l de foscarnet.
Si aucune réponse clinique n’est observée après administration de foscarnet, le traitement devra être stoppé. Il se peut en effet que des souches virales moins sensibles au foscarnet soient présentes.
Pharmacodynamique
Non applicable.
Efficacité clinique
Rétinite au CMV chez les patients atteints du SIDA
Dans le cadre d’une étude clinique prospective randomisée et contrôlée menée chez 24 patients atteints du SIDA souffrant de rétinite au CMV, ceux-ci ont reçu soit le Foscavir, soit aucun traitement. Le traitement au Foscavir consistait en une thérapie d’induction de 3 semaines avec Foscavir 60 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures, suivi d’un traitement d’entretien à 90 mg/kg de poids corporel 1× par jour jusqu’à la progression de la rétinite. Les 13 patients traités au Foscavir ont présenté un ralentissement significatif de la progression de la rétinite au CMV par rapport aux patients sans traitement. La durée moyenne entre le début de l’étude et la progression de la rétinite était de 93 jours (21 à <364) avec traitement et de 22 jours (7 à 42) sans traitement.
Infections mucocutanées au HSV résistantes à l’aciclovir, chez des patients immunodéprimés
Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée chez des patients atteints du SIDA avec une infection cutanéo-muqueuse à Herpes-Simplex résistante à l’aciclovir, les patients ont reçu de manière randomisée soit le foscarnet (40 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures, n= 8), soit la vidarabine 15 mg/kg de poids corporel par jour (n= 6). Onze patients ont été attribués de manière non randomisée au traitement à Foscavir, vu qu’ils ne toléraient pas la vidarabine. Les lésions chez les 8 patients ayant reçu le Foscavir après randomisation ont disparu après 11 à 25 jours. Chez 7 parmi les 11 patients ayant reçu le Foscavir de manière non randomisée, les lésions ont guéri en 10 à 30 jours. La vidarabine a dû être arrêtée chez 4 patients en raison d’une intolérance et chez 2 patients en raison d’une plus faible réponse au traitement.
Dans le cadre d’une autre étude incluant 40 patients atteints du SIDA et 3 patients ayant subi une transplantation de la moelle osseuse avec une infection cutanéo-muqueuse au HSV résistante à l’aciclovir, les patients ont été randomisés et ont reçu du Foscavir 40 mg/kg de poids corporel deux ou trois fois par jour. Chez 15 patients, les lésions ont disparu en 11 à 72 jours, sans qu’une différence entre les groupes de traitement n’ait pu être démontrée.

Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre varie entre 0,4 et 0,6 l/kg.
Des concentrations de l’ordre de 10 à 70% de la concentration plasmatique ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien chez des patients infectés par le VIH.
La distribution de foscarnet dans le liquide céphalo-rachidien est probablement due à une altération de la barrière hémato-encéphalique imputable à la maladie sous-jacente.
Foscarnet est fixé dans le tissu osseux.
La fixation aux protéines plasmatiques est <20%.
Métabolisme
Le foscarnet n’est pas métabolisé.
Élimination
Le foscarnet est éliminé au niveau rénal, principalement par filtration glomérulaire. Environ 85% se retrouvent sous forme inchangée dans les urines. La clearance plasmatique après application intraveineuse s’élève à 130–160 ml/min environ; la clearance rénale est d’environ 130 ml/min. La demi-vie de Foscavir se situe entre 2 et 4 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Les paramètres pharmacocinétiques de Foscavir montrent une certaine marge de variation chez les patients sidéens.
Tableau 5
Données pharmacocinétiques indicatives du foscarnet chez les patients sidéens

* moyenne ± déviation standard (nombre de volontaires).
** 50 mg/kg de poids corporel 3×/j pendant 28 jours; prélèvement de l’échantillon 3 h après la fin de la perfusion d’une heure.
*** 90 mg/kg de poids corporel 2×/j pendant 28 jours; prélèvement de l’échantillon 1 h après la fin de la perfusion de deux heures.
¹) Cø = concentration plasmatique moyenne.
²) CSF = colony stimulating factor.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La demi-vie du foscarnet augmente lors d’une atteinte de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie en fonction de la valeur sérique de la créatinine est à prévoir lors d’une atteinte rénale (voir « Posologie/Mode d’emploi »).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les effets les plus prononcés remarqués dans le cadre des études générales de toxicité réalisées avec Foscavir concernent la perturbation de certains électrolytes sériques, ainsi que des altérations rénales et osseuses.
La réduction observée des électrolytes sériques tels que le calcium et le magnésium peut s’expliquer par la capacité de Foscavir à former des chélates avec les ions métalliques divalents. La réduction du calcium et du magnésium ionisés explique très probablement les crises d'épilepsie/convulsions observées pendant et peu après la perfusion de fortes doses de Foscavir. Cette réduction peut également influencer la fonction cardiaque (p. ex. l’ECG), même si les études toxicologiques réalisées n’ont fait apparaître aucun effet de ce type. Le taux de perfusion de Foscavir est déterminant pour les troubles de l’homéostase de certains cations divalents sériques.
Le mécanisme sous-jacent de l’altération de la fonction rénale, par ex. l’atrophie tubulaire, généralement limitée aux néphrons juxtamédullaires, est moins claire. Les changements ont été remarqués dans toutes les espèces étudiées. On sait que d’autres liants complexes de cations divalents (EDTA et biphosphonates) peuvent provoquer des modifications rénales similaires à celles constatées avec Foscavir. Il a été démontré qu'une hydratation, visant à induire la diurèse, réduit considérablement les altérations rénales pendant le traitement par Foscavir.
Les altérations osseuses se caractérisaient par une augmentation de l’activité des ostéoclastes et une résorption osseuse. Environ 20 % du médicament administré est absorbé par les os et les cartilages et le dépôt est plus important chez les jeunes animaux et les animaux en croissance. Cet effet n’a été observé que chez le chien. La raison de ces évolutions pourrait s’expliquer par le fait que Foscavir, qui a une structure similaire à celle du phosphate, est intégré à l’hydroxyapatite. Des études autoradiographiques ont démontré que Foscavir présente une affinité prononcée avec les tissus osseux. Les phases sans traitement des études de toxicité ont révélé que les changements osseux étaient réversibles. Il a été prouvé que le sodium de foscarnet affecte le développement de l'émail des dents chez les souris et les rats. Les effets du dépôt sur le développement squelettique n’ont pas été étudiés.
Génotoxicité
Des essais de mutagénicité montrent que le foscarnet présente un potentiel génotoxique. Une explication possible de l’effet observé dans les études de mutagénicité est que l’ADN-polymérase est inhibée dans la lignée cellulaire utilisée. Le foscarnet agit chez l’homme comme un médicament par l’inhibition de l’ADN-polymérase spécifique au virus. La polymérase-α présente dans les cellules humaines est près de 100 fois moins sensible au foscarnet.
Carcinogénicité
Les études sur la cancérogénicité ne démontrent aucun potentiel inducteur de tumeurs.
Toxicité sur la reproduction
Les informations issues d’études sur la tératogénicité et sur la fertilité ne laissent reconnaître aucun effet indésirable sur la reproduction. Ces résultats ne possèdent toutefois qu’une valeur limitée, car les doses étaient plus faibles ou au moins égales à celles utilisées chez les patients dans le traitement de la rétinite au CMV (75–150 mg/kg sc).

Remarques particulières

Incompatibilités
Les solutions de glucose à 30% ou plus, d’amphotéricine B, d’aciclovir sodique, de ganciclovir, d’iséthionate de pentamidine, de co-trimoxazole, de chlorhydrate de vancomycine, de même que les solutions d’électrolytes contenant des ions bivalents comme entre autres Ca2+, Mg2+, Zn2+ ne doivent pas servir à diluer Foscavir ni être perfusés simultanément.
Foscavir ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments par la même aiguille d’injection.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation ne contient pas de conservateur.
Une fois ouvert :
Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
Les doses individuelles de foscarnet peuvent être transférées aseptiquement dans des poches de perfusion en plastique par la pharmacie hospitalière. La stabilité physico-chimique du foscarnet et de ses dilutions à parts égales avec du chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml) ou du dextrose 5% (50 mg/ml) en poche PVC est de 7 jours. Cependant, les solutions diluées doivent être réfrigérées et leur conservation limitée à 24 heures.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Ne pas conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas réfrigérer car un précipité peut apparaître lors d’une conservation à basse température. Si le stockage du produit s’est fait accidentellement dans un réfrigérateur ou si la solution à perfuser est restée à des températures en-dessous de zéro, un stockage suffisamment long de Foscavir à température ambiante peut redonner une solution prête à l’emploi. Le flacon sera secoué fortement afin que tout précipité se dissolve entièrement avant l’utilisation de la solution à perfuser.

Numéro d’autorisation

52357 (Swissmedic)

Présentation

1 bouteille à 250 ml, solution pour perfusion (A)

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Juin 2022