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Information professionnelle sur Entocort® CIR®:Tillotts Pharma AG
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Composition

Budésonide (boeuf)
Polysorbate 80, éthylcellulose, acétylcitrate de tributyle, citrate de triéthyle, siméticone, talc, copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) dispersion à 30%, saccharose 294 mg, amidon de maïs, gélatine, dodécylsulfate de sodium corresp. à 11,96 µg de sodium, dioxyde de titane, dioxyde silicium à haute dispersion, paraffine visqueuse, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer noir (E172), gomme-laque, lécithine.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Pour l’induction et le maintien d’une rémission chez les patients avec poussées légères à modérées de la maladie de Crohn avec atteinte de l’iléon terminal et du côlon proximal.
Pour l’initiation d’une rémission chez les patients atteints de colite microscopique aiguë.
Enfants à partir de 8 ans
Pour l’induction d’une rémission chez les patients avec poussées légères à modérées de la maladie de Crohn avec atteinte de l’iléon terminal et du côlon proximal.

Posologie/Mode d’emploi

Maladie de Crohn
Adultes
Lors du stade actif de la maladie, la dose recommandée est de 1x 9 mg/jour pendant 8 semaines.
Une dose de 1x 6 mg/jour est recommandée pour le maintien de la rémission.
La dose d’entretien doit être la plus faible dose permettant de contrôler les symptômes de la maladie. La dose doit être progressivement réduite à la fin du traitement.
Le plein effet intervient normalement après 2 à 4 semaines. Ces recommandations sont basées sur des études cliniques contrôlées d’une durée d’un an.
Une dose de 1x 6 mg/jour est recommandée pour remplacer la prednisolone chez les patients dépendant aux stéroïdes. La prednisolone doit être progressivement réduite lorsqu’un traitement par Entocort CIR est initié.
Enfants et adolescents
Enfants à partir de 8 ans et pesant plus de 25 kg
En cas de poussées légères à moyennes, la dose quotidienne recommandée est de 9 mg par jour pendant 8 semaines maximum. La pleine efficacité est généralement atteinte dans les 2 à 4 semaines. Dès que les symptômes sont contrôlés, le traitement doit être ramené à la plus faible dose efficace. La durée de traitement dans les études cliniques contrôlées était de 12 semaines maximum (9 mg par jour pendant 8 semaines, puis 6 mg pendant 4 semaines). L’efficacité et la sécurité d’un traitement prolongé n’ont pas été établies chez les enfants.
Colite microscopique
Adultes:
Lors du stade actif de la maladie, la dose recommandée est de 1x 9 mg/jour pendant 8 semaines. Une réduction progressive de la dose est recommandée au cours des 2 dernières semaines.
Enfants et adolescents :
La sécurité et l’efficacité en cas de colite microscopique n’ont pas été établies chez les enfants et adolescents.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise. L’expérience avec Entocort CIR est toutefois limitée chez les patients âgés.
Mode d’administration
Les capsules doivent être prises le matin avant le petit-déjeuner. Les capsules doivent être avalées avec de l'eau, en entier et sans les mâcher.
Pour les enfants et les adultes avec problèmes de déglutition: les capsules peuvent être ouvertes et leur contenu peut être mélangé avec une cuillère à soupe de compote de pommes avant d’être directement avalé. Il est important de ne pas écraser ni de mâcher le contenu de la capsule.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif, le budésonide, ou à l’un des excipients, troubles sévères de la fonction hépatique.
L’utilisation d’Entocort CIR n’est pas recommandée en cas de poussées sévères, d’atteintes du côlon distal et du tractus gastro-intestinal proximal ainsi qu’en cas d’atteinte extra-intestinale.

Mises en garde et précautions

La prudence est requise chez les patients présentant des infections, une hypertension, un diabète sucré (réduction de la tolérance au glucose), une ostéoporose, un ulcère gastro-duodénal, un glaucome ou une cataracte, chez les patients avec anamnèse familiale de diabète ou de glaucome ou présentant d’autres effets indésirables induits par glucocorticoïdes. La prudence est également requise chez les patients avec infections locales et/ou systémiques, y compris une tuberculose latente ou une réaction positive à la tuberculine.
Enfants et adolescents
L’expérience avec Entocort CIR est limitée chez les enfants, la prudence est donc requise lors de l’administration d’Entocort CIR aux enfants (voir aussi «Posologie / Mode d’emploi»).
Des mesures de précautions doivent également être prises dans les cas suivants:
Poliomyélite, excepté la forme bulbaire-encéphalique;
Infarctus du myocarde récent;
Plaies étendues (également après une opération):
Fractures osseuses récentes;
Épilepsie;
Chez les patients âgés, il faut également tenir compte d’une prédisposition accrue aux infections et d’un amincissement de la peau;
Psychoses (également dans l’anamnèse);
Tendance aux thromboses;
Hypertension sévère;
Insuffisance cardiaque;
Hypothyroïdie;
Traitement concomitant de longue durée avec des salicylates en raison du risque accru d’ulcérations et de saignements gastro-intestinaux pouvant aller jusqu’à la perforation; chaque réduction de la dose de glucocorticoïdes devant être effectuée avec prudence étant donné le risque d’une intoxication par salicylates.
Une prudence particulière est requise lors du passage d’un traitement par stéroïdes conventionnel ayant un effet systémique plus important à Entocort capsules dures. Ces patients peuvent présenter une suppression adrénocorticale. La fonction adrénocorticale doit donc être surveillée attentivement chez ces patients et la dose des stéroïdes systémiques doit être réduite avec prudence. Puisque la fonction surrénale peut être réprimée, un test de stimulation de l’ACTH pour le diagnostic d’une insuffisance hypophysaire pourrait avoir de faux résultats (faibles valeurs).
Les patients ressentent parfois des malaises non spécifiques pendant la phase de sevrage et souffrent par exemple de symptômes tels que douleurs musculaires et articulaires Un effet général insuffisant des glucocorticoïdes doit être considéré si, dans de très rares cas, des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées ou vomissements apparaissent pendant la phase de sevrage. Dans ce cas, la dose du glucocorticoïde systémique doit être augmentée temporairement.
En cas de situations de stress, les corticostéroïdes peuvent réduire la réaction de l'axe hypothalamohypophyso-surrénalien. L’administration supplémentaire d’un glucocorticoïde systémique est recommandée chez les patients qui sont traités par chirurgie ou qui souffrent d’un autre stress.
Des allergies qui étaient masquées auparavant par l’effet systémique élevé, par exemple une rhinite ou un eczéma, peuvent de nouveau survenir lorsqu’un traitement par glucocorticoïdes avec un effet systémique supérieur est remplacé par Entocort.
Troubles de la vision
Des troubles de la vision peuvent apparaître lors de l’utilisation topique et systémique de corticostéroïdes. Lorsqu’un patient se présente avec des symptômes comme une vue floue ou d’autres troubles de la vision, il faut considérer l’envoi du patient à un ophtalmologue pour l’évaluation des origines possibles; celles-ci comprennent notamment: cataracte, glaucome ou des maladies rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
Les maladies comme la varicelle et la rougeole peuvent avoir une évolution sévère sous glucocorticoïdes. Afin d’éviter une exposition, une prudence particulière est requise chez les patients n’ayant pas encore eu ces maladies. Un traitement IV par immunoglobulines varicelle-zona ou par immunoglobulines regroupées peut être indiqué en cas d’exposition. Un traitement antiviral doit être envisagé en cas de signes de varicelle.
Lors d’un traitement concomitant par inhibiteurs du CYP3A, y compris des produits contenant du cobicistat, il faut s’attendre à une augmentation du risque d’effets indésirables systémiques, notamment parce que le budésonide subit un métabolisme de premier passage prononcé. Cette association doit être évitée sauf si le bénéfice dépasse le risque accru d’effets indésirables systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés sur les effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.
Les études in vivo chez l’humain ont montré que l’administration de kétoconazole par voie orale entraîne une absorption systémique accrue du budésonide. Le kétoconazole est un inhibiteur du CYP3A4 actif dans le foie et la muqueuse intestinale (voir «Interactions»). Une réduction de la dose de budésonide doit être envisagée en cas de traitement concomitant par kétoconazole et budésonide.
Une consommation excessive de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4) double l’absorption systémique du budésonide. Comme pour les autres médicaments métabolisés en première ligne par le CYP3A4, les pamplemousses ou le jus de pamplemousse ne doivent pas être pris en même temps que le budésonide. Les autres jus de fruits comme le jus d’orange ou le jus de pomme n’inhibent pas le CYP3A4 (voir «Interactions»).
Les corticostéroïdes peuvent masquer les signes d’infection et parfois rendre impossible la localisation d’une infection. La résistance immunitaire peut être réduite et de nouvelles infections peuvent apparaître pendant un traitement aux corticostéroïdes. En présence d’une maladie infectieuse concomitante, il faut veiller à une protection suffisante par chimiothérapeutiques ou antibiotiques
Une amibiase latente peut être activée par un traitement avec des corticostéroïdes. L’exclusion d’une amibiase latente ou active est recommandée avant l’initiation d’un traitement par Entocort CIR chez les patients ayant séjourné sous les tropiques ou souffrant d’une diarrhée inexpliquée.
Un contrôle étroit et soigné des patients traités par Entocort CIR est nécessaire afin de pouvoir reconnaître à temps l’absence de réponse et adapter le traitement en fonction, le cas échéant.
Lors d’un traitement par Entocort CIR pour le maintien d’une rémission, il faut chaque fois soupeser soigneusement le bénéfice thérapeutique attendu par l’inhibition de nouvelles poussées et les risques d’effets indésirables systémiques des stéroïdes en cas de traitement à long terme.
Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
Les patients présentant les problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose/galactose ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucraseisomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium».

Interactions

Œstrogènes, contraceptifs oraux
Une augmentation des taux plasmatiques et un effet accru des corticostéroïdes ont été rapportés chez les femmes traitées par budésonide et recevant en même temps des œstrogènes ou des contraceptifs oraux. Des contraceptifs combinés à faible dose, qui ont plus que doublé les concentrations plasmatiques de la prednisolone orale, n’ont toutefois pas eu d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques du budésonide oral.
Comme les autres glucocorticoïdes, le budésonide est métabolisé en première ligne par l’enzyme cytochrome P450 3A (CYP3A4), un sous-groupe du cytochrome 450. Une inhibition du métabolisme du budésonide médié par le CYP3A4 par d’autres médicaments est improbable, étant donné la faible affinité du budésonide avec cette enzyme. L’inhibition de cette enzyme, p. ex. par le kétoconazole et le jus de pamplemousse, peut toutefois augmenter l’absorption systémique du budésonide (voir «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs enzymatiques
Inducteurs du cytochrome P450: les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (enzyme principale de la métabolisation des corticostéroïdes) tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine er la ciclosporine peuvent augmenter les taux plasmatiques du budésonide administré par voie orale à cause de l’inhibition de la métabolisation.
Inhibiteurs enzymatiques
Inducteurs du cytochrome P450: les inducteurs du cytochrome P450 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques) peuvent réduire l’effet des corticostéroïdes.
Autres interactions
Administrée en même temps, la cimétidine a une influence légère, quoique cliniquement non significative, sur le budésonide administré par voie orale.
L’oméprazole n’influence pas la pharmacocinétique du budésonide administré par voie orale.
Effet des autres médicaments sur Entocort CIR
Glycosides cardiotoniques (une carence en potassium peut renforcer l’effet des glycosides cardiotoniques).
Diurétiques (une excrétion accrue de potassium est possible)
Antidiabétiques (une réduction de l’effet hypoglycémiant est possible).
Dérivés de la coumarine (une baisse de l’effet anticoagulant est possible).
Anti-inflammatoires/antirhumatismaux non stéroïdiens (augmentation possible du risque de saignements et d’ulcères gastro-intestinaux).
Des interactions avec des résines synthétiques liant les stéroïdes (p. ex. cholestyramine) et les antiacides sont théoriquement possibles. L’efficacité d’Entocort CIR peut être réduite en cas de prise concomitante. Un intervalle de 2 heures au moins est donc recommandé entre la prise de telles préparations et la prise d’Entocort CIR.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.
Les données de l’expérimentation animale n’ont pas montré d’effets indésirables sur le fœtus (tératogénicité, embryotoxicité, etc.). Un passage transplacentaire du budésonide et/ou des ses métabolites a pu être démontré chez les souris (voir «Données précliniques»). Il n’existe aucune étude contrôlée sur l’humain. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Entocort CIR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le budésonide passe dans le lait maternel. Sur la base des données portant sur le budésonide inhalé, on considère toutefois que la charge pour l’enfant allaité est faible sous doses thérapeutiques d’Entocort CIR. L’allaitement est néanmoins déconseillé pendant l’utilisation d’Entocort CIR, sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Entocort CIR a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Des études cliniques ont montré que des effets indésirables systémiques cliniquement pertinents des stéroïdes peuvent apparaître. Même après une utilisation à long terme à des doses thérapeutiques, leur fréquence et leur intensité sont toutefois significativement inférieures à celles des glucocorticoïdes à effet systémique étant donné la métabolisation rapide du budésonide dans le foie et sa faible biodisponibilité (voir les résultats des études sous «Propriétés/Effets»).
Description de certains effets indésirables
Les fréquences suivantes ont été utilisées pour évaluer les effets indésirables :
Très fréquents: (≥ 1/10), fréquents : (≥ 1/100 à <1/10), occasionnels : (≥1/1’000 à <1/100), rares : (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares : (<1/10’000).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: processus immunitaires affectés (p. ex. augmentation du risque d’infections).
Très rare : réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents : syndrome de Cushing (visage dit « lunaire », obésité abdominale), hypokaliémie, excrétion accrue de potassium
Très rares : réduction de la tolérance au glucose, diabète sucré, rétention sodique avec formation d’œdèmes, inactivité ou atrophie du cortex surrénal.
Affections psychiatriques
Fréquents : dépressions, euphorie, agitation somnolence, sautes d’humeur.
Occasionnel : états anxieux.
Rare : agression.
Affections du système nerveux
Occasionnels : tremblements, hyperactivité motrice.
Affections oculaires
Fréquent : vision trouble.
Rares : cataracte y compris cataracte sous capsulaire, vision floue (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Très rare : glaucome.
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations.
Très rare : Hypertension
Affections vasculaires
Très rares : Augmentation du risque de thrombose, vasculite (syndrome de sevrage après traitement à long terme).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : dyspepsie.
Rare : pancréatite.
Très rares : troubles gastriques, ulcère gastro-intestinal.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : exanthème allergique.
Occasionnel : urticaire.
Rare : ecchymoses.
Très rares : vergetures, pétéchies, acné stéroïdien, cicatrisation retardée, dermatite de contact.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent : crampes musculaires.
Rares : nécroses osseuses aseptiques (têtes du fémur et de l’humérus).
Très rares : ostéoporose, retard de croissance chez l’enfant.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents : troubles de la sécrétion des hormones sexuelles (p. ex. aménorrhée, troubles menstruels, hirsutisme et impuissance).
Une exacerbation voire une réapparition des manifestations extra-intestinales peut survenir lors du passage de glucocorticoïdes ayant un effet systémique à Entocort CIR qui a un effet local.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’un effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sous www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Aucun antidote n’est disponible en cas de surdosage aigu. Un lavage d’estomac immédiat ou l’induction de vomissements suivis d’un traitement de soutien symptomatique sont indiqués.
Des effets systémiques des corticostéroïdes tels un hypercorticisme et la suppression de la fonction surrénale peuvent apparaître en cas de prise chronique de doses excessives.

Propriétés/Effets

A07EA06
Le budésonide est un glucocorticostéroïde avec une action anti-inflammatoire locale élevée. Le mécanisme d’action exact des glucocorticostéroïdes dans le traitement de la maladie de Crohn n’est pas encore entièrement élucidé.
Des mécanismes d’action anti-inflammatoires comme l’inhibition de la libération des médiateurs de l’inflammation et l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par cytokines jouent probablement un rôle important.
Les capsules dures d’Entocort CIR contiennent du budésonide sous forme de granulés gastro-résistants avec libération retardée du principe actif pour une administration par voie orale. Les granulés sont pratiquement insolubles dans le suc gastrique et leurs propriétés assurent la libération retardée du budésonide dans l’iléon et le côlon ascendant.
Les données de pharmacologie clinique et des études cliniques contrôlées montrent que l’action d’Entocort CIR est topique. Cette démonstration se fonde sur une efficacité similaire à celle de la prednisolone, tout en ayant une influence significativement inférieure sur l’axe HHS et les marqueurs systémiques de l’inflammation.
Des effets indésirables stéroïdiens systémiques cliniquement pertinents peuvent apparaître; même après l’utilisation à long terme à des doses thérapeutiques, leur fréquence est toutefois inférieure à celle des glucocorticoïdes systémiques étant donné la métabolisation hépatique rapide du budésonide et sa faible biodisponibilité.
Bien que le traitement par Entocort CIR à des doses thérapeutiques entraîne une dépression du cortisol, celle-ci est significativement moins prononcée que celle induite par les glucocorticoïdes systémiques. La capacité de stimulation du cortex surrénal est généralement préservée.
Chez les enfants atteints de maladie de Crohn, l'exposition systémique et la suppression du cortisol sont légèrement plus importantes que chez les adultes souffrant de la même maladie.
Des tests à l'ACTH ont montré que par rapport à la prednisolone, Entocort CIR exerce un effet significativement moindre sur la fonction surrénalienne.
Une étude de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo incluant 258 patients souffrant d'une poussée légère à modérée a montré que la dose de 4,5 mg d'Entocort CIR 2 fois par jour est la dose efficace la plus faible pour induire une rémission. Après 8 semaines, une rémission a pu être obtenue chez 51% des patients traités par 9 mg d'Entocort CIR par jour. Une différence significative par rapport au placebo (taux de rémission de 20%) a été constatée. Le taux d'effets secondaires associés aux glucocorticoïdes était le même dans le groupe Entocort CIR et le groupe placebo (26%). Par rapport au placebo, le cortisol plasmatique basal a diminué de manière significative sous Entocort CIR.
Au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, portant sur 178 patients souffrant d'une poussée légère à modérée, l'administration de 9 mg d'Entocort CIR 1 fois par jour a induit, après un traitement d'induction de 8 semaines, le même taux de rémission qu'avec la prednisolone (taux de rémission de 60% dans les deux cas), avec une inhibition significativement moindre du cortisol plasmatique. Le taux d'effets secondaires associés aux glucocorticoïdes d’Entocort CIR 9 mg 1 fois par jour (50%) était inférieur à celui de la prednisolone (59%).
Au cours d'une étude également menée en double aveugle portant sur 176 patients souffrant d'une poussée légère à modérée (88 par groupe), un taux de rémission de 52% a été obtenu chez les patients traités par Entocort CIR (9 mg/jour) après 8 semaines. Durant la même période, une rémission a pu être obtenue chez 65% des patients traités par la prednisolone (40 mg/jour pendant les premières 2 semaines, suivie d’une réduction progressive de la dose). Les différences n´étaient pas statistiquement significatives. Une évaluation statistique de l'équivalence thérapeutique n'a pas été effectuée L’appartion des effets indésirables associés aux glucocorticoïdes était significativement moins fréquente sous traitement par Entocort CIR que sous traitement par la prednisolone (33% contre 55% des patients). Des taux plasmatiques basaux subnormaux de cortisol sont apparus après 8 semaines chez 34% des patients sous Entocort CIR et chez 76% des patients sous la prednisolone.
Dans deux des trois études en double aveugle, randomisées et contrôlées contre placebo, l'administration d'Entocort CIR 6 mg 1 fois par jour a permis de prolonger significativement la rémission par rapport au placebo L'analyse des données regroupées des 3 études a révélé un allongement significatif de 109 jours du délai médian de survenue de la rechute associé à une bonne tolérance : 154 jours sous placebo contre 263 jours sous Entocort CIR.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Une étude en ouvert, non contrôlée a évalué Entocort CIR chez 108 patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans) atteints d'une maladie de Crohn légère à modérée au niveau de l'iléon et/ou du côlon ascendant. La durée médiane de traitement par Entocort CIR était de 58 jours (intervalle : 5 jours à 90 jours). Les patients ont reçu Entocort CIR une fois par jour dosé en fonction de leur poids. Les patients avec un poids ≤ 25 kg ont reçu 6 mg une fois par jour pendant 8 semaines et les patients avec un poids >25 kg ont reçu 9 mg une fois par jour pendant 8 semaines. Au cours du traitement de 8 semaines, le score moyen CDAI (± écart type) a baissé de 19,1 (± 10,1) à 9,1 (± 8,5), ce qui indique une amélioration de l’activité de la maladie avec une amélioration du score moyen IMPACT 3 (±écart type) de 132,1 (±18,8) à 140,9 (±16,9). Des effets indésirables ont été observés à des fréquences et des gravités similaires à celles observées chez l'adulte et étaient principalement liées à la maladie de Crohn, la puberté et aux effets secondaires possibles des glucocorticoïdes.
Dans une autre étude en ouvert, non comparative, Entocort CIR a été évalué comme traitement d’entretien chez 50 patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans) atteints d'une maladie de Crohn légère à modérée au niveau de l'iléon et/ou du côlon ascendant et qui étaient en rémission clinique (CDAI ≤10). Le traitement consistait en une phase de traitement d'entretien de 12 semaines à raison de 6 mg 1 fois par jour, puis une phase de sevrage de 2 semaines à raison de 3 mg 1 fois par jour. La durée médiane de traitement par Entocort CIR était de 98,5 jours (intervalle : 11 jours à 135 jours). 11 jours à 135 jours). La plupart des patients sont restés en rémission clinique, car il n'y pas eu de changements majeurs dans le score moyen CDAI ou le score moyen IMPACT 3. La moyenne du score CDAI (± écart type) était de 4,85 (3,62) à l'initiation du traitement et de 6,89 (8,08) après 12 semaines de traitement d'entretien par Entocort CIR à raison de 6 mg 1 fois par jour. Au même moment, le score moyen IMPACT 3 était de 145,62 (12,43) er 146,98 (15,48) respectivement. Des effets indésirables ont été observés à des fréquences et des gravités similaires à celles observées chez l'adulte et étaient principalement liées à la maladie de Crohn, la puberté et aux effets secondaires possibles des glucocorticoïdes.

Pharmacocinétique

Après l’administration orale de budésonide pur micronisé, l’absorption est rapide et semble être totale. Après l’administration orale d’Entocort CIR capsules dures, la fraction principale du médicament à absorber est absorbée au niveau de l'iléon et du côlon ascendant. La biodisponibilité systémique des doses uniques est de 10–20% chez les patients souffrant de maladie de Crohn au stade actif. Après une administration répétée pendant 8 semaines, la biodisponibilité systémique tend vers la valeur mesurée chez les sujets sains (9–12%).
Le volume de distribution du budésonide est d'environ 3 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques s’élève à 85-95% en moyenne.
Après la prise orale d’Entocort CIR capsules dures de 9 mg, la concentration plasmatique maximale est de 5–10 nmol/l environ et est atteinte au bout de 3–5 heures.
Aux doses thérapeutiques pertinentes, la cinétique du budésonide est proportionnelle à la dose.
Le budésonide est soumis à une biotransformation intense au niveau du foie produisant des métabolites de moindre activité glucocorticoïde. 90% sont déjà métabolisés lors du premier passage dans le foie («first pass effect»).
L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6βhydroxybudésonide et la 16αhydroxyprednisolone, est inférieure à 1% de celle du budésonide.
Le budésonide est principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP3A4, un sous-groupe du cytochrome P 450.
L'élimination du budésonide administré sous forme de capsules dures Entocort CIR dépend de son absorption. La demi-vie plasmatique est de 4 heures en moyenne. Les métabolites sont éliminés sous forme inchangée ou conjuguée, principalement par voie rénale. Du budésonide intact ne peut pas être décelé dans l’urine. Le budésonide a une clairance systémique élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est de 2–3 heures en moyenne.
Cinétique des populations particulières
Une altération de la fonction hépatique mène à une réduction du métabolisme. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du budésonide chez les patients avec une cirrhose du foie est la même que chez les volontaires sains. En cas d’altération de la fonction hépatique, la biodisponibilité s du budésonide pris oralement est augmentée en raison d'une diminution de l'effet de premier passage.

Données précliniques

Le budésonide n’a pas montré d’effet mutagène dans les tests précliniques.
Les études de cancérogénicité ont montré une incidence accrue de néoplasies hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez le rat mâle). Ces tumeurs sont vraisemblablement dues à la charge métabolique accrue du foie et à des effets anaboliques. Ces résultats sont également connus d'études sur d'autres glucocorticostéroïdes chez le rat et représentent un effet de classe. Aucun effet comparable n’a été observé dans les études cliniques ni rapporté spontanément.
Des expérimentations animales portant sur la reproduction ont montré que les corticostéroïdes comme le budésonide peuvent provoquer des malformations (fente palatine, anomalies du squelette).
La toxicité gastro-intestinale potentielle d'Entocort a été étudiée chez des singes cynomolgus avec des doses orales et répétées allant jusqu’à 5 mg/kg (environ 25 fois la dose journalière recommandée chez l'humain) pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Ni les examens anatomopathologiques ni les examens histologiques n'ont montré d’effets dans le tractus gastro-intestinal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP« sur l’emballage.
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30° C.
Conserver dans l’emballage d’origine.
Bien fermer le récipient.

Numéro d’autorisation

53305 (Swissmedic)

Présentation

Entocort CIR capsules dures 3 mg 20. (B)
Entocort CIR capsules dures 3 mg 50. (B)
Entocort CIR capsules dures 3 mg 100. (B)

Titulaire de l’autorisation

Tillotts Pharma AG, CH-4310 Rheinfelden.

Mise à jour de l’information

Avril 2020

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