Propriétés/Effets

Code ATC
L02AE04
Mécanisme d'action
Le remplacement de l'acide aminé glycine par le D-tryptophane en position 6 de la gonadoréline donne un agoniste dont l'activité biologique est plus puissante que celle de l'hormone naturelle Gonadotropine-Releasing-Hormone (GnRH). Cette augmentation de l'effet peut être attribuée à une affinité renforcée pour les récepteurs hypophysaires et à une inactivation plus lente dans le tissu cible.
Pharmacodynamique
Lors de l'administration unique et intermittente de GnRH, la libération de LH et de FSH par l'hypophyse est stimulée. En cas de dosage continu par contre, comme cela se produit lors de la libération retardée après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, un effet «paradoxal» peut être observé: les taux plasmatiques de LH, FSH, testostérone et œstrogènes/progestérone descendent au niveau de la castration en l'espace de quelque 2 semaines, après une augmentation passagère enregistrée au début du traitement.
Chez des femmes en bonne santé pré-ménopausées, le temps jusqu'à la suppression de l'oestradiol était d'environ 4,2 jours (geomean) et la durée de la suppression de l'oestradiol était d'environ 26,7 jours (geomean). Malgré une haute variabilité intersujet, globalement, 5 jours après l'injection IM de Pamorelin LA 3,75 mg, la suppression d'oestradiol était observée pour une durée d'environ 30 jours.
En médecine reproductive, la suppression hypophysaire sélective préalablement obtenue sous triptoréline dans le cadre du traitement d'un couple stérile se traduit par une amélioration du succès de la stimulation ovarienne sous gonadotrophines exogènes.
Lors de la stimulation sous gonadotrophines, en raison de la rapide augmentation de la concentration plasmatique d'oestradiol, il se produit plus souvent un pic précoce de LH accompagné d'une lutéinisation du follicule immature et le cycle thérapeutique doit être alors interrompu. Tel est le cas chez quelque 30% des patientes non traitées préalablement dans le cadre d'un programme FIV et dans 30-50% des cycles dans le syndrome polykystique ovarien. Le traitement préalable par triptoréline induit une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avec blocage de la libération de LH. La stimulation ovarienne est contrôlée uniquement par l'apport de gonadotrophines exogènes. Ce qui permet d'obtenir une amélioration de la maturation folliculaire, de l'activité ovocytaire et du nombre de grossesses, ainsi qu'une baisse de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation et des interruptions de traitement.
Les dérivés embonate et acétate de triptoréline sont équivalents en matière de pharmacodynamique et de toxicité et sont interchangeables.
Efficacité clinique
Cancer de la prostate
Lors d'un essai clinique randomisé de phase III, (EORTC 22961) incluant 970 patients atteints de cancer de la prostate localement avancé (principalement T2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire régional) et traités par radiothérapie, 483 patients ont été traités par une suppression androgénique courte (6 mois) associée et 487 patients par une suppression androgénique longue (3 ans ) associée. Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 15% dans le groupe «traitement hormonal long», soit un risque relatif de 1,42. La mortalité à 5 ans spécifiquement liée au cancer de la prostate était 4,78% dans le groupe «traitement hormonal court» et de 3,2% dans le groupe "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,71.
Endométriose
Le concept thérapeutique de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg consiste en une inhibition limitée dans le temps et réversible de la libération des gonadotrophines hypophysaires. Ce qui fait que les œstrogènes et la progestérone s'abaissent à un niveau équivalent à celui de la castration. La conséquence est une amélioration des symptômes tels que dysménorrhée, ténesmes, dysurie, dyspareunie, douleurs abdominales et sacrées, ainsi que de la résorption des foyers ectopiques d'endométriose.
Cancer du sein
Des études cliniques réalisées chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à un stade précoce ont été réalisées avec la triptoréline afin de supprimer la sécrétion ovarienne d'œstradiol, principale source d'œstrogènes. Sur la base d'études réalisées chez des femmes en bonne santé et des femmes atteintes d'endométriose, l'effet de la triptoréline est atteint 3 à 4 semaines après la première administration.
Deux études de phase 3 (SOFT et TEXT) ont exploré le bénéfice de la suppression de la fonction ovarienne (SFO) sur 5 ans en association avec le tamoxifène (T) ou un inhibiteur de l'aromatase (exemestane - E) chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce.
La triptoréline était le principal traitement utilisé pour obtenir la SFO (91,0% des sujets randomisés dans l'étude SOFT et 100% dans l'étude TEXT). Les 9% de femmes restantes de l'étude SOFT ont subi une ovariectomie bilatérale ou une irradiation ovarienne bilatérale.
L'étude SOFT comprenait n=2023 patientes ayant subis une chirurgie mammaire qui sont restées pré-ménopausées après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante et des femmes pré-ménopausées qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie et pour qui le T adjuvant seul a été jugé un traitement approprié. Les sujets ont été randomisés pour recevoir E + SFO, T + SFO ou T seul. Dans l'étude TEXT, les femmes ont été incluses après la chirurgie mammaire et randomisées pour un traitement avec T + SFO ou E + SFO; les patientes recevant une chimiothérapie l'ont commencée concurremment avec l'analogue de la GnRH après randomisation. L'efficacité des deux études a été mesurée à l'aide du paramètre primaire de survie sans maladie (DFS) à 5 ans et des paramètres secondaires incluant l'intervalle sans cancer du sein (BCFI), l'intervalle sans récurrence (DRFI) et la survie globale (OS).
L'étude SOFT a été conçue pour répondre à la question de la valeur ajoutée de la SFO associée au tamoxifène en tant que traitement adjuvant chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce.
Résultats de l'étude SOFT:
Cette analyse de question SFO a comparé DFS entre des sujets attribués au hasard à T + OFS versus T seul. À un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), des cas de DFS ont été signalés pour 14,7% des sujets dans la population de l'intention de traiter (ITT).
Globalement, 53,3% des sujets ont reçu une chimiothérapie antérieure (c.-à-d. des sujets qui avaient tendance à avoir un risque élevé de récidive du cancer du sein). La différence absolue à 5 ans a été plus notable chez les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure: DFS, 80,7% (T + SFO) contre 77,1% (T seul) (tableau 1).
Tableau 1: Question SFO: Résultats d'efficacité à 67 mois pour les sujets ayant reçus une chimiothérapie antérieure (population ITT)

BCFI= intervalle sans cancer du sein, IC= intervalle de confiance, DFS= survie sans maladie, DRFI= intervalle sans récurrence, ITT=intention de traiter, SFO= suppression de la fonction ovarienne, OS= survie globale, T=tamoxifène
a La survie sans maladie est définie comme la première occurrence d'une récurrence locale ou lointaine, d'un cancer du sein controlatéral ou d'une mort de toute cause
b Données de survie globales immatures à 67 mois.
Résultats combinés des études SOFT et TEXT
L'étude TEXT a été conçue pour évaluer le rôle des inhibiteurs de l'aromatase (AIs) (exemestane) dans le traitement adjuvant chez les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce qui sont traitées avec SFO.
L'analyse de la question du AI a combiné les études TEXT et SOFT et comparé le DFS entre les sujets attribués au hasard à E + SFO versus T + SFO. L'analyse a inclus un total de 4 690 patientes.
À un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), des événements DFS ont été signalés pour (11,0% des sujets dans la population d'ITT. Dans l'ensemble, le DFS estimé à 5 ans a été amélioré de 91,1% (95% IC, 89,7% à 92,3%) parmi les sujets assignés à E + SFO contre 87,3% (95% IC, 85,7% à 88,7%) chez les sujets assignés à T + SFO (HR = 0.717; 95% IC, 0,602 à 0,855; p = 0.0002). Le tableau 2 montre les résultats d'efficacité pour les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure dans l'analyse de l'IA.
Tableau 2: Question AI: Résultats d'efficacité à 68 mois pour les sujets ayant reçus une chimiothérapie antérieure (population ITT)

AI= inhibiteur de l'aromatase, BCFI= intervalle sans cancer du sein, IC= intervalle de confiance, DFS= survie sans maladie, E=exemestane, DRFI= intervalle sans récurrence, ITT=intention-to-treat, SFO= suppression de la fonction ovarienne, OS= survie globale, T=tamoxifène
a La survie sans maladie est définie comme la première occurrence d'une récurrence locale ou lointaine, d'un cancer du sein controlatéral ou d'une mort de toute cause
b Données de survie globales immatures à 68 mois.
Une analyse actualisée après un suivi médian de 8 ans a confirmé les résultats de l'analyse à 5 ans.