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Composition

Principe actif: Cefprozilum ut Cefprozilum monohydricum.

Excipients
Comprimés filmés à 250 mg: colorant E 110 dans Opadry® orange, Excip. pro compresso.
Comprimés filmés à 500 mg: Excip. pro compresso.
Poudre pour préparer une suspension: Aspartamum, Saccharum, Aromatica, Vanillinum; Conserv.: benzoate de sodium (E 211); Color: E 110; Excip. ad susp.
Information pour les diabétiques: Procef sous forme de comprimés convient aux diabétiques (la formulation de la suspension contient du sucre).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés à 250 mg et à 500 mg.
Poudre pour préparer une suspension contenant 125 mg ou 250 mg par 5 ml de suspension. Cela correspond à une mesurette (gradation de 5 ml) ou une seringue graduée (jointes à l’emballage).

Indications/Possibilités d’emploi

Procef est indiqué pour le traitement oral des infections bactériennes suivantes, causées par des agents pathogènes sensibles au cefprozil:

Adultes
Infections des voies respiratoires supérieures: Pharyngite, amygdalite, sinusite aiguë.
Exacerbations aiguës d’une bronchite chronique.
Bronchite aiguë avec surinfection bactérienne.
Infections de la peau et des structures cutanées (les abcès nécessitent le plus souvent un drainage chirurgical).
Infections urinaires non compliquées y compris la cystite aiguë.

Enfants
Infections des voies respiratoires supérieures: Pharyngite, amygdalite, otite moyenne, sinusite aiguë,
Infections non compliquées de la peau et des structures cutanées.
Les recommandations officielles destinées à l’usage adéquat des antibiotiques doivent être observées, particulièrement les recommandations pour prévenir une augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les préparations galéniques suivantes sont disponibles:
Comprimés filmés à 250 mg.
Comprimés filmés à 500 mg.
Préparation pour suspension à 125 mg/5 ml: 1 mesurette ou 1 seringue graduée (5 ml) = 125 mg; 2 mesurettes ou 2 seringues graduées (10 ml) = 250 mg.
Préparation pour suspension à 250 mg/5 ml: 1 mesurette ou 1 seringue graduée (5 ml) = 250 mg; 2 mesurettes ou 2 seringues graduées (10 ml) = 500 mg.
La partie ovale de la mesurette remplie jusqu’au bord correspond à un volume de 5 ml.
La seringue est graduée de 0,5 ml. Le volume de remplissage maximum est de 5 ml.
La mesurette est surtout destinée aux adultes et la seringue graduée aux enfants. Toute quantité inférieure à 5 ml devrait être mesurée à l’aide de la seringue graduée.

Posologie habituelle
Procef peut être pris avec ou en dehors de repas.
La posologie habituelle pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans est de:
Pharyngite, amygdalite: 500 mg toutes les 24 heures.
Exacerbation aiguë d’une bronchite chronique, bronchite aiguë avec surinfection bactérienne: 500 mg toutes les 12 heures.
Sinusite aiguë: 250 mg toutes les 12 heures ou 500 mg toutes les 12 heures.
Infections urinaires simples: 500 mg toutes les 24 heures.
Infections de la peau et des structures cutanées: 250 mg toutes les 12 heures ou 500 mg toutes les 24 heures ou 500 mg toutes les 12 heures.
Pour les enfants entre 6 mois et 12 ans , les posologies suivantes sont recommandées:
Pharyngite ou amygdalite: 20 mg/kg toutes les 24 heures ou 10 mg/kg toutes les 12 heures.
Otite moyenne: 15 mg/kg toutes les 12 heures.
Sinusite aiguë: 7,5–15 mg/kg toutes les 12 heures.
Infections de la peau et des structures cutanées: 20 mg/kg toutes les 24 heures.
En pédiatrie, la dose journalière maximale ne devrait pas dépasser la dose journalière maximale recommandée pour les adultes. Pour le traitement des infections à streptocoques β-hémolytiques, il faut respecter une durée de traitement par Procef d’au moins 10 jours.
On ne dispose pas encore de données sur l’efficacité et la tolérance de Procef chez les enfants de moins de 6 mois. Pour d’autres antibiotiques de la classe des céphalosporines, on a rapporté chez les nouveau-nés une accumulation du principe actif qui est due à la demi-vie prolongée dans ce groupe d’âge.

Instructions spéciales pour le dosage
Procef peut être administré aux patients insuffisants rénaux. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients avec une clearance de la créatinine >30 ml/min.
Chez les patients avec une clearance de la créatinine ≤30 ml/min, il faut procéder, après administration d’une première dose standard, à une réduction de la dose de 50% pour un intervalle posologique inchangé.

Hémodialyse
Une partie du cefprozil étant éliminée durant l’hémodialyse, Procef doit être administré après la séance d’hémodialyse.
Chez les patients avec une insuffisance de la fonction hépatique, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose.

Contre-indications

Il ne faut pas administrer de cefprozil à des patients avec une allergie connue aux céphalosporines ou avec une hypersensibilité à l’un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Il faut exclure par une anamnèse minutieuse une hypersensibilité au cefprozil ou à d’autres céphalosporines, à la pénicilline et à d’autres médicaments. La prudence est de rigueur chez les patients sensibles à la pénicilline, car des allergies croisées sous antibiotiques de type bêta-lactame ont été documentées. Chez les patients avec une allergie connue à la pénicilline, des allergies croisées peuvent survenir dans jusqu’à 10% des cas. Lors de l’apparition de réaction d’hypersensibilité, il faut immédiatement cesser la prise de Procef. Des réactions allergiques aiguës graves nécessitent éventuellement des mesures de premier secours.
Il ne faut administrer Procef qu’avec prudence aux patients qui ont déjà souffert d’une maladie gastro-intestinale telle qu’une colite. La flore intestinale normale peut être endommagée lors d’un traitement par des antibiotiques et la prolifération de germes insensibles tels que les Clostridia peut en être la conséquence. Des études montrent que le Clostridium difficile produit une toxine qui est responsable en premier lieu de la colite induite par les antibiotiques.
Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec presque tous les principes actifs antibactériens, y compris Procef. La sévérité peut varier de diarrhées légères jusqu’à une colite d’issue fatale. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée post-antibiotique.
Il faut procéder à un recueil soigneux de l’anamnèse parce qu’une CDAD pourrait survenir plus de deux mois après le traitement antibiotique. Lorsqu’une CDAD est supposée ou diagnostiquée, il faut immédiatement mettre en place des mesures thérapeutiques. Dans les cas bénins de CDAD, l’interruption du traitement suffit souvent. Lors d’évolution moyenne à sévère de la maladie, l’apport en liquide et en électrolytes doit être garanti. Un complément protéinique et un traitement par un antibiotique efficace contre le Clostridium difficile peuvent également être nécessaires. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
On recommande de faire un bilan rénal avant et pendant le traitement antibiotique, particulièrement chez les patients gravement malades.
Insuffisance rénale: chez les patients avec une insuffisance rénale (clearance de la créatinine ≤30 ml/min) connue ou présumée, une soigneuse observation clinique et l’examen des valeurs de laboratoires appropriées est nécessaire avant et pendant le traitement. Chez ces patients, la dose journalière totale de Procef doit être réduite, vu que des concentrations plasmatiques augmentées et/ou prolongées peuvent survenir. Il ne faut administrer les céphalosporines, y compris Procef, qu’avec prudence chez les patients qui sont traités simultanément par des diurétiques puissants vu que ces médicaments peuvent entraver la fonction rénale.
Lors de l’utilisation de longue durée de Procef, il peut se produire une prolifération de germes insensibles. Une observation minutieuse du patient est donc nécessaire. Si une surinfection se produit pendant le traitement, il faut recourir aux mesures appropriées.
Phénylcétonurie: Procef en suspension orale (125 mg/5 ml et 250 mg/5 ml) contient 28 mg de phénylalanine sous forme d’aspartame pour 5 ml (1 mesurette ou 1 seringue graduée) de suspension prête à l’emploi.
Chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique et à d’autre inhibiteurs des prostaglandines, il faut utiliser les comprimés filmés de Procef 250 mg et la suspension de Procef avec prudence.

Interactions

L’administration simultanée de probénécide double l’AUC du cefprozil. Une néphrotoxicité a été observée lors de l’utilisation concomitante de céphalosporines et d’aminosides.

Grossesse/Allaitement

Des études de reproduction chez les animaux n’ont pas montré de risque pour le foetus, mais on ne dispose pas d’études contrôlées chez les femmes enceintes.
Procef ne devrait être administré pendant la grossesse que lors d’indication absolue.
On ne dispose pas d’étude sur l’utilisation de Procef pendant les contractions et l’accouchement.
Moins de 0,3% de la dose maternelle est sécrété dans le lait maternel. L’effet sur les nourrissons pendant l’allaitement n’est pas connu. C’est pour cette raison qu’il ne faut administrer Procef qu’avec prudence chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe pas d’études adéquates. La prudence est de rigueur en raison d’effets indésirables éventuels tels que nausées ou vertige.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés sous le traitement par le cefprozil sont similaires à ceux observés après l’administration orale d’autres céphalosporines.
Dans les études cliniques, environ 2% des patients ont interrompu le traitement par Procef à cause des effets indésirables. Les effets indésirables suivants ont été observés:

Circulation sanguine et lymphatique
Fréquemment: éosinophilie (2,3%).
Occasionnellement: diminution passagère du nombre de leucocytes (0,2%).
Rarement: thrombocytopénie et allongements du temps de prothrombine.

Système immunitaire
Occasionnellement: rash (0,9%), urticaire (0,1%). De telles réactions ont été observées plus souvent chez les enfants que chez les adultes. Les premiers signes et symptômes apparaissent généralement quelques jours après le début du traitement par Procef et disparaissent quelques jours après l’arrêt de la prise du médicament.
Dans de rares cas, on a pu observer que le traitement par cefprozil provoquait des réactions d’hypersensibilité sévères avec troubles circulatoires (anaphylaxie), oedème de Quincke, érythème polymorphe, réactions semblables à celles observées dans la maladie du sérum et syndrome de Stevens-Johnson.
Procef 250 mg comprimés (colorant azoïque) et Procef suspension (colorant azoïque, Natrii benzoas) peuvent déclencher des réactions d’hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, particulièrement chez les patients souffrant d’asthme, d’urticaire chronique ou présentant une hypersensibilitité aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Système nerveux
Occasionnellement: vertiges (1%). Hyperactivité, céphalées, nervosité, insomnies, confusion et somnolence ont été observées rarement (<1%), mais un lien causal certain n’a pas pu être établi. Toutefois, ces troubles sont tous réversibles.

Système gastro-intestinal
Fréquemment: diarrhée (2,9%), nausée (3,5%), vomissements (1%) et douleurs abdominales (1%).
Lors d’un traitement par des antibiotiques de la classe des céphalosporines, une colite pseudomembraneuse peut se produire dans de rares cas.

Effets rénaux et hépatiques
Fréquemment: augmentation de ASAT (SGOT) (2%), ALAT (SGPT) (2%).
Occasionnellement: augmentation de la phosphatase alcaline (0,2%), de l’urée (0,1%) et de la créatinine sérique (0,1%).
Comme pour d’autres antibiotiques de type céphalosporine et quelques pénicillines, on a observé rarement un ictère cholestatique.
Rarement: augmentation des taux de bilirubine (<0,1%).

Autres
Fréquemment: dermatite fessière et surinfections (1,5%), prurit génital et vaginite (1,6%).
Rarement: fièvre.
Des cas de coloration des dents ont été rapportés après la mise du produit sur le marché (post-marketing).

Surdosage

Dans des études de toxicité avec le cefprozil, des doses uniques de 5000 mg/kg chez les souris et les rats et de 3000 mg/kg chez les singes Cynomologus n’ont conduit à aucune conséquence grave ou létale. Le cefprozil est éliminé principalement par les reins. En cas de surdosage grave, spécialement chez des patients avec une insuffisance rénale, une hémodialyse peut aider à éliminer le cefprozil du corps.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DA41
Le cefprozil est un antibiotique semi-synthétique de la classe des céphalosporines destiné au traitement par voie orale. L’effet bactéricide du cefprozil se base sur l’inhibition de la synthèse de la membrane bactérienne par liaison à des protéines spécifiques ayant une affinité pour la pénicilline.
Le spectre antibactérien in vitro de Procef s’étend des bactéries Gram positives aux bactéries Gram négatives et couvre aussi quelques anaérobies.

Aérobies Gram positifs         CMI 50      CMI 90   
                               (µg/ml)     (µg/ml)  
-----------------------------------------------------
Staphylococcus aureus**/*      1           2        
S. epidermidis*                0,5         8        
S. saprophyticus*              0,73        1        
S. warneri*                    0,5         8        
Streptocoques y c.             ≤0,03       ≤0,06    
 St. pyogenes (strepto-                             
 coques du groupe A)                                
Streptococcus agalactiae       0,08        0,12     
 (streptocoques du groupe B)                        
Streptococcus pneumoniae       0,12        0,25     
Streptocoques des              ≤0,06       0,34     
 groupes C, F und G                                 
Streptocoques du               0,13        0,5      
 groupe Viridans                                    
E. faecalis                    8           16       
E. faecium                     16          64       
Listeria monocytogenes***      4           4

Aérobies Gram négatifs         CMI 50      CMI 90   
                               (µg/ml)     (µg/ml)  
------------------------------------------------------
Moraxella catarrhalis          1           2        
Haemophilus influenzae                              
 bêta-Lactamase négatif        2           2        
 bêta-Lactamase positiv        2           6,9      
Citrobacter diversus           1           4        
Escherichia coli               2           8        
Klebsiella pneumoniae          1           3,1      
Neisseria gonorrhoeae**        1           2        
Proteus mirabilis              1           2        
Salmonella spp.                1           2        
Shigella spp.                  2           8        
Vibro spp.                     ****        ****     
Acinetobacter spp.             >32         >32      
Enterobacter spp.              >32         >32      
Morganella morganii            >32         >32      
Proteus vulgaris               >32         >32      
Providencia spp.               >32         >32      
Pseudomonas spp.               >32         >32      
Serratia spp.                  >32         >32

Anaérobies                     CMI 50      CMI 90   
                               (µg/ml)     (µg/ml)  
-----------------------------------------------------
Prevotella melaninogenica      ≤4          8        
 (anciennement Bacteroides                          
 melaninogenicus)                                   
Bacteroides fragilis           >32         >32      
Clostridium difficile          4           6,3      
C. perfringens                 0,25        0,5      
Fusobacterium spp.             –           0,25–3   
Peptostreptococcus spp.        ≤4          –        
Propionibacterium acnes        0,125       0,25

Diamètre de la      Interprétation     Valeurs      
zone d’inhibition                      limites      
(mm)                                   de la CMI    
------------------------------------------------------
 ≥18                sensible           ≤ 8µg/ml    
 15–17              intermédiaire      16 µg/ml     
 ≤14                résistant          ≥32 µg/ml

Pharmacocinétique

Le cefprozil est bien absorbé lorsqu’il est pris par voie orale que ce soit à jeun ou après l’ingestion de nourriture. La biodisponibilité orale absolue est d’environ 90%. La pharmacocinétique du cefprozil n’est pas modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture ou par la prise d’un antacide. Les concentrations plasmatiques moyennes sont de 1,7, resp. 0,2 µg/ml, 4 heures, resp. 8 heures après l’administration de 250 mg de cefprozil à jeun. Après administration de 500 mg, elles sont de 3,2, resp. 0,4 µg/ml, alors qu’après une administration de 1 g, elles sont de 8,4 resp. 1,0 µg/ml.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 36%. Elle est indépendante sur un domaine de concentration allant de 2 à 20 µg/ml.
Après une administration unique de 7,5 mg/kg ou de 20 mg/kg chez des patients pédiatriques la concentration dans les tissus tonsillaires se situait entre 0,5 et 4,3 µg/g et dans les tissus adénoïdes entre 0,4 et 4,9 µg/g. Les concentrations dans les tissus tonsillaires et adénoïdes sur 3,2 h après l’administration dépassent la concentration minimale inhibitrice (CMI) des agents pathogènes qui causent usuellement une pharyngite ou une tonsillite.
Moins de 0,3% de la dose administrée est éliminé par le lait maternel. Des effets sur le nourrisson ne sont pas connus. On n’a pas réalisé d’études spécifiques chez des femmes enceintes.
On ne connaît pas l’ampleur de la pénétration dans le SNC et les concentrations qui peuvent être atteintes dans le liquide céphalorachidien.

Métabolisme et élimination
La demi-vie plasmatique moyenne est de 1,3 heures chez des sujets sains. Pendant les 4 premières heures suivant une administration orale, les concentrations urinaires moyennes sont de 170 µg/ml, 450 µg/ml et de 600 µg/ml pour des doses de 250 mg, 500 mg et 1 g.
65% de la dose administrée sont éliminés inchangés dans l’urine. En l’espace de 8 heures, 60%, 62% et 54% de la dose administrée sont éliminés dans l’urine lors d’une administration orale de 250 mg, 500 mg, resp. 1 g.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les personnes âgées >65 ans, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) est d’environ 35–60% plus étendue que chez les jeunes adultes. L’aire sous la courbe chez les femmes est environ 15–20% plus élevée que chez les hommes. Toutefois, ces différences pharmacocinétiques dépendant de l’âge et du sexe ne nécessitent pas d’adaptation de la dose de Procef.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie plasmatique se prolonge selon la sévérité de l’affection rénale. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients avec une clearance de la créatinine >30 ml/min. Chez les patients présentant une insuffisance rénale complète, le cefprozil a une demi-vie plasmatique d’environ 5,9 heures. La demi-vie se raccourcit à 2,1 heures pendant l’hémodialyse.
Chez les patients avec une fonction hépatique réduite, on n’a pas constaté de différences statistiquement significatives pour les paramètres pharmacocinétiques du cefprozil par comparaison avec les sujets sains. Il ne faut donc pas procéder à une adaptation de dose.
La pharmacocinétique du cefprozil chez les enfants (6 mois à 12 ans) était comparable à celle observée chez les adultes. Les concentrations plasmatiques après prise orale chez les enfants traités par une dose de 7,5–30 mg/kg PC étaient comparables à celles mesurées chez les adultes ayant reçu une dose de 250–1000 mg. Les pics plasmatiques étaient atteints 1–2 heures après la prise et la demi-vie plasmatique était de 1,5 heures.

Données précliniques

Les essais in vitro et in vivo portés sur des cellules procariotes et eucaryotes n’ont montré aucun potentiel mutagène pour le cefprozil. Il n’existe pas de données in vivo à long terme sur le potentiel carcinogène.
Chez les animaux, les études de reproduction n’ont révélé aucune affection de la fertilité.
Lors d’essais expérimentaux portés sur les souris, les rats et les lapins, on a utilisé des doses (se basant sur mg/m² de poids corporel) de 18,5, 8,5 et 0,8 fois supérieures à la dose humaine maximale (1 g); ces essais n’ont pas montré de lésions foetales.

Remarques particulières

Les antibiotiques de la classe des céphalosporines peuvent conduire à des résultats faussement positifs lors de la détermination du taux de sucre dans l’urine par les réactions de réduction du cuivre (Benedicts, solution de Fehling ou comprimés Clinitest). Toutefois, lors de l’utilisation de réactions induites par des enzymes telles que la glucose-oxydase, le résultat n’est pas influencé. Des réactions faussement négatives peuvent apparaître lors du test au ferricyanure pour le sucre sanguin. La présence de Procef dans le sang ne perturbe pas la détermination des taux de créatinine plasmatique et urinaire avec la méthode du picrate alcalin.
On a signalé à diverses reprises des tests de Coombs directs faussement positifs pendant le traitement par des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Remarque à l’attention des patients diabétiques
La suspension de Procef contient du sucre et ne convient donc pas aux diabétiques.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les comprimés filmés de Procef et la poudre pour préparer une suspension Procef à température ambiante (15–25 °C), bien fermés et à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Dès qu’elle a été préparée, la suspension prête à l’emploi doit être conservée dans le réfrigérateur (2–8 °C) et ne peut pas être utilisée plus longtemps que 14 jours.
Toujours bien agiter la suspension avant l’emploi. Conserver le récipient bien fermé.

Préparation de la suspension
Préparation de la suspension: en règle générale, la suspension sera préparée par le pharmacien. On ajoutera à la poudre de l’eau courante comme suit.
– Tapoter le flacon afin de secouer la poudre.
– Ajouter exactement 70 ml d’eau courante ou remplir soigneusement avec de l’eau courante jusqu’au repère (ligne discontinue entre les deux flèches bleues à la gauche de l’étiquette).
– Bien agiter. Laisser reposer quelques minutes.
– Si nécessaire, rajouter de l’eau courante jusqu’au repère
On obtient ainsi 100 ml de suspension prête à l’emploi.
Agiter le flacon avant chaque utilisation!
Après la préparation, la suspension prête à l’emploi doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C); ne pas conserver au-delà de 14 jours.

Numéro d’autorisation

52796, 52797 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Octobre 2008.