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Information professionnelle sur Trialix®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: ramipril et pirétanide.
Excipients: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé (sécable) contient 5 mg de ramipril et 6 mg de pirétanide.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle chez les patients ayant besoin d'un traitement combiné.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie est fonction de la baisse tensionnelle souhaitée et de la tolérance individuelle. Le médecin fixe la durée du traitement par Trialix.
La posologie initiale est généralement de ½ comprimé par jour.
Au besoin, la dose peut être augmentée à intervalles de 2-3 semaines. Dans la plupart des cas, un comprimé de Trialix par jour suffit pour diminuer suffisamment la pression artérielle.
Dose journalière maximale: 2 comprimés.
Chez les patients déjà traités par un diurétique, on pourra envisager d'arrêter ce dernier - ou tout au moins d'en réduire la posologie - au minimum 2-3 jours ou plus (si nécessaire selon la durée d'action du diurétique) avant de commencer le traitement par Trialix.
Si un tel arrêt n'est pas possible, il est recommandé d'utiliser d'abord une association libre du diurétique avec une dose minimale (1,25 mg/jour) de ramipril, puis de passer à la dose initiale de Trialix ne dépassant pas le ½ comprimé.
D'ordinaire, un ajustement posologique chez les personnes âgées n'est pas nécessaire.
Instructions spéciales pour la posologie
(Voir aussi «Contre-indications»)
Enfants et adolescents
Faute de données de sécurité et d'efficacité, l'utilisation de Trialix n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² de surface corporelle, et patients âgés
Régler la posologie avec un soin tout particulier (titration des composants individuels). La dose d'entretien est de ½ comprimé de Trialix, la dose maximale de 1 comprimé de Trialix par jour.
Si la pression artérielle répond insuffisamment au traitement associé, on n'augmentera pas la dose de Trialix, mais on déterminera la dose d'entretien nécessaire par nouveau dosage de l'association libre.
Mode d'administration correct
Les comprimés de Trialix sont à avaler sans les croquer avec une quantité suffisante de liquide (env. ½ verre d'eau), avant, pendant ou après un repas.
On recommande en principe de prendre la dose quotidienne en une seule fois le matin.

Contre-indications

Hypersensibilité au ramipril, à un autre inhibiteur de l'ECA, au pirétanide, aux dérivés des sulfamides ou à l'un des excipients de la préparation. Sténose artérielle rénale (uni- ou bilatérale) ayant des répercussions hémodynamiques. Déséquilibre électrolytique cliniquement significatif (hypokaliémie, hyponatrémie, etc.) susceptible de s'aggraver sous Trialix, et déplétion des liquides (risque d'hypotension à pronostic fatal, d'insuffisance rénale et d'aggravation des perturbations électrolytiques). Troubles sévères de la fonction hépatique (risque de troubles hydro-électrolytiques).
Trialix est contre-indiqué chez les patients atteints d'un œdème de Quincke héréditaire ou qui avaient précédemment développé un œdème de Quincke sous traitement par un autre inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
On ne dispose pas encore d'expérience suffisante concernant l'utilisation du Trialix chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle) et chez le dialysé.
Il faut éviter l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA avec des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, car des réactions anaphylactoïdes sévères risqueraient de se produire, mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aller jusqu'au choc. De tels traitements extracorporels comprennent la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes à haut débit (p.ex. polyacrylonitrile), ainsi que les LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane (observer les indications du fabricant de la membrane).
Association avec des médicaments contenant de l'aliskiren chez des patients diabétiques (type 1 et type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2).
Association avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
Les inhibiteurs de l'ECA, dont Trialix, ne doivent pas être co-administrés avec l'association sacubitril/valsartan en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'utilisation simultanée de racécadotril avec des inhibiteurs de l'ECA, dont Trialix, est contre-indiquée en cas d'antécédents d'angio-oedème sous traitement par un inhibiteur de l'ECA (p.ex. ramipril) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Trialix ne doit par principe pas être administré en cours de grossesse.

Mises en garde et précautions

Inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI): L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA avec sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème. Le traitement par Trialix doit être initié après l'élimination de sacubitril/valsartan de l'organisme (au plus tôt 36 heures après la dernière dose). Inversement en cas de passage de Trialix à sacubitril/valsartan, Trialix doit être éliminé de l'organisme (au plus tôt 36 heures après la dernière dose) avant instauration du traitement par sacubitril/valsartan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Le traitement par le Trialix requiert un contrôle médical régulier.
Trialix n'est pas un traitement de choix de l'hyperaldostéronisme primaire.
Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en combinant Trialix avec un antagoniste des recepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou avec des médicaments contenant de l'aliskiren n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë) comparé à une monothérapie, surtout chez les patients qui débutent un traitement et dont la tension est normale à élevée. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
L'utilisation de Trialix en association avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2) (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).
Système rénine-angiotensine hyperstimulé
Une prudence particulière est indiquée lors du traitement de patients présentant une hyperstimulation du système rénine-angiotensine. Il y a un risque élevé de chute brutale de la pression artérielle et de péjoration de la fonction rénale suite à l'inhibition de l'ECA. La première dose ou la première hausse de la dose doit s'accompagner d'une surveillance de la tension artérielle jusqu'à ce qu'une chute brutale de la tension artérielle ne soit plus à craindre.
Une activation significative du système rénineangiotensine peut se produire chez les patients présentant une hypertension artérielle sévère, en particulier maligne, chez les insuffisants cardiaques, notamment sévères, chez les patients ayant une diminution de débit du ventricule gauche hémodynamiquement importante (p.ex. sténose de la valve aortique ou mitrale), chez les malades déshydratés ou déplétés en sels ou risquant de l'être (p.ex. par un apport liquidien ou de NaCl insuffisant ou suite à des diarrhées, des vomissements, une sudation excessive sans compensation des pertes hydrosodées), chez les patients déjà sous diurétique et chez les patients atteints d'une sténose des artères rénales à retentissement hémodynamique (un arrêt du traitement diurétique peut être nécessaire).
Patients à risque accru de chute tensionnelle prononcée
Une surveillance particulièrement étroite est également nécessaire chez les patients qui seraient mis en danger par une forte chute tensionnelle indésirable (p.ex. en cas de sténose des coronaires ou des artères cérébrales avec répercussions hémodynamiques).
Afin d'évaluer l'étendue d'une hypotension aiguë et de pouvoir prendre les mesures qui s'imposent, il convient de contrôler en général la pression artérielle après la première prise de Trialix et après chaque augmentation de la dose jusqu'à ce qu'une hypotension aiguë notable ne soit plus à craindre.
En cas d'insuffisance cardiaque sévère simultanée et d'hypertension maligne, le début du traitement et l'adaptation des doses doivent s'effectuer en milieu hospitalier.
Une chute tensionnelle brutale peut nécessiter de coucher le patient en relevant les jambes, de remplacer les pertes de liquides ou de volume et de prendre d'autres mesures.
Chirurgie/anesthésie
En cas d'anesthésie (générale ou locorégionale) ou d'hémorragies et d'hypovolémie (p.ex. au cours d'une intervention chirurgicale), on tiendra compte, lors de l'évaluation et du traitement de réactions hypotensives et de l'hypovolémie, qu'en raison de l'inhibition de l'ECA, la synthèse d'angiotensine II et de la sécrétion d'aldostérone sont diminuées. Cela signifie également que la capacité métabolique compensatoire des liquides et de la volémie peut être moindre. Pour le traitement préventif et curatif, on aura p.ex. recours à un remplissage vasculaire. L'administration d'angiotensine II est également à envisager.
Fonction rénale
On recommande de surveiller la fonction rénale, notamment pendant les premières semaines du traitement. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque, d'une néphropathie vasculaire (telle qu'une sténose des artères rénales encore sans effet hémodynamique ou une sténose rénale unilatérale à répercussions hémodynamiques), avec antécédents de dysfonction rénale ou transplantés d'un rein devront être placés sous surveillance étroite, de préférence en milieu hospitalier, dans l'éventualité d'une péjoration de leur fonction rénale.
Examens de laboratoire
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de sodium, de potassium, de calcium, de créatinine et d'acide urique, ainsi que la glycémie. En cas de troubles de la fonction rénale ou de prise concomitante de diurétiques épargneurs de potassium tels que la spironolactone, ou de sels de potassium, la kaliémie est à surveiller de près.
Des essais cliniques contrôlés sur le Trialix montrent que le ramipril diminue l'effet kaliurétique du pirétanide et renforce son action natriurétique.
Leucopénie/thrombocytopénie
Afin de détecter des leucopénies possibles, il est recommandé de contrôler la formule leucocytaire, plus souvent, en début de traitement et dans les groupes à risques cités sous «Effets indésirables».
La prise de Trialix doit être interrompue en cas de signes d'une atteinte immunitaire due à une leucopénie (fièvre, tuméfactions ganglionnaires, amygdalite, etc.) ou de tendance hémorragique due à une thrombocytopénie (p.ex. pétéchies, purpura, gingivorragie persistante, etc.).
Angiœdème
Un angiœdème (voir sous «Effets indésirables») peut menacer le pronostic vital et exiger des mesures d'urgence. Le traitement par un inhibiteur de l'ECA doit être arrêté immédiatement. Un angiœdème peut toucher aussi le visage, la langue, les lèvres, l'appareil vocal et le larynx.
Des angiœdèmes intestinaux ont aussi été observés sous inhibiteurs de l'ECA.
Il peut y avoir un risque accru d'angio-œdème chez les patients qui sont traités en même temps avec un inhibiteur de mTOR (p.ex. le temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p.ex. la vildagliptine) ou un inhibiteur de la néprilysine (p.ex. le sacubitril ou racécadotril). Chez les patients qui utilisent déjà un inhibiteur de l'ECA, la prudence est donc de rigueur dès le début d'un traitement avec un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de la néprilysine (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactiques lors d'une désensibilisation aux hyménoptères
Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques mettant la vie en danger peuvent survenir chez des patients sous inhibiteur de l'ECA lors d'une désensibilisation au venin d'insecte. Elles peuvent être évitées en interrompant provisoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. Dans ce cas, en outre, le ramipril ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant. Il arrive rarement que des réactions anaphylactiques surviennent après des piqûres d'insectes.

Interactions

Associations contre-indiquées et non recommandées
La co-administration d'un inhibiteur de l'ECA, dont Trialix, avec l'association sacubitril/valsartan peut augmenter le risque d'angio-oedème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Un risque accru d'angiœdème a été rapporté lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'inhibiteurs de la néprilysine (NEP, endopeptidase neutre) tel que racécadotril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, p.ex. une dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à haut débit ou des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane: risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir sous «Contre-indications»).
Antibiotiques aminosides: Il convient de tenir compte que l'ototoxicité des antibiotiques aminosides peut augmenter sous utilisation concomitante de pirétanide. L'altération de l'audition peut alors être irréversible. C'est pourquoi on réservera cette association médicamenteuse aux indications vitales.
Les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et tout autre médicament susceptible d'induire une élévation de la kaliémie: risque d'hyperkaliémie, parfois sévère. Un traitement concomitant par des diurétiques épargneurs de potassium, des sels de potassium ou par des médicaments renforçant le risque d'hyperkaliémie requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
Aliskiren: L'association de Trialix avec des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale modérée à sévère et n'est pas recommandée chez les autres catégories de patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
ARA-II: L'association de Trialix avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Associations sous mesures de précaution ou attention particulière
Les sympathomimétiques vasoconstricteurs peuvent diminuer l'action antihypertensive du Trialix; un contrôle étroit de la tension artérielle est nécessaire.
L'association du Trialix avec des agents à potentiel antihypertenseur (p.ex. les dérivés nitrés, les antidépresseurs tricycliques, des anesthésiques) peut potentialiser l'effet hypotenseur (voir sous «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Un apport alimentaire accru de NaCl peut diminuer l'action hypotensive du Trialix.
L'utilisation simultanée de corticostéroïdes, de carbénoxolone, d'autres agents kaliurétiques, l'emploi prolongé de laxatifs et la consommation massive de réglisse peuvent être à l'origine d'une hypokaliémie.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. l'indométacine et l'acide acétylsalicylique) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur et induire une augmentation du taux sérique de potassium et une insuffisance rénale aiguë. L'action et la toxicité des salicylés peuvent se trouver renforcées.
L'héparine augmente le risque d'une hyperkaliémie.
En cas de traitement concomitant par un glycoside cardiotonique, il faut considérer qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie renforce la toxicité des digitaliques.
L'excrétion des sels de lithium est diminuée, ce qui peut accroître leurs effets cardio- et neurotoxiques. La prise simultanée de Trialix et de sels de lithium est donc à éviter. Au cas où l'administration de sels de lithium s'avérait impérative, il faut surveiller de près le taux sérique de lithium.
L'effet hypotenseur peut être affaibli par le probénécide.
Le pirétanide peut affaiblir l'action des antidiabétiques. Une baisse accrue de la glycémie est possible sous ramipril et sous antidiabétiques. On suppose que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la sensibilité à l'insuline des tissus. Les diabétiques doivent donc être avertis de la possible survenue de réactions hypoglycémiques et surveillés en conséquence, notamment en phase initiale du traitement par l'association.
Le pirétanide peut renforcer l'action des myorelaxants curarisants.
Le pirétanide peut augmenter les effets toxiques des antibiotiques néphrotoxiques.
Des modifications de la formule sanguine peuvent apparaître chez des patients sous allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques ou autres substances modifiant la formule sanguine.
Le ramipril peut potentialiser l'action de l'alcool.
Le pirétanide peut affaiblir l'action des catécholamines.
Désensibilisation: sous inhibiteurs de l'ECA, la probabilité de réactions anaphylactiques aux venins d'insectes est augmentée, de même que leur sévérité.
Une incidence accrue d'angiœdème a été constatée chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'ECA et le vildagliptine.
Une incidence accrue d'angiœdème a été observée chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères).

Grossesse/Allaitement

Des études chez l'animal et l'homme sur des inhibiteurs de l'ECA ont mis une lésion du fœtus en évidence. Trialix ne doit par principe pas être utilisé pendant la grossesse.
La prise de ramipril pendant les 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations au niveau de la face et du crâne. In utero, le fœtus est exposé à un risque potentiel d'hypotension. Chez le nouveau-né, on a observé un poids faible à la naissance, une perfusion rénale réduite et de l'anurie. Chez la mère, on a rapporté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale diminuée du fœtus. Après exposition in utero, tous les nouveau-nés sont à examiner soigneusement quant au débit urinaire, à l'hyperkaliémie et à la pression artérielle. Au besoin, on prendra toutes les mesures médicales qui s'imposent, p.ex. une réhydratation ou une dialyse, afin d'éliminer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation.
Avant d'initier une thérapie par le Trialix, on exclura toute possibilité de grossesse. Celle-ci doit être évitée s'il n'est pas possible de passer au préalable à une autre forme de traitement (sans inhibiteur de l'ECA et sans diurétique).
Si une grossesse est envisagée, il faut arrêter le traitement de l'hypertension par des médicaments contenant un inhibiteur de l'ECA et le remplacer par un autre type de traitement.
Allaitement
Chez l'animal, le ramipril passe dans le lait maternel. On ne sait s'il en va de même chez la femme qui allaite. Il est connu que le pirétanide peut compromettre la lactation. Trialix ne doit donc pas être administré en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une baisse de la pression artérielle peut diminuer la vigilance et la capacité de réaction, p.ex. lors de la conduite d'un véhicule ou de la manœuvre d'une machine. C'est particulièrement le cas au début du traitement et en cas d'ingestion simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Ces effets indésirables concernent la gamme de manifestations déjà connue pour le ramipril et le pirétanide.
La fréquence des effets indésirables est classifiée comme suit:
très fréquents (≥1/10); fréquents (de ≥1/100 à <1/10); occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100); rares (de ≥1/10'000 à <1/1,000); très rares (<1/10'000); inconnus (ne peuvent être estimés d'après les données disponibles). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés en ordre décroissant de gravité.
Ramipril
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: éosinophilie.
Rares: baisse du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ou agranulocytose), diminution du nombre d'érythrocytes, diminution des valeurs d'hémoglobine, baisse du nombre de thrombocytes.
Cas isolés: insuffisance médullaire.
Très rares: pancytopénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (fréquence accrue de réactions anaphylactiques sévères ou anaphylactoïdes aux venins d'insectes lors d'une inhibition de l'ECA).
Cas isolés: augmentation des anticorps antinucléaires.
Affections endocriniennes
Cas isolés: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: élévation du taux sanguin de potassium.
Occasionnels: anorexie, perte d'appétit.
Très rares: baisse du taux sanguin de sodium.
Affections psychiatriques
Occasionnels: humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, somnolence comprise.
Rares: état confusionnel.
Très rares: troubles de l'attention.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, torpeur.
Occasionnels: vertiges, paresthésie, agueusie, dysgueusie.
Rares: tremblements, troubles de l'équilibre.
Très rares: ischémie cérébrale comprenant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, sensation de brûlure, parosmie.
Cas isolés: inhibition des facultés psychomotrices (capacité de réaction diminuée).
Affections oculaires
Occasionnels: troubles de la vision, vision floue comprise.
Rares: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: troubles auditifs, tinnitus.
Affections cardiaques
Occasionnels: ischémie cardiaque, y compris angine de poitrine ou infarctus du myocarde, tachycardie, troubles du rythme cardiaque, palpitations, œdème périphérique.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, hypotension orthostatique (trouble de la régulation orthostatique), syncope.
Occasionnels: flush.
Rares: sténoses vasculaires, baisse de débit (aggravation de troubles circulatoires), angéite.
Très rares: syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux irritative non productive, bronchite, sinusite, dyspnée.
Occasionnels: bronchospasmes comprenant péjoration d'asthme, nez bouché.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: réactions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, troubles digestifs, maux de ventre, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissements.
Occasionnels: pancréatite (une issue fatale a été rapportée dans de très rares cas sous inhibiteurs de l'ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, angiœdème de l'intestin grêle, douleurs dans l'abdomen supérieur, gastrite comprise, constipation, sécheresse buccale.
Rares: glossite.
Très rares: stomatite aphteuse.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée.
Rares: ictère cholestatique, lésions hépatocytaires.
Très rares: hépatite cholestatique ou cytolytique (très rarement d'issue fatale).
Cas isolés: insuffisance hépatique aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption, notamment maculopapuleuse.
Occasionnels: angiœdème (peut menacer le pronostic vital, évolution sévère rare, peut entraîner l'obstruction mortelle des voies respiratoires), prurit, hyperhidrose.
Rares: dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
Très rares: réactions d'hypersensibilité à la lumière, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, aggravation d'un psoriasis, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, alopécie.
Cas isolés: nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, dermatite psoriasiforme.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: spasmes musculaires, myalgie.
Occasionnels: arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: inhibition de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, diurèse accrue, péjoration d'une protéinurie existante, hausse du taux sanguin d'urée, élévation du taux sanguin de créatinine.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile passagère, libido amoindrie.
Très rares: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs thoraciques, fatigue.
Occasionnels: fièvre.
Rares: asthénie.
Pirétanide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: hémoconcentration.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Cas isolés: troubles auditifs tels que tinnitus ou surdité (parfois irréversible) a été observée avec les diurétiques de l'anse (dont pirétanide).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: baisse du taux de potassium, hausse du taux sanguin d'urée, diminution de la tolérance au glucose.
Cas isolés: hausse du taux sérique de cholestérol ou des triglycérides; survenue ou péjoration d'une alcalose métabolique; excrétion accrue de calcium et de magnésium; augmentation de la soif.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: tétanie.
Cas isolés: faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Cas isolés: troubles de la vidange vésicale, carence en liquides.

Surdosage

Les symptômes possibles d'un surdosage sont les suivants: diurèse persistante, vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension prononcée et choc), insuffisance rénale, déséquilibre électrolytique, arythmies, bradycardie, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions cérébrales, parésies, iléus paralytique.
Chez les patients atteints d'une obstruction des voies urinaires (p.ex. hyperplasie de la prostate), la polyurie à la levée d'obstacle peut provoquer un blocage mictionnel avec distension aiguë de la vessie.
Le traitement dépend de la nature et du moment de l'administration, ainsi que de la nature et de la gravité des symptômes. Outre les mesures d'urgence servant à éliminer le ramipril non encore absorbé (p.ex. lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium, si possible dans la première demi-heure), il faut surveiller et si nécessaire sécuriser les fonctions vitales et organiques dans des conditions de soins intensifs. Cette surveillance doit également comporter un contrôle suivi de l'équilibre hydrosodé et acido-basique.
En cas d'hypotension, il convient d'envisager la réplétion volémique par une solution physiologique de NaCl et aussi l'administration d'agonistes α1-adrénergiques ou, si disponible, d'angiotensine II (angiotensinamide).
On ne dispose pas de données sur l'utilité d'une diurèse forcée, d'une modification du pH urinaire, d'une dialyse ou d'une hémofiltration pour l'élimination accélérée du ramiprilate. Si une dialyse ou une hémofiltration est envisagée, voir aussi sous «Contre-indications».
Le pirétanide est à peine dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sous la forme d'un promédicament transformé au niveau hépatique en son métabolite actif, le ramiprilate. Ce dernier inhibe l'ECA et empêche ainsi la transformation d'angiotensine I en angiotensine II aux propriétés vasoconstrictrices, ainsi que la dégradation de bradykinine aux propriétés vasodilatatrices.
Le pirétanide est un diurétique de l'anse. Il inhibe la réabsorption tubulaire des ions sodium et chlorure et de l'eau dans la branche large ascendante de l'anse de Henle.
Efficacité clinique
Des essais cliniques contrôlés ont démontré un effet antihypertenseur synergique des deux composants sur plus de 24 heures. Les effets sur le système RAA s'avèrent complémentaires. Le traitement associé présente l'avantage que le ramipril peut être utilisé à dose plus faible. Le taux de réponse peut être augmenté par rapport à la monothérapie par l'un ou l'autre des composants.

Pharmacocinétique

Ramipril
Absorption
Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Cette absorption n'est guère influencée par l'ingestion simultanée de nourriture. Les pics de concentration plasmatiques sont atteints dans l'heure qui suit la prise.
Le ramipril est hydrolysé par des estérases surtout hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide dicarboxylique), dont la concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 4 h après la prise. La biodisponibilité absolue du ramiprilate après administration orale de ramipril est de 28%.
Distribution
Aux doses recommandées avec une prise par jour, le ramiprilate atteint ses concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au 4e jour du traitement environ.
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres, le volume de distribution relatif du ramoprilate d'environ 500 litres.
La liaison aux protéines sériques est d'env. 73% pour le ramipril et d'env. 56% pour le ramiprilate.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un important effet de premier passage (hydrolyse), essentiel à la formation du seul métabolite actif, le ramiprilate. Par ailleurs, le ramipril est transformé en métabolites inactifs tels que glucuronoconjugués et esters de la dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.
Elimination
Après administration orale de 10 mg de ramipril radiomarqué, env. 40% de la radioactivité totale sont éliminés dans les selles et 60% dans les urines. Après injection intraveineuse, env. 50–60% de la dose de ramipril se retrouvent dans les urines. Après injection intraveineuse de ramiprilate, env. 70% se retrouvent dans les urines, et la fraction éliminée par voie extrarénale est d'env. 30–50%. Dans les premières 24 heures après administration orale de 5 mg de ramipril à des patients porteurs d'un drain cholédocien, des quantités à peu près égales de ramipril et de ses métabolites sont éliminées dans les urines et la bile. Env. 80–90% des métabolites identifiés dans les urines et la bile sont le ramiprilate ou ses métabolites.
La demi-vie effective, importante pour la posologie, est de 13–17 heures après l'administration de doses répétées. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination en phase terminale, avec des concentrations plasmatiques de ramiprilate très faibles, est d'environ 4–5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose, et témoigne d'une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la prise journalière unique de 2,5 mg de ramipril ou plus fait que les concentrations plasmatiques de ramiprilate à l'état d'équilibre sont atteintes après env. quatre jours.
Les examens de laboratoire ont montré pour le ramiprilate une inhibition globale et constante de 7 pmol/l et une demi-vie d'élimination de 10,7 heures par l'ECA. Aucune accumulation notable de ramipril, ni de ramiprilate, n'a été observée après 2 semaines de traitement oral à raison de 5 mg de ramipril 1× par jour, chez des personnes en bonne santé et des hypertendus.
Cinétique de groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale
Lorsque la fonction rénale est restreinte (clairance de la créatinine <60 ml/min), le ramiprilate est moins excrété par les reins et sa clairance diminue proportionnellement à celle de la créatinine. Il en résulte des concentrations plasmatiques plus élevées de ramiprilate qui diminuent plus lentement que chez les personnes aux reins sains.
Insuffisance hépatique
Une fonction hépatique restreinte entraîne à doses élevées (10 mg) une transformation ralentie de ramipril en ramiprilate et une excrétion plus lente du ramiprilate (voir aussi sous «Contre-indications». Aucune modification significative de pharmacocinétique n'a été observée par ailleurs.
Chez des patients âgés (65-76 ans), la cinétique du ramipril et du ramiprilate étaient comparable à celle de jeunes volontaires sains.
Pirétanide
Absorption
Après la prise orale, le pirétanide est rapidement absorbé. Le pic de concentration sérique est atteint après env. 1 heure. La biodisponibilité est de 80 à 90%.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'env. 90%.
Métabolisme
La plus grande partie du pirétanide est excrétée sans modifications.
Un nombre réduit de métabolites hydroxylés se retrouvent sous forme conjuguée dans les urines et les selles, le principal étant un dérivé γ-aminobutanolique du pirétanide.
Elimination
L'élimination du pirétanide et de ses métabolites se fait essentiellement par voie rénale. En présence d'une fonction rénale intacte, 40 à 70% de la dose se retrouvent dans les urines. La demi-vie d'élimination est d'env. 1 à 1,7 heures.
Association médicamenteuse
L'administration conjointe de ramipril et de pirétanide s'est traduite par une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du ramipril et du ramiprilate en fonction du temps. La quantité de ramiprilate retrouvée dans les urines avait augmenté, mais la quantité totale du ramipril et de ses métabolites dans les urines restait inchangé.
L'administration conjointe de ramipril et de pirétanide abaissait légèrement la concentration sérique maximale de pirétanide tout en n'influençant ni l'aire sous la courbe ni le temps jusqu'à l'obtention du pic de concentration ni la demi-vie d'élimination.
La pharmacocinétique décrite ci-dessus pour l'association des deux substances administrées simultanément n'influençait aucunement les effets pharmacodynamiques du ramipril et du pirétanide.
Cinétique de groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale
La demi-vie du pirétanide est rallongée à environ 9 heures.
Insuffisance hépatique
L'absorption du pirétanide est ralentie en cas d'insuffisance hépatique avec ascite. Aucune modification significative de pharmacocinétique n'a été observée par ailleurs.

Données précliniques

Ramipril
Les études de toxicité chronique ont décelé des modifications de la formule sanguine et un déplacement électrolytique chez toutes les espèces, y compris le singe.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études à long terme de ramipril chez la souris et le rat n'ont décelé aucune propriété néoplasique. Des recherches de mutagénicité sur plusieurs systèmes ont été négatives.
Toxicité pour la reproduction
Les recherches de toxicité pour la reproduction du ramipril effectuées chez le rat, le lapin et le singe n'ont indiqué aucune propriété tératogène de la substance.
L'administration de ramipril à des rates durant la période fœtale et celle de lactation a entraîné aux doses de plus de 10 mg/kg PC par jour des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet).
Des troubles de fertilité chez des rats mâles et femelles n'ont pas été observés. En expérimentation animale, le ramipril passait dans le lait.
Pirétanide
Mutagénicité/Cancérogénicité
Aucune étude chez la souris et le rat n'a fourni d'indice d'une cancérogénicité éventuelle du pirétanide. Des recherches de mutagénicité sur plusieurs systèmes ont été négatives.
Toxicité pour la reproduction
Les études de toxicité pour la reproduction effectuées chez le rat, la souris et le lapin avec administration orale et intraveineuse de pirétanide n'ont indiqué aucune influence sur la fertilité, la gravidité et le développement fœtal et postnatal.
Association
Il n'y a eu aucun signe d'interaction toxicologique du ramipril et du pirétanide dans le sens d'une potentialisation des effets.
Toxicité pour la reproduction
Les études chez le rat et le lapin ont montré que l'association était un peu plus toxique que ses composants individuels, mais sans indice d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament de doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les comprimés de Trialix à l'abri de la lumière, dans leur emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

52941 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 20 et 100 comprimés sécables (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

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