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Information professionnelle sur Pamorelin® LA 3,75 mg:Debiopharm Research & Manufacturing SA
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: triptorelinum (D-Trp6-LH-RH) ut triptorelini pamoas hydricus.
Excipients:
Copoly(DL-Lactidum-Glycolidum), mannitolum, carmellosum natricum, polysorbatum 80
Solvant:
Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour reconstitution d'une suspension pour injection (i.m.). Chaque flacon de poudre contient une quantité prélevable de 3,75 mg de triptoréline. Après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables, la suspension pour injection contient 1,875 mg de triptoréline par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate hormonodépendant au stade avancé Endométriose.
Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie usuelle est d'une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chaque mois sous contrôle médical.
La préparation Pamorelin LA 3.75 mg ne doit être utilisée que par les médecins ou le personnel médical.
Du fait que Pamorelin LA 3,75 mg est une suspension d'un microgranulé, toute injection intravasculaire doit absolument être évitée.
Le site d'injection doit changer périodiquement.
Dans l'endométriose, la durée usuelle de traitement est de 4-6 mois, soit 4-6 injections de Pamorelin LA 3,75 mg.
Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée (FIV, GIFT) ou induction de la maturation folliculaire lors de méthodes de traitement non assisté, etc.:
Différents protocoles sont proposés pour l'emploi de Pamorelin LA 3,75 mg
·Dans le «long protocol» une injection unique de Pamorelin LA 3,75 mg provoque une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avant l'induction de la stimulation sous gonadotrophines exogènes. L'ampleur de la suppression hypophysaire se mesure au taux d'œstrogènes circulants. La stimulation par gonadotrophines exogènes ne sera induite que lorsque le taux d'E2 est <50 pg/ml.Le «long protocol» est également appliqué hors de la procréation médicalement assistée. La posologie des gonadotrophines administrées pour induire une maturation folliculaire doit être adaptée, car le but du traitement est une maturation monofolliculaire.
·Dans le «short protocol» la stimulation par gonadotrophines exogènes est induite en même temps ou très peu de temps après l'injection unique de Pamorelin LA 3,75 mg. Dans ce cas, l'effet des agonistes de la GnRH pendant les premiers jours de la stimulation potentialise ceux des gonadotrophines exogènes («flare-up»). Le «short protocol» ne doit pas être utilisé en dehors de la procréation médicalement assistée.
Contrôle du traitement
Cancer de la prostate
L'efficacité du traitement peut être contrôlée par dosage des taux sériques de la testostérone et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et appréciation subjective (amélioration des symptômes tels que troubles mictionnels, douleurs cancéreuses, etc.). La testostérone peut être dosée immédiatement avant ou après l'injection.
Endométriose
Une amélioration des symptômes (p.ex. dysménorrhée, dyspareunie, ténesme, douleurs pelviennes) est à prévoir pendant le traitement. Au besoin le suivi thérapeutique peut s'appuyer sur les constantes biologiques habituelles (E2, progestérone).
Procréation médicalement assistée
L'ampleur de la suppression hypophysaire (dans le «long protocol») peut être évaluée par le dosage du taux d'E2. Des examens biologiques et endocrinologiques réguliers avec contrôles échographiques sont requis lors de la procréation médicalement assistée. En cas de stimulation ovarienne excessive, réduire ou interrompre l'apport de gonadotrophines.
Recommandations posologiques particulières
Enfants/adolescents: la sécurité et l'efficacité de Pamorelin LA 3.75 mg n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents. Aucune indication n'existe donc pour ce groupe d'âge.
Patients âgés: Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Aucune indication de ce médicament n'existe pour les femmes ménopausées.
Insuffisance hépatique et rénale: aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction hépatique et rénale limitée.

Contre-indications

Contre-indications générales
Hypersensibilité à la LH-RH, à la triptoréline, à d'autres analogues GnRH, ou à l'un des excipients selon la composition.
Cancer de la prostate
Pamorelin LA 3,75 mg ne doit pas être administré en cas de tumeur non hormonodépendante ou après castration chirurgicale.
Pamorelin LA 3,75 mg est contre-indiqué chez les patients ayant une compression médullaire sur métastases de leur carcinome prostatique.
Endométriose/Procréation médicalement assistée
Saignements vaginaux inexpliqués

Mises en garde et précautions

Réactions allergiques: Peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg ont été observées quelques rares réactions allergiques. De rares cas de choc anaphylactique et d'oedème angioneurotique ont été décrits après administration de triptoréline. Le cas échéant, interrompre immédiatement le traitement de Pamorelin LA 3,75 mg et prendre les mesures qui s'imposent.
Paresthésies et migraines sévères sont rares. Dans les cas graves ou récidivants, interrompre le traitement.
Patients sous anticoagulants: Une prudence particulière est de mise chez les sujets sous anticoagulants en raison du risque d'hématome au site d'injection.
Troubles de l'humeur/Dépression: Des troubles de l'humeur allant jusqu'à des dépressions (dont certaines sévères) ont été rapportés sous traitement par triptoréline. Les patients souffrant de dépression (même dans leur anamnèse) doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de Pamorelin LA 3.75 mg.
Apoplexie hypophysaire: De rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique résultant d'un infarcissement hypophysaire) ont été décrits après administration d'agonistes de la LH-RH. La plupart des cas se sont produits dans les 2 semaines, certains dans l'heure ayant suivi la première injection. L'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par céphalées soudaines, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental et parfois collapsus cardiovasculaire.
Une intervention médicale immédiate est indispensable.
Chez la plupart des patients atteints il y a déjà eu, un adénome hypophysaire.
Il ne faut donc pas administrer d'agoniste de la LH-RH en cas d'adénome hypophysaire connu.
Cancer de la prostate
Comme les autres agonistes de la LH-RH, la triptoréline provoque une ascension passagère du taux de testostérone circulante au cours de la première semaine après la première injection de la forme à libération retardée du principe actif. Ce qui est également possible si l'intervalle entre 2 injections est >1 mois. Contrairement à la chute du taux de testostérone suite à une orchidectomie, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation passagère des signes et symptômes de carcinome prostatique en raison de l'ascension initiale du taux de testostérone circulante. Ce qui se manifeste la plupart du temps par une aggravation des douleurs cancéreuses, principalement par une neuropathie, une hématurie et des douleurs osseuses pouvant être maîtrisées par un traitement symptomatique. Des cas isolés peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes, soit une obstruction de l'uretère ou du sphincter vésical, ou une compression médullaire par métastases, pouvant s'accompagner de paralysies avec ou sans issue fatale.
Si une compression médullaire ou une insuffisance rénale se déclare, il s'agit de mettre en route un traitement standard de ces complications et d'envisager à l'extrême une orchidectomie en urgence. Un contrôle consciencieux est donc indispensable pendant les premières semaines de traitement, spécialement chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d'obstructions des voies urinaires.
Pendant la phase initiale du traitement, envisager l'administration concomitante d'un antiandrogène pour compenser l'ascension initiale du taux sérique de testostérone et prévenir l'aggravation de la symptomatologie clinique.
Risque de diabètes/risque cardiovasculaire: Un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardiovasculaires a été rapporté chez les hommes traités avec des agonistes de la GnRH. Il est donc conseillé de surveiller les patients souffrant d'hypertension, d'hyperlipidémie ou de troubles cardio-vasculaires à l'égard de ce risque au cours du traitement par la triptoréline.
Effet sur l'intervalle QT/QTc: La privation d'androgène à long terme peut prolonger l'intervalle QT. Il est donc conseillé de surveiller les patients ayant un syndrome d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou une insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante de triptoréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex. amiodarone, sotalol) doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéoporose/densité osseuse: L'administration d'analogues de la LH-RH synthétiques dans le traitement du carcinome prostatique peut provoquer une fonte osseuse pouvant aller jusqu'à l'ostéoporose et augmenter ainsi le risque de fractures. La conséquence peut être un faux diagnostic de métastases osseuses. Une attention particulière est nécessaire pour les patients présentant des facteurs de risques additionnels d'ostéoporose (comme un abus chronique d'alcool, le tabagisme, la malnutrition, des anamnèses familiales positive d'ostéoporose ou un traitement de longue durée par des médicaments réduisant la densité osseuse tels que les corticoïdes ou les anticonvulsifs).
Une augmentation du nombre de lymphocytes a été décrite chez des patients sous traitement par analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est manifestement en relation avec la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que des hormones gonadiques sont impliquées dans la régression du thymus.
Endométriose
Il faut déterminer l'étiologie d'éventuelles hémorragies vaginales avant l'administration de triptoréline.
Aucune donnée sur les effets cliniques d'une thérapie d'une durée supérieure à 6 mois n'est disponible.
Après la ménopause un traitement médicamenteux de l'endométriose n'est indiqué que dans de rares exceptions (p.ex. dans les tumeurs productrices d'œstrogènes impliquant une réactivation de l'endométriose et si un traitement chirurgical est contre-indiqué).
Avant d'entreprendre un traitement de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg, toute éventuelle grossesse doit être exclue. Durant le traitement et après sa fin, jusqu'au rétablissement de cycles menstruels normaux, il faut recourir à des méthodes contraceptives non hormonales. Pamorelin LA 3,75 mg provoque normalement une aménorrhée. Si elles persistent, les patientes doivent en informer leur médecin.
Le traitement par triptoréline peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse, généralement réversible après la fin du traitement
Procréation médicalement assistée
Tout risque d'hyperstimulation ovarienne ne peut être exclu, même lors d'un traitement préalable par triptoréline. Une extrême prudence (surveillance clinique et échographique) s'impose dès les premiers signes d'hyperstimulation, surtout si elle a été induite sous gonadotrophines exogènes pendant ou en fin de phase lutéinique.
Les signes cliniques et paracliniques d'une hyperstimulation même modérée sont hypovolémie, tachycardie, hypotension, oligurie, déshydratation, ascite, épanchement pleural ainsi que troubles de la fonction rénale et de la coagulation, pouvant nécessiter une hospitalisation en fonction de leur sévérité.
En cas de stimulation induite par gonadotrophines exogènes, le risque de grossesse gémellaire ou ectopique (dans le cadre de la procréation médicalement assistée) est augmenté. C'est pourquoi une surveillance échographique de la grossesse s'impose au cours des 4 premières semaines.

Interactions

Quand la triptoréline est co-administrée avec des médicaments affectant la sécrétion hypophysaire de gonadotropines, une attention particulière doit être donnée et il est recommandé de superviser l'état hormonal du patient.
Les cytochromes P450 (CYP) sont peu probablement impliqués dans le métabolisme et l'élimination de la triptoréline. De plus, des données in vitro ont montré que la triptoréline n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de CYP, ni un substrat ou inhibiteur de P-glycoprotein (P-gp). Par conséquence, les interactions médicamenteuses avec la triptoréline sont peu probables.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude n'est disponible sur des femmes enceintes. Les études expérimentales réalisées sur l'animal n'ont fourni aucune indication d'effets tératogènes. Des effets embryotoxiques n'ont été observés qu'à des doses maternotoxiques.
Il n'existe aucune indication de prise de triptoréline pendant la grossesse. Toute grossesse doit donc être exclue avant d'entamer un traitement par triptoréline.
En cas de grossesse pendant la prise de triptoréline, le traitement doit être interrompu.
On ignore si la triptoréline passe dans le lait maternel. La triptoréline entraîne toutefois une légère baisse des taux de prolactine et peut donc réduire la lactation. La préparation Pamorelin LA 3.75 mg ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet. Mais plusieurs effets indésirables tels qu'apathie, crises épileptiques et troubles visuels peuvent atténuer les réflexes et diminuer l'aptitude à la conduite, à l'utilisation d'outils ou de machines.

Effets indésirables

Généralités
Des réactions allergiques ont été constatées sporadiquement peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, qui ont régressé sous traitement conventionnel.
Cancer de la prostate
Une aggravation des douleurs cancéreuses peut survenir pendant 7 à 10 jours après la première injection, du fait de l'augmentation passagère du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»). Ces douleurs régressent habituellement dès que le carcinome répond au traitement. Un traitement temporaire par un antiandrogène peut être envisagé.
Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement de triptoréline ont été attribuables à ses effets physiologiques prévus: ascension initiale du taux de testostérone, suivie d'une suppression quasi-totale de la testostérone. Parmi les effets indésirables observés très fréquemment figurent bouffées de chaleur, érythème facial (au début du traitement surtout), impuissance et baisse de la libido.
Les effets indésirables suivants, pour lesquels une relation avec le traitement a été jugée au moins possible, ont été signalés, mais une relation causale est souvent difficile à affirmer chez les patients ayant un carcinome prostatique métastatique. En fonction de leur incidence ces effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnu (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée)
Infections:
Fréquent: infections urinaires.
Néoplasmes
Fréquent: flambée passagère de la tumeur.
Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: anémie.
Rare ou très rare: lymphadénopathie.
Système immunitaire
Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Troubles endocriniens
Très fréquent: diminution de volume des organes génitaux (12,2%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie, ascension de la phosphatase alcaline, hyperuricémie.
Occasionnel: hyperglycémie, ascension de l'azote uréique, diabète, ascension du taux sanguin d'azote ne provenant pas des protéines, prise pondérale.
Troubles psychiatriques
Fréquent: changements d'humeur, baisse de la libido, dépression.
Occasionnel: nervosité, amnésie, euphorie.
Système nerveux
Fréquent: céphalées, crises vertigineuses, insomnie.
Occasionnel: paresthésies, somnolence, pertes de connaissance.
Rare: migraine.
Rare ou très rare: dysgueusie, compression médullaire, hypoesthésie, convulsion.
Troubles oculaires
Fréquent: douleurs visuelles, conjonctivite.
Rare ou très rare: troubles visuels, perturbations du champ visuel, papille de stase.
Oreille
Occasionnel: acouphènes.
Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquent: hypertension.
Occasionnel: hypotension, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
Rare ou très rare: ischémie myocardique.
Organes respiratoires
Fréquent: toux, dyspnée, pharyngite.
Occasionnel: rhinite.
Troubles gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, nausée, constipation, diarrhée, dyspepsie.
Occasionnel: vomissement, ténesme, reflux gastro-oesophagien.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent: perturbation des fonctions hépatiques.
Occasionnel: hépatite cholestatique.
Troubles cutanés et tissus sous-cutanés
Fréquent: exanthème.
Occasionnel: transpiration plus abondante, alopécie, prurit anal, eczéma, éruption bulleuse.
Rare ou très rare: urticaire, réactions de photosensibilisation.
Troubles musculosquelettiques
Très fréquent: douleurs osseuses (25,8%).
Fréquent: dorsalgies, douleurs dans les jambes, arthralgie, myalgie, crampes musculaires des membres inférieurs.
Occasionnel: arthrose, faiblesse musculaire.
Rare ou très rare: fractures pathologiques.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: dysurie, rétention urinaire.
Occasionnel: pollakiurie, nycturie, troubles fonctionnels de l'urètre, incontinence urinaire, douleurs des reins, hématurie, fonction rénale anormale.
Organes de reproduction et seins
Fréquent: impuissance, gynécomastie, douleur de la glande mammaire.
Occasionnel: troubles des fonctions de la prostate, des testicules, inflammation de la glande mammaire.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: bouffées de chaleur (70,4%).
Fréquent: douleurs, fatigue, douleurs dans la cage thoracique, asthénie, oedèmes périphériques, douleurs au site d'injection.
Occasionnel: malaise, accentuation des problèmes postopératoires, inflammations et autres réactions au site d'injection.
Rare ou très rare: douleurs périnéales.
Pendant la phase post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été décrits (voir «Mises en garde et précautions»).
Endométriose/Procréation médicalement assistée
En raison de l'augmentation passagère des œstrogènes pendant les dix premiers jours de traitement, une intensification des troubles subjectifs peut s'observer. Ces troubles régressent également lors de l'abaissement des taux d'œstrogènes et de progestérone à un niveau équivalent à celui de la castration.
Eviter un traitement de plus de 6 mois car la chute de l'oestradiol qu'il provoque à long terme fait diminuer la densité osseuse.
Système immunitaire
Très rare: réactions allergiques.
Troubles psychiatriques
Très fréquent: perte de la libido (17,5%), troubles émotionnels (15,1%).
Inconnu: dépression.
Système nerveux
Très fréquent: céphalées (16,6%).
Rare: migraine, paresthésies.
Troubles vasculaires
Autres troubles vasomoteurs.
Troubles hépato-biliaires:
Inconnu: Fonction hépatique anormale.
Troubles cutanés et tissus sous-cutanés
Inconnu: exanthème (éruption bulleuse inclus).
Organes de reproduction et seins
Très fréquent: spotting (56%), sécheresse vaginale (24,8%).
Occasionnel: dyspareunie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: bouffées de chaleur (presque 100%).
Inconnu: Réactions au site d'injection (rougeur, inflammation et douleur).

Surdosage

Les caractéristiques pharmacologiques de triptoréline et son mode d'administration rendent tout surdosage accidentel ou intentionnel improbable. L'expérimentation animale montre qu'aucun autre effet que l'effet thérapeutique prévu sur la concentration des hormones sexuelles et le système reproducteur ne se produit, même à des doses plus élevées de triptoréline. Un éventuel surdosage doit bénéficier d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02AE04
Mécanisme d'action
Le remplacement de l'acide aminé glycine par le D-tryptophane en position 6 de la gonadoréline donne un agoniste dont l'activité biologique est plus puissante que celle de l'hormone naturelle Gonadotropine-Releasing-Hormone (GnRH, LH-RH). Cette augmentation de l'effet peut être attribuée à une affinité renforcée pour les récepteurs hypophysaires et à une inactivation plus lente dans le tissu cible.
Pharmacodynamique
Lors de l'administration unique et intermittente de LH-RH, la libération de LH et de FSH par l'hypophyse est stimulée. En cas de dosage continu par contre, comme cela se produit lors de la libération retardée après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, un effet «paradoxal» peut être observé: les taux plasmatiques de LH, FSH, testostérone et œstrogènes/progestérone descendent au niveau de la castration en l'espace de quelque 2 semaines, après une augmentation passagère enregistrée au début du traitement.
Les dérivés pamoate et acétate de triptoréline sont équivalents en matière de pharmacodynamique et de toxicité et sont interchangeables.
Efficacité clinique
Cancer de la prostate
Environ 80% des cancers de la prostate dépendent des androgènes. C'est pourquoi l'inhibition de la sécrétion de testostérone permet souvent d'obtenir une rémission partielle ou un ralentissement de la progression de la tumeur, et du même fait une amélioration symptomatique (rétention urinaire, douleurs cancéreuses). Cette inhibition peut d'une part être obtenue par opération (orchidectomie, surrénalectomie, hypophysectomie) et de l'autre par castration chimique (traitement par œstrogènes et antiandrogènes), ou comme déjà décrit par administration continue de Pamorelin LA 3,75 mg.
Endométriose
Le concept thérapeutique de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg consiste en une inhibition limitée dans le temps et réversible de la libération des gonadotrophines hypophysaires. Ce qui fait que les œstrogènes et la progestérone s'abaissent à un niveau équivalent à celui de la castration. La conséquence est une amélioration des symptômes tels que dysménorrhée, ténesmes, dysurie, dyspareunie, douleurs abdominales et sacrées, ainsi que de la résorption des foyers ectopiques d'endométriose.
Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée
La suppression hypophysaire sélective préalablement obtenue sous triptoréline dans le cadre du traitement d'un couple stérile se traduit par une amélioration du succès de la stimulation ovarienne sous gonadotrophines exogènes.
Lors de la stimulation sous gonadotrophines, en raison de la rapide augmentation de la concentration plasmatique d'oestradiol, il se produit plus souvent un pic précoce de LH accompagné d'une lutéinisation du follicule immature et le cycle thérapeutique doit être alors interrompu. Tel est le cas chez quelque 30% des patientes non traitées préalablement dans le cadre d'un programme FIV et dans 30-50% des cycles dans le syndrome polykystique ovarien. Le traitement préalable par triptoréline induit une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avec blocage de la libération de LH. La stimulation ovarienne est contrôlée uniquement par l'apport de gonadotrophines exogènes. Ce qui permet d'obtenir une amélioration de la maturation folliculaire, de l'activité ovocytaire et du nombre de grossesses, ainsi qu'une baisse de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation et des interruptions de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Les pics de concentration plasmatique d'environ 30 ng/l sont atteints 1-3 heures après l'injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg. Les concentrations diminuent rapidement et se stabilisent à des taux plasmatiques d'environ 0,1 ng/l qui se maintiendront pendant 1 mois au moins. Environ 80% du principe actif sont libérés pendant cet intervalle de 4 semaines. Il n'y aucun argument en faveur d'une accumulation du principe actif après administration répétée.
Distribution
Après une administration intraveineuse en bolus, la distribution de la triptoréline correspond à un modèle à 3 compartiments avec des demi-vies de 6 minutes, 45 minutes et 3 heures. Le volume de distribution correspond approximativement à 30 litres dans la Steady State. Dans des concentrations cliniquement relevantes la triptoréline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Aucun métabolite de la triptoréline n'a été découvert chez l'être humain. Mais les données pharmacocinétiques humaines montrent que les fragments C-terminaux produits par destruction tissulaire sont soit entièrement détruits dans les tissus, soit rapidement définitivement détruits dans le plasma soit éliminés par les reins.
Elimination
La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après injection i.v. de 0,5 mg de triptoréline, 42% de cette dose ont été éliminés dans les urines sous forme de triptoréline non métabolisée.
La clearance totale de la triptoréline est d'environ 200 ml/min et sa demi-vie terminale de 2,8 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge: L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été systématiquement étudiée. Les données pharmacocinétiques recueillies sur de jeunes volontaires de sexe masculin âgés de 20 à 22 ans ayant une clairance de la créatinine supraphysiologique (env. 150 ml/min) indiquent cependant que la triptoréline est éliminée deux fois plus vite chez les jeunes, ce qui est imputable au fait que la clairance de la créatinine diminue avec l'âge.
Fonction rénale: Une fonction rénale limitée entraîne un retard dans l'élimination de la triptoréline.
La demi-vie était de 6,7 heures chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine moyenne de 40 ml/min) et de 7,8 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clearance de la créatinine moyenne de 8,9 ml/min).
Fonction hépatique: Chez les patients ayant une fonction hépatique limitée, la demi-vie de Pamorelin était de 7,65 heures. La part de triptoréline non métabolisée éliminée par les urines s'est accrue à 62% chez ces patients, ce qui indique que le foie joue un rôle important dans l'élimination de la triptoréline.
Ethnicité: L'influence de la race sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été étudiée.

Données précliniques

La toxicité aiguë de la triptoréline est très faible. Les effets observés ont essentiellement résulté du dépassement de l'effet pharmacologique de la triptoréline.
Dans les études de la toxicité chronique à des doses cliniquement significatives, la triptoréline a provoqué des lésions macro- et microscopiques des organes reproducteurs des rats et des chiens. Elles sont considérées comme la réaction à la suppression de la fonction gonadique par l'activité pharmacologique de ce principe actif. Ces lésions ont partiellement régressé lors de la phase de récupération.
Après injection sous-cutanée de 10 µg/kg à des rates aux jours 6 à 15 de la gestation (comparativement à la dose clinique de 3,75 mg toutes les 4 semaines chez l'être humain) la triptoréline n'a eu aucun effet embryotoxique, tératogène ni foetotoxique. A 100 µg/kg par contre une diminution de la prise pondérale des mères a été observée, de même qu'une augmentation des résorptions.
La triptoréline n'est pas mutagène, pas plus in vitro qu'in vivo.
Administrée à des souris à des doses allant jusqu'à 6'000 µg/kg, la triptoréline n'a fait preuve d'aucun effet oncogène après 18 mois de traitement.
Une étude de carcinogenèse de 23 mois chez le rat a montré à chaque palier posologique une manifestation de presque 100% de tumeurs hypophysaires bénignes ayant entraîné la mort prématurée. Cette incidence accrue de tumeurs hypophysaires bénignes chez le rat est un effet fréquent du traitement par agonistes de la LH-RH. L'importance clinique de cette observation n'est pas connue.
A une dose 8 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain (par rapport à la surface corporelle), l'expérimentation animale a montré une toxicité chez le rat pour l'organogenèse (toxicité maternelle et embryotoxicité). Des cas isolés d'hydro-uretère ont été constatés chez des jeunes rats exposés in utero à des doses élevées de triptoréline.
Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, la triptoréline a souvent été utilisée dans des études contrôlées pour la suppression des gonadotrophines et œstrogènes endogènes.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres.
Influence sur les méthodes de diagnostic
La triptoréline à doses thérapeutiques provoque une suppression du système hypophyso-gonadique. La fonction normale est d'habitude rétablie après l'arrêt du traitement. Les résultats des tests fonctionnels diagnostiques hypophyso-gonadiques effectués pendant le traitement ou 4 à 12 semaines après interruption des agonistes de la LH-RH peuvent donc induire en erreur.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Suspension prête à l'emploi: pour des raisons microbiologiques la suspension doit être injectée immédiatement après sa reconstitution.
Remarque concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Flacon-ampoule avec poudre: ne pas conserver à plus de 25° C.
Remarque concernant la manipulation
La préparation de la suspension pour injection doit se faire immédiatement avant l'injection.
Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 3,75 mg dans la présentation avec seringue pré-remplie de solvant

Prendre le flacon contenant la poudre. Tapoter la poudre se trouvant éventuellement dans la partie haute du flacon pour la faire tomber au fond du flacon.
Enlever le couvercle plastique du flacon

Retirer le film protecteur du système d'adaptation Mixject. Tout en maintenant le Mixject dans son blister, fixer le sur le flacon jusqu'à ce qu'un déclic se fasse entendre. Retirer et éliminer le blister

Retirer le bouchon en caoutchouc de la seringue pré-remplie et connecter la seringue au Mixject.

Injecter lentement tout le contenu de la seringue dans le flacon.

Secouer doucement le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue en faisant des mouvements verticaux jusqu'à obtenir une suspension pour injection d'aspect laiteux et homogène. Vérifier qu'il ne reste pas de poudre dans le flacon, et si nécessaire continuer la mise en suspension jusqu'à disparition complète de la poudre.

Retourner le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue et aspirer toute la suspension dans la seringue en tirant doucement le piston vers vous.

Déconnecter la seringue en tournant l'adaptateur dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Le médicament est prêt pour une injection immédiate.

Déplacez la gaine de sécurité en arrière de l'aiguille et vers le corps de la seringue. La gaine de sécurité reste dans la position où elle a été mise.
Retirer la protection de l'aiguille d'injection.
Faire sortir l'air de la seringue.

Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire.

Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection

Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet.
A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée.
Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 3,75 mg dans la présentation avec ampoule de solvant

1. Préparation de l'injection
2 aiguilles sont fournies dans le set:
– L'aiguille de reconstitution sans système de sécurité
– L'aiguille d'injection avec système de sécurité
·Tapoter la solution se trouvant éventuellement dans le sommet de l'ampoule pour la faire couler dans le réservoir principal de l'ampoule de solvant.
·Tourner l'aiguille sans système de sécurité sur la seringue (ne pas encore enlever la protection d'aiguille!).
·Casser l'ampoule de solvant (point contre soi).

 

·Retirer la protection de l'aiguille de reconstitution et aspirer tout le solvant dans la seringue (fig. A).
·Mettre de côté la seringue contenant le solvant.
·Prendre le flacon contenant la poudre. Tapoter la poudre se trouvant éventuellement dans la partie haute du flacon pour la faire tomber au fond du flacon.
·Enlever le couvercle plastique du flacon.

·Reprendre la seringue contenant le solvant et enfoncer l'aiguille dans le bouchon caoutchouc du flacon et injecter lentement le solvant de manière à ce qu'il coule largement sur la paroi du flacon (fig. B).

·Retirer l'aiguille en dessus du niveau du liquide et balancer légèrement le flacon jusqu'à obtenir une suspension pour injection d'aspect laiteux et homogène (fig. C). Vérifier qu'il ne reste pas de poudre dans le flacon, et si nécessaire continuer la mise en suspension jusqu'à disparition complète de la poudre.
Attention:
le mélange ne doit pas se faire par aspirations et vidanges répétées avec la seringue!

·Aspirer ensuite la totalité de la suspension pour injection dans la seringue (fig. D).

·Enlever l'aiguille de reconstitution. Tourner fermement l'aiguille à injection avec système de sécurité sur la seringue (à fond). Ne saisir que la gaine de couleur.
·Déplacez la gaine de sécurité en arrière de l'aiguille et vers le corps de la seringue (fig. E1). La gaine de sécurité reste dans la position où elle a été mise.
·Retirer la protection de l'aiguille d'injection.
·Faire sortir l'air de la seringue (fig. E2).

2. Injection
·Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire (fig. F).

3. Après usage
·Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection selon l'une des méthodes suivantes:
·presser d’une main sur la sécurité vers l’avant pour recouvrir l’aiguille et refermer la sécurité (fig. G). Toujours garder l’index ou le pouce derrière la pointe de l’aiguille
Ou
·Appuyer la sécurité dirigée vers le bas sur une surface plane, p.ex. la table, pour recouvrir l’aiguille et refermer la sécurité (fig. H).
·La sécurité de l'aiguille pour injection est refermée dès que la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (fig. I).
S'en assurer par des signes audibles, perceptibles et/ou optiques.
·Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet.
·A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée.

Ou

Numéro d’autorisation

52815 (Swissmedic).

Présentation

Pamorelin LA 3,75 mg est délivré en 2 présentations:
·1 flacon-ampoule avec poudre pour 3,75 mg de triptoréline,
·1 seringue pré-remplie contenant 2 ml de solvant.
·1 adaptateur de flacon avec 1 aiguille (A)
ou
·1 flacon- avec poudre pour 3,75 mg de triptoréline,
·1 ampoule contenant 2 ml de solvant,
·1 seringue et 2 aiguilles. (A)

Titulaire de l’autorisation

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.

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