Composition

Principe actif: captoprilum
Excipients: lactosum, excipiens pro compresso

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé Captopril-Mepha 12.5 (sécable) contient: 12.5 mg de captopril
1 comprimé Captopril-Mepha 25 (sécable) contient: 25 mg de captopril
1 comprimé Captopril-Mepha 50 (sécable) contient: 50 mg de captopril

Indications/Possibilités d’emploi

Captopril-Mepha est indiqué:
·dans toutes les formes et tous les degrés de l'hypertension artérielle (à l'exception de l'hyperaldostéronisme primaire);
·dans l'insuffisance cardiaque;
·pour la prophylaxie à long terme dans les états post-infarctus associés à une dysfonction du ventricule gauche avec un volume d'éjection ≤ 40%;
·en cas de néphropathie diabétique dans le diabète sucré de type I lorsque la maladie dure depuis des années et qu'elle a commencé avant 30 ans, et lors d'une protéinurie de ≥ 500 mg par jour. L'efficacité n'est pas prouvée pour des valeurs de la créatinine supérieure à 221 µmol/l.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Captopril-Mepha peut se prendre indépendamment des repas.
Chez les personnes âgés, les insuffisants rénaux et/ou les hypovolémiques (p.ex. après l'administration de diurétiques), la dose initiale sera faible.
Les patients concernés par les mesures de précaution spéciales devront être étroitement surveillés par un médecin lors de l'instauration du traitement (voir sous «Posologies spéciales»).
La dose journalière maximale est de 150 mg de captopril.
Hypertension artérielle
La dose usuelle est de 50 mg de captopril par jour. Elle est administrée une fois par jour le matin (1 comprimé de Captopril-Mepha 50).
Au bout de 4-6 semaines, la dose peut être adaptée aux besoins individuels et, chez les patients dont la tension artérielle est encore trop élevée, on pourra augmenter la dose par paliers (év. à raison de 2 prises par jour) ou prescrire en plus un diurétique (de préférence un thiazidique, ou un diurétique de l'anse chez les grands insuffisants rénaux).
Lorsque Captopril-Mepha est administré seul, une restriction sodique simultanée peut renforcer l'effet hypotenseur.
Insuffisance cardiaque
Au début, le traitement a généralement lieu sous étroite surveillance médicale.
Le captopril est normalement utilisé comme complément d'un traitement diurétique; on peut au besoin lui associer une préparation digitalique.
Au début du traitement, la posologie usuelle est de 6,25-12,5 mg de captopril (½-1 comprimé de Captopril-Mepha 12.5) 2-3 fois par jour. La dose d'entretien usuelle est de 25 mg de captopril 2(-3) fois par jour (2[-3] compr. de Captopril-Mepha 25).
La dose du diurétique devrait être réduite si possible avant la prise de la première dose de Captopril-Mepha.
Chez les patients souffrant à la fois d'une insuffisance cardiaque et rénale et/ou d'une déplétion volémique ou sodique, la dose initiale sera basse (6,25 mg de captopril, soit ½ compr. de Captopril-Mepha 12.5) et le patient sera surveillé attentivement pour observer l'effet initial du médicament sur la tension.
Dans le traitement prolongé, la dose doit être adaptée à la tension artérielle du patient et augmentée avec prudence jusqu'à la dose d'entretien nécessaire.
Le développement d'une hypotension artérielle après l'administration de la dose initiale de captopril ne signifie pas que le phénomène va se répéter pendant un traitement prolongé et n'exclut pas la poursuite du traitement.
Après l'infarctus du myocarde
Le traitement commence au plus tôt 3 jours après l'infarctus. Partant d'une dose initiale de 6,25 mg de captopril (soit ½ comprimé de Captopril-Mepha 12.5), on accroît la dose, selon la sensibilité individuelle du patient, à 37,5 mg de captopril en prises fractionnées; dans le courant des jours suivants, elle peut être augmentée à 75 mg par jour.
La posologie peut être encore augmentée au cours de la semaine suivante jusqu'à 150 mg de captopril en doses fractionnées. Lors d'une augmentation de la posologie, on évitera une éventuelle chute de la pression sanguine par une réduction de la dose. L'augmentation de la dose doit être conditionnée par l'état du patient.
Le captopril peut être administré avec d'autres médicaments nécessaires après un infarctus du myocarde, comme les thrombolytiques, l'acide acétylsalicylique et les bêta-bloquants.
Néphropathie diabétique
La dose quotidienne usuelle peut atteindre 75-100 mg par jour (répartis sur plusieurs prises).
Si une réduction plus forte de la pression sanguine s'avère nécessaire, on peut faire appel aux antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêta-bloquants, les substances agissant sur le SNC ou les vasodilatateurs, qui seront associés au captopril.
Posologies spéciales
Posologie chez les patients âgés hypertendus
Il arrive que les patients hypertendus âgés réagissent plus fortement au captopril que les jeunes patients, ce qui provient en général d'une insuffisance rénale. La posologie usuelle est de 25 mg de captopril 1× par jour (1 compr. de Captopril-Mepha 25). On veillera à ce que la posologie soit adaptée à la fonction rénale (voir le tableau).
Posologie lors d'un traitement simultané avec des diurétiques chez l'hypertendu
Une hypotension symptomatique peut s'installer après l'administration d'une dose initiale de captopril, surtout chez les patients prétraités avec des diurétiques. Comme ces patients peuvent présenter une déplétion volémique et sodique, le captopril doit être utilisé avec prudence.
La tension artérielle est à contrôler au moins pendant les premières 60 minutes suivant la prise initiale.
Posologie dans l'insuffisance rénale
L'élimination du captopril se fait essentiellement par les reins, le taux d'excrétion est par conséquent plus faible chez les insuffisants rénaux. Chez l'insuffisant rénal, la concentration du captopril mettra donc plus de temps à atteindre l'état d'équilibre et les concentrations à l'état d'équilibre seront plus élevées chez ces patients que chez les sujets avec une fonction rénale normale.
Chez les patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale, le traitement débutera par de faibles doses. L'augmentation de la dose doit être progressive (intervalle de 1-2 semaines). Après obtention de l'effet thérapeutique recherché, la dose sera lentement diminuée jusqu'à la dose d'entretien minimale efficace. Si en plus la prise d'un diurétique s'avère nécessaire, on préférera, chez les grands insuffisants rénaux, un diurétique de l'anse à un diurétique thiazidique.
De manière générale, la dose doit être réduite comme suit et/ou les prises de captopril plus espacées.

Chez les sujets dialysés, la dose est de 6,25-12,5 mg/24 h. Le captopril devrait être pris au plus tôt 6 heures après la fin de la dialyse.
Le captopril est dialysable (voir sous «Surdosage»).
La clairance de la créatinine peut être calculée au moyen de la formule suivante:
clairance = (140-âge) × poids corporel (kg)/72 × créatinine sérique (mg/dl).
Conversion de la créatinine sérique:
µmol/l = mg/dl × 88,4
mg/dl = µmol/l × 0,0113
Posologie chez l'enfant et l'adolescent
Dans la littérature, on trouve très peu de rapports d'expériences concernant l'emploi du captopril chez l'enfant et l'adolescent. La posologie calculée relativement au poids corporel semble être comparable ou inférieure à celle chez l'adulte. Les enfants, et surtout les nouveau-nés, peuvent présenter une réaction hémodynamique plus intense que les adultes. Des baisses excessives, durables et imprévisibles de la tension artérielle suivie de complications, dont une oligurie et des crampes, ont été décrites. Captopril-Mepha ne devrait donc être administré aux enfants que lorsque d'autres mesures hypotensives sont restées inefficaces.
Chez l'enfant on n'utilisera que Captopril-Mepha 12.5 pour pouvoir mieux ajuster la dose. La dose initiale de Captopril-Mepha 12.5 est d'env. 0,3 mg de captopril par kg de poids corporel et par jour, sous surveillance clinique attentive.
Chez les nouveau-nés et les patients concernés par les mises en garde spéciales (voir sous «Effets indésirables»), la dose initiale ne sera que de 0,15 mg de captopril par kg de poids corporel et par jour. Captopril-Mepha 12.5 est généralement administré 3 fois par jour aux enfants, mais les espaces entre les prises sont à choisir en fonction de la manière dont le patient réagit. Pour le traitement prolongé, les doses administrées vont jusqu'à 2,0 mg de captopril/kg de poids corporel, selon la réaction du patient.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la préparation, ses constituants ou un autre inhibiteur de l'ECA (p.ex. s'il y a eu développement d'un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA).
·Grossesse et période d'allaitement (voir sous «Grossesse/Allaitement»).
·Anurie.
·L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA resp. d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une limitation de la fonction rénale (GFR <60 ml/min/1.73 m2).
·Une administration concomitante avec des médicaments contenant l'association sacubitril/valsartan. Le traitement par Captopril Mepha peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan en raison d'un risque accru d'angioœdèmes (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hypotension
La première prise de Captopril-Mepha peut provoquer une hypotension artérielle. Chez les hypertendus, le risque d'hypotension est plus grand en cas d'hypovolémie, p.ex. à la suite d'un traitement aux diurétiques, lors de régime hyposodé, d'une dialyse ou après des diarrhées et des vomissements.
Chez ces patients, un contrôle de la tension au cours de la première heure de l'emploi initial est donc nécessaire.
Les insuffisants cardiaques peuvent développer une hypotension (voir sous «Posologie usuelle»), en particulier dans les cas d'insuffisance grave et lors d'un traitement avec des diurétiques de l'anse à hautes doses, en présence d'une hyponatrémie ou d'une insuffisance rénale.
En cas d'hypotension, coucher le patient. Une compensation de l'hypovolémie peut s'avérer nécessaire, soit en faisant boire le patient, soit par l'administration de solution saline physiologique en perfusion intraveineuse. Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pression artérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale. Le traitement par Captopril-Mepha peut généralement être poursuivi après le rétablissement du volume sanguin suffisant et de la tension artérielle.
Chez les insuffisants cardiaques avec une tension normale ou basse, Captopril-Mepha peut conduire à une baisse supplémentaire de la tension. C'est pourquoi la tension artérielle est à contrôler au cours des premières 60 minutes après la prise initiale de 6,25 mg de captopril. Cet effet prévisible ne constitue pas, normalement, une raison d'arrêter le traitement. Si l'hypotension s'accompagne de symptômes, un arrêt passager ou une réduction significative du dosage des diurétiques 4-7 jours avant la prise du captopril est parfois nécessaire. La dose de captopril doit être diminuée. Il est rare qu'un traitement avec Captopril-Mepha doive être interrompu. Une faible dose initiale peut réduire la durée d'un effet hypotenseur transitoire éventuel.
Insuffisance rénale
Chez la plupart des insuffisants rénaux, une réduction de la dose et/ou un espacement des prises peuvent s'avérer nécessaires (voir sous «Posologies spéciales»). Certains hypertendus sans les symptômes d'une néphropathie préexistante accusent une augmentation faible et généralement temporaire de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque Captopril-Mepha est associé à un diurétique. Une réduction de la dose de Captopril-Mepha et/ou l'arrêt du diurétique peuvent alors s'avérer nécessaires.
Pendant un traitement prolongé, on a observé chez bon nombre d'insuffisants cardiaques une diminution de la fonction rénale, qui se stabilisait généralement à son niveau inférieur.
Insuffisance cardiaque
Pendant un traitement prolongé par le captopril, on a observé chez 20% environ des patients atteints d'insuffisance cardiaque une augmentation persistante supérieure à 20% des taux sériques d'urée et de créatinine. Moins de 5% de ces patients, en particulier les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère préexistante, ont dû interrompre leur traitement au captopril afin d'éviter une augmentation supplémentaire des valeurs de créatinine.
Protéinurie
Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevées d'inhibiteur de l'ECA.
Dans certaines études cliniques, 0,7% des patients sous captopril excrétaient plus de 1 g de protéines par jour; 90% de ces patients souffraient d'une pathologie rénale préexistante et/ou avaient reçu des doses relativement élevées de captopril (>150 mg/jour). Chez près de 1/5 de ces protéinuriques, on observa le développement d'un syndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminuait ou disparaissait en l'espace de 6 mois (même en cas de poursuite du traitement).
Une estimation de la protéinurie («test bandelette» sur les premières urines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement et périodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologie rénale.
Hypertension rénovasculaire
Lors de néphropathies, la réduction de la tension artérielle par des inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une augmentation de l'azote uréique (BUN) et de la créatinine sérique. Dans cette situation, une réduction de la dose de captopril, l'arrêt des diurétiques, ou les deux, s'imposent. Chez ces hypertendus, une normalisation de la tension artérielle et en même temps le maintien d'une filtration rénale adéquate peut s'avérer impossible.
Captopril-Mepha ne doit pas être administré chez les patients avec une sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale d'un rein solitaire.
Insuffisance hépatique
Les inhibiteurs de l'ECA ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'ECA présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques doivent suspendre le traitement par un inhibiteur de l'ECA et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée.
Changement de médicament chez les patients sous bêta-bloquants
Les bêta-bloquants ne devraient pas être arrêtés brusquement: leur posologie sera diminuée progressivement une fois que le traitement avec Captopril-Mepha est commencé (consulter l'information médicale du bêta-bloquant).
Oedème angioneurotique
Quelques cas d'oedème angioneurotique du visage, des lèvres, de la langue, de la glotte, du larynx ou des extrémités lors d'un traitement avec les inhibiteurs de l'ECA (y compris le captopril) ont été rapportés (voir sous «Effets indésirables»). Le traitement est dans ce cas immédiatement suspendu et le patient surveillé attentivement jusqu'à ce que l'enflure ait disparu. Pour ce qui est des enflures limitées au visage, aux lèvres et aux extrémités, on a observé une amélioration après l'arrêt du captopril.
A l'apparition d'oedème angioneurotique menaçant la vie du patient, et impliquant la langue, la glotte et/ou le larynx, des mesures d'urgence sont à prendre: administration immédiate de 0,3-0,5 ml de solution d'adrénaline (1:1000) en injection sous-cutanée avec surveillance de l'ECG et de la tension artérielle, puis administration systémique de glucocorticoïdes.
Le risque d'angioœdème (p.ex. enflure des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans troubles respiratoires) peut être accru en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de racécadotril, d'inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine (voir rubrique «Interactions»). La prudence est requise lorsque le traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine est initié chez des patients recevant déjà un inhibiteur de l'ECA.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angioœdème. Il faut attendre au moins 36 heures après la dernière dose de captopril avant d'initier un traitement par sacubitril/valsartan. Un traitement par captopril peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir «Contre-indications » et « Interactions»).
Angio-oedème intestinal
De rares cas d'angio-oedème intestinal ont été rapportés chez les patients traités par inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentent des douleurs abdominales (avec ou sans nausées/vomissements); dans certains cas l'angio-oedème intestinal n'est ni précédé d'un angio-oedème de la face ni associé à un taux de C-1 estérase anormal. L'angio-oedème intestinal est diagnostiqué lors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une intervention chirurgicale. Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement par inhibiteurs de l'ECA. Lors du diagnostic différentiel de douleurs abdominales, il faut prendre en compte un éventuel traitement par inhibiteurs de l'ECA.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/aphérèse des lipoprotéines
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à une aphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur sulfate de dextran. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou de classe de médicament doit être envisagé.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation
Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient un traitement par un inhibiteur de l'ECA. Chez les mêmes patients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'ECA a permis d'éviter ces réactions, mais celles-ci sont réapparues suite à une exposition involontaire. Par conséquent, une surveillance particulière doit être exercée chez les patients traités par inhibiteur de l'ECA qui suivent ce type de désensibilisation.
Neutropénie/agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez les patients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs de risque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou en cas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présence d'une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est conseillé d'effectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaire avant et durant le traitement à intervalles réguliers (toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement).
Les patients atteints de collagénoses ou ceux traités par des médicaments influençant la numération des globules blancs ou la réponse immunitaire ne devraient prendre le captopril qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, particulièrement en présence d'une limitation de la fonction rénale.
Pendant le traitement par captopril, chaque patient doit recevoir comme consigne de signaler tout signe d'infection (par exemple: fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques et/ou maux de gorge). Si l'on suspecte une infection, une numération de la formule leucocytaire doit être immédiatement effectuée. Si une neutropénie (neutrophiles <1000/mm3) est diagnostiquée, le captopril et tout autre traitement concomitant en cause seront interrompus et le patient sera étroitement surveillé.
Chirurgie/Anesthésie
Lors d'interventions chirurgicales importantes ou pendant une anesthésie au moyen de préparations ayant une action hypotensive, Captopril-Mepha bloque la formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Une hypotension artérielle supposée provenir de ce mécanisme peut être corrigée par expansion volémique.
Potassium sérique
Le potassium sérique reste en général dans les limites normales. Si Captopril-Mepha est associé à un diurétique, l'hypokaliémie induite par celui-ci a tendance à se normaliser.
L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de la formation d'angiotensine II et une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique. Les concentrations de l'aldostérone dans le sang et l'urine baissent. Associées à une perte de sodium et de liquide, ces manifestations peuvent provoquer une légère augmentation du potassium sérique (en particuliers chez les insuffisants rénaux).
Une hyperkaliémie accompagnant un traitement avec des inhibiteurs de l'ECA a également été observée chez les patients atteints de diabète sucré.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent entraîner une hyperkaliémie en inhibant la libération d'aldostérone. Cet effet est normalement négligeable chez les patients avec une fonction rénale normale. Une hyperkaliémie peut survenir chez les insuffisants rénaux et/ou les patients recevant des suppléments de potassium (y compris substituts du sel de cuisine), des diurétiques d'épargne potassique, du triméthoprime ou cotrimoxazole (également connu sous le nom triméthoprime/sulfaméthoxazole) et plus particulièrement des antagonistes de l'aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine.
Les diurétiques d'épargne potassique et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA. Le potassium sérique et la fonction rénale doivent être surveillés (voir la rubrique «Interactions»).
Les suppléments de potassium ne sont à administrer - et avec prudence - que lors d'une hypokaliémie prouvée, étant donné qu'ils peuvent provoquer une augmentation significative du potassium sérique. Un emploi prudent des succédanés potassiques du sel est également de rigueur.
Toux
Une implication des inhibiteurs de l'ECA peut également être envisagée dans le diagnostic différentiel d'une toux (sèche, improductive, réversible après l'arrêt du traitement).
Lithium
L'utilisation concomitante de lithium et de captopril n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Rétrécissement aortique et mitral/myocardiopathie obstructive hypertrophique
Les inhibiteurs de l'ECA doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Autres
Captopril-Mepha ne doit être utilisé qu'avec une extrême prudence chez les transplantés rénaux et les patients atteints d'angio-oedème héréditaire.
Lors d'abaissement rapide d'une hypertension sévère ou ancienne, le taux de filtration glomérulaire peut s'abaisser transitoirement, ce qui entraîne parfois des augmentations temporaires de la créatinine sérique et de l'azote uréique. Le taux de filtration reste toutefois inchangé dans la plupart des cas.
Diabète sucré
Dans de rares cas, les les inhibiteurs de l'ECA peuvent, chez les patients atteints de diabète sucre, renforcer l'effet hypoglycémiant de l'insuline et des antidiabétiques oraux (sulfonylurées/biguanides) par une amélioration de la tolérance au glucose. Dans ce cas, il peut être nécessaire de procéder à une réduction de la dose du médicament hypoglycémiant, lors de traitement simultané aux inhibiteurs de l'ECA.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë).
En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II ou d'aliskirène n'est pas recommandé.
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique (voir «Contre-indications», «Interactions» sous paragraphe «Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone RAAS»).
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Captopril-Mepha, ne doivent pas être administrés de façon concomitante avec l'association sacubitril/valsartan en raison d'un risque d'angio-oedèmes. Il existe un risque accru d'angio-oedèmes chez les patients traités simultanément par sacubitril/valsartan.
Le traitement par Captopril-Mepha peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan. Le traitement par sacubitril/valsartan peut être instauré au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose de Captopril-Mepha (voir «Contre-indications» et «Interaction»).
Différences ethniques
Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, le captopril est apparemment moins actif sur la pression artérielle chez les personnes de race noire que chez les autres personnes. Ceci est dû probablement à une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noire souffrant d'hypertension.
Remarques
Chez les patients à risque, il est particulièrement indiqué de contrôler les électrolytes sériques, la créatinine sérique, l'azote uréique (BUN) et la formule hématologique avant et régulièrement pendant le traitement avec le captopril.
Une analyse des leucocytes sanguins devra être effectuée sans tarder si on venait à observer en cours de traitement des symptômes tels que de la fièvre, un grossissement des ganglions lymphatiques et/ou des inflammations de la gorge.
Ce médicament contient du lactose comme excipient. Les patients présentant des affections héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Hypertension
Lorsque le captopril est administré avec d'autres antihypertenseurs, il peut y avoir une synergie additive de leurs effets antihypertenseurs. Notamment au début du traitement par des diurétiques, lors de dialyse et en cas de régime fortement hyposodé, une forte baisse de la pression artérielle peut survenir dans la première heure suivant la première prise de captopril (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments à effet vasodilatateur
On ne dispose pas de données relatives à l'administration concomitante d'agents vasodilatateurs et de captopril. Aussi, il est conseillé d'interrompre l'utilisation de nitroglycérine ou d'autres dérivés nitrés indiqués dans l'angine de poitrine, ainsi que d'autres médicaments à effet vasodilatateur, avant d'instaurer un traitement par le captopril. Si l'on reprend l'administration de l'un de ces médicaments pendant le traitement par captopril, il faudra procéder avec prudence et en utilisant de plus faibles doses.
Médicaments induisant une libération de rénine
L'effet du captopril est potentialisé par les antihypertenseurs induisant la libération de rénine. C'est le cas des diurétiques thiazidiques, par exemple, qui stimulent le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II ou d'aliskirène n'est pas recommandé.
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» sous paragraphe «Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone RAAS»).
Lors d'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Captopril-Mepha, avec l'association sacubitril/valsartan, il existe un risque accru d'angio-oedèmes (voir «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
Médicaments agissant sur le système sympathique
Chez les patients traités par un inhibiteur de l'ECA seul ou en association avec un diurétique, le système nerveux sympathique peut jouer un rôle essentiel dans la régulation de la pression artérielle. En conséquence, les médicaments influant sur l'activité du système sympathique (par ex. les ganglioplégiques et les antagonistes adrénergiques) ne seront utilisés qu'avec précaution. L'administration simultanée de bêta-bloquants peut renforcer l'effet hypotenseur du captopril, leurs effets respectifs n'étant toutefois pas additifs.
Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)
Les patients ayant préalablement reçu des doses élevées de diurétiques risquent une hypovolémie et une hypotension au début du traitement par le captopril (voir «Mises en garde et précautions»). Il est possible de réduire l'effet hypotenseur par un apport en liquide et en sel ou par l'instauration du traitement avec de faibles doses de captopril. Toutefois, aucune interaction cliniquement significative n'a été établie avec d'autres médicaments dans le cadre d'études spécifiques sur l'hydrochlorothiazide ou le furosémide.
Médicaments augmentant le risque d'angioœdème
L'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'ECA et de sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angioœdème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Une administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de racécadotril, d'inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut mener à un risque accru d'angioœdèmes (voir «Mises en garde et précautions»).
Diurétiques d'épargne potassique, suppléments de potassium ou substituts potassiques de sel de cuisine ainsi que cotrimoxazole
Bien que le taux de potassium sérique se situe généralement dans la normale, une hyperkaliémie peut apparaître chez certains patients traités par Captopril-Mepha. Les diurétiques d'épargne potassique (p.ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts potassiques du sel de cuisine peuvent provoquer une augmentation significative du potassium sérique. La prudence est également requise lorsque Captopril-Mepha est administré avec d'autres médicaments augmentant le potassium sérique comme le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), parce qu'il est connu que le triméthoprime agit comme un diurétique d'épargne potassique comme l'amiloride. L'association de Capropril-Mepha et des médicaments précités n'est donc pas recommandée. Lorsque l'utilisation concomitante est indiquée, celle-ci doit se faire avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de ciclosporine. Il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'héparine. Il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Lithium
Une augmentation des concentrations sériques du lithium et des symptômes d'intoxication au lithium ont été observés chez les patients traités simultanément avec des sels de lithium et des inhibiteurs de l'ECA. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques augmente le risque d'intoxication au lithium et renforce encore celui déjà élevé associé à l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA. Le lithium et le captopril ne doivent pas être administrés conjointement. Au cas où une telle association médicamenteuse s'avère nécessaire, une surveillance stricte des taux sériques de lithium est impérative (voir «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Dans de rares cas, les inhibiteurs de l'ECA peuvent, chez les patients atteints de diabète sucré, renforcer l'effet hypoglycémiant de l'insuline et des antidiabétiques oraux (sulfonylurées/biguanides) par une amélioration de la tolérance au glucose. Dans ce cas, il peut être nécessaire de procéder à une réduction de la dose du médicament hypoglycémiant, lors de traitement simultané aux inhibiteurs de l'ECA.
Traitement de l'infarctus du myocarde en phase aiguë
Chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, le captopril peut être associé à l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), aux thrombolytiques, aux bêta-bloquants et/ou aux dérivés nitrés.
Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent majorer l'effet hypotenseur de certains antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques (voir «Mises en garde et précautions»). Il y a un risque d'hypotension orthostatique.
Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs
L'utilisation concomitante de ces médicaments avec les inhibiteurs de l'ECA accroît le risque de leucopénie, particulièrement lorsque ces derniers sont administrés à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) associés aux inhibiteurs de l'ECA augmentent le risque d'hyperkaliémie et peuvent péjorer la fonction rénale. Ces effets sont en principe réversibles. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients souffrant d'une limitation de la fonction rénale, comme par ex. les patients âgées ou les patients déshydratés. Un usage prolongé des AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA.
Analyses de laboratoire
Le captopril peut fausser le test de l'acétone dans l'urine (résultat faussement positif).

Grossesse/Allaitement

L'administration de Captopril-Mepha est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer doivent être averties du risque lié à la prise d'inhibiteurs de l'ECA. Elles informeront immédiatement leur médecin en cas de grossesse suspectée. Lorsqu'une grossesse est envisagée ou confirmée, un traitement alternatif sera débuté dès que possible.
Après exposition durant le premier trimestre de la grossesse exclusivement, l'on a signalé des cas de naissance prématurée, de canal artériel persistant, d'autres malformations cardiaques et de malformations neurologiques.
L'exposition au captopril au cours du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale néonatale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique «Données précliniques»).
Le captopril passe dans le lait maternel. Son utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La baisse de la pression artérielle peut altérer la capacité de concentration et de réaction, et ainsi affecter l'aptitude à la conduite et à utiliser des machines. Cela est valable tout particulièrement au début du traitement et lors de consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables cliniquement significatifs survenus avec le captopril ou un traitement inhibiteur de l'ECA sont mentionnés par classe d'organes et en fonction de leur fréquence.
La fréquence est définie comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés annoncés.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: modifications de la formule sanguine, y compris chute de la concentration de l'hémoglobine, de l'hématocrite, du nombre des thrombocytes ou des leucocytes, et dans des cas extrêmes une pancytopénie ou une agranulocytose (avant tout en cas de maladie auto-immune, de traitement immunosuppresseur et chez les patients avec troubles de la fonction rénale).
Très rares: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie (parfois avec un titre positif des AAN)
Affections du système immunitaire
Occasionnels: oedèmes angioneurotiques, réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: anorexie
Très rares: hyperkaliémie (voir «Mises en garde et précautions»), hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de l'azote uréique (BUN), de la créatinine et du potassium sériques ainsi qu'une hyponatrémie ont été observés dans de rares cas et se sont montrés réversibles à l'arrêt du traitement.
Affections psychiatriques
Fréquents: troubles du sommeil
Très rares: confusion, symptômes dépressifs
Affections du système nerveux
Fréquents: altération du goût (dépendant de la fonction rénale et de la dose) réversible lors de réduction de la dose, vertiges, fatigue
Rares: somnolence, céphalées, paresthésies, syncope
Très rares: événements cérébrovasculaires y compris accident vasculaire cérébral
Affections oculaires
Très rares: vision trouble
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie ou tachyarythmie, angine de poitrine, palpitations
Très rares: arrêt cardiaque, choc cardiogénique, infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension orthostatique, flush, pâleur
Rares: vasculite, cas isolés d'aggravation d'un syndrome de Raynaud
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux sèche (voir «Mises en garde et précautions»), dyspnée
Très rares: bronchospasme, rhinite, pneumonie à éosinophiles
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausée, vomissement, irritations gastriques, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale
Rares: stomatite/ulcération aphteuse, angio-œdème intestinal (voir «Mises en garde et précautions»)
Très rares: glossite, ulcère gastroduodénal, pancréatite
Affections hépatobiliaires
Très rares: altération de la fonction hépatique et cholestase (incluant l'ictère), hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubine élevées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption, souvent avec prurit (dépendant de la fonction rénale et de la dose) réversible lors de réduction de la dose, alopécie.
Occasionnels: oedème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir «Mises en garde et précautions»)
Très rares: urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatite exfoliative
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: myalgie, arthralgie, myasthénie
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles de la fonction rénale dont défaillance rénale, polyurie, oligurie, protéinurie, néphrite interstitielle
Très rares: syndrome néphrotique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: douleurs dans la poitrine
Très rares: impuissance, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: épuisement, malaise
Très rares: fièvre
Investigations
Très rares: protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie, augmentation de l'azote uréique (BUN), de la créatinine et de la bilirubine sériques, baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des thrombocytes, titre positif des AAN, augmentation de la vitesse de sédimentation.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage comprennent hypotension, choc, état stuporeux, bradycardie, troubles des électrolytes et défaillance rénale. Si la prise de captopril n'a eu lieu que peu de temps auparavant, il faut prendre des mesures visant à empêcher son absorption (par ex. lavage gastrique, administration de produits adsorbants et de sulfate de sodium dans un délai de 30 minutes suivant la prise) et à accélérer son élimination. En cas d'hypotension, placer le patient en position de choc et assurer rapidement un apport de sel et de liquide. Il faut envisager un traitement par l'angiotensine II. Une bradycardie ou une réaction vagale prononcée devrait être traitée par l'administration d'atropine. L'on peut également envisager une stimulation cardiaque. Le captopril peut être éliminé de la circulation sanguine par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA01
Le captopril, un dérivé de la proline, est un inhibiteur spécifique compétitif de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) catalysant la transformation de l'angiotensine I (A I) en angiotensine II (A II) dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (système RAA). L'inhibition de l'ECA provoque une réduction de l'A II et par là une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale (voir sous «Mises en garde et précautions»: Potassium sérique).
Cette diminution de la sécrétion d'aldostérone provoque une légère augmentation de la kaliémie de même qu'une perte de sel et de liquide. Toutefois, il n'existe pas de corrélation entre le taux de rénine et l'efficacité du captopril.
Une augmentation de la concentration de la bradykinine ou de la prostaglandine E2 pourrait également jouer un rôle dans l'action du captopril, étant donné que le captopril peut inhiber la dégradation de la bradykinine, peptide à effet vasodilatateur (l'ECA est identique à la bradykininase).
Captopril-Mepha est efficace à la fois comme antihypertenseur et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Les effets positifs de Captopril-Mepha sur l'hypertension et l'insuffisance cardiaque semblent reposer avant tout sur l'inhibition du système RAA.
Des études récentes prouvent que le captopril est dans certains cas efficace aussi pour le traitement de la néphropathie diabétique.
Hypertension
Captopril-Mepha est indiqué pour le traitement de tous les degrés de l'hypertension artérielle. Chez l'hypertendu, il diminue la résistance vasculaire périphérique, l'index cardiaque restant inchangé ou étant augmenté. Si l'effet hypotenseur s'avère insuffisant, Captopril-Mepha peut être associé à un diurétique, un antagoniste du calcium ou un bêta-bloquant. Captopril-Mepha commence à agir dans les 15-30 minutes suivant l'administration. L'action atteint un maximum après 60-90 minutes. L'abaissement de la tension est généralement progressif et, pour obtenir le plus grand effet thérapeutique d'une dose précise, il importe de la maintenir pendant 4-6 semaines. L'effet antihypertenseur persiste généralement pendant 24 heures.
Captopril-Mepha n'entraîne en règle générale pas d'augmentation des concentrations sériques du cholestérol et de l'acide urique, ni de diminution du potassique sérique.
Insuffisance cardiaque
Chez les insuffisants cardiaques traités avec Captopril-Mepha, il y a modification de l'hémodynamique dans les sens d'une diminution de la précharge et d'une réduction de la postcharge, ce qui entraîne une augmentation de l'index cardiaque. La fréquence cardiaque reste généralement inchangée ou diminue en cas de tachycardie; la tension peut tomber brusquement, en particulier dans les insuffisances cardiaques aiguës (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Des études menées chez des patients avec insuffisance cardiaque grave montrent par ailleurs qu'un traitement avec des inhibiteurs de l'ECA peut prolonger la durée de survie.
Captopril-Mepha prolonge l'endurance à l'effort et augmente la tolérance à l'effort chez l'insuffisant cardiaque.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, on a observé que l'irrigation cérébrale augmente ou reste constante après administration de Captopril-Mepha, en dépit de la baisse de la tension, ce qui peut être important dans la première phase du traitement, où il y a risque d'hypotension artérielle.
Le captopril dans l'état post-infarctus du myocarde
Le captopril prolonge la survie, retarde le développement d'une symptomatique d'insuffisance cardiaque, réduit la nécessité d'un traitement stationnaire ainsi que l'incidence des récidives. Les interventions pour la revascularisation coronarienne (CABG, PTCA) sont également moins fréquentes.
Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde (3-16 jours post infarctus) et présentant une dysfonction asymptomatique du ventricule gauche (EF ≤ 40%), une étude clinique en doubles aveugle, contrôlée contre placebo, a révélé que le captopril associé à d'autres médications post-infarctus comme les thrombolytiques, les bêta-bloquants ou de l'acide acétylsalicylique allonge le temps de survie et diminue le taux de morbidité cardio-vasculaire. Il y a diminution du risque de récidive et d'insuffisance cardiaque grave. D'où la nécessité moins fréquente d'un traitement stationnaire et/ou d'administration concomitante, resp. d'augmentation de la dose des diurétiques et/ou des digitaliques.
L'effet cardioprotecteur du captopril dans les analyses de sous-collectifs définis selon l'âge, le sexe, la localisation de l'infarctus et le volume d'éjection était comparable à celui de l'ensemble du collectif.
Les mécanismes potentiels suivants améliorent les chances de survie de l'évolution clinique chez les patients post-infarctus sous captopril: diminution de la dilatation et de l'hypofonction progressives du ventricule gauche, inhibition de la stimulation neuro-humorale.
Néphropathie diabétique
Chez les sujets souffrant depuis des années d'un diabète de type I avec néphropathie diabétique, le captopril prévient une aggravation de cette maladie rénale et atténue des suites cliniques tardives.
Des études effectuées chez des diabétiques insulino-dépendants avec une protéinurie et une valeur de la créatinine de ≤ 221 µmol/l révèlent, indépendamment du fait que le patient fût ou non hypertendu, qu'un traitement avec le captopril réduit significativement de 51% le taux de morbidité et de mortalité (dialyse, transplantation du rein et décès). Des données concernant l'utilité éventuelle de ce médicament dans les cas d'insuffisance rénale grave n'existent pas.
L'effet protecteur de ce traitement sur le rein vient s'ajouter à l'action antihypertensive favorable du captopril.
Chez les sujets normotendus avec un diabète sucré de type I et une microalbuminurie, un traitement de deux ans avec le captopril diminue l'albuminurie alors que l'abaissement du taux de filtration glomérulaire ne diminue de manière significative que dans une seule étude réalisée contre placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Le captopril est rapidement résorbé dans le tube digestif, les concentrations sériques maximales étant généralement atteintes 30-60 minutes après la prise. Il commence en général à agir déjà au bout de 15-30 minutes. L'élévation de la dose entraîne davantage une augmentation de la durée qu'une augmentation de l'intensité de l'action thérapeutique. Si le comprimé est pris avec les repas, la résorption est retardée sans que l'aire sous la courbe plasmatique (AUC) ne s'en trouve modifiée pour autant.
Distribution
Dans l'organisme, le captopril se présente principalement sous sa forme libre. La liaison aux protéines est d'env. 25-30%.
La plupart des études effectuées sur l'animal indiquent que le captopril ne traverse pas la barrière hématoencéphalique en quantités significatives.
La concentration du captopril dans le lait représente env. 1% de sa concentration dans le sang maternel.
Métabolisme/Elimination
Alors que le captopril libre a une demi-vie d'env. 2 heures, le captopril total responsable de l'action antihypertensive est éliminé beaucoup plus lentement, avec une demi-vie d'env. 7 heures. Les effets thérapeutiques du médicament persistent plus longtemps que l'inhibition décelable de l'ECA sérique.
Le captopril libre et le captopril total sont éliminés essentiellement par les reins: 95% de la dose de captopril résorbée après administration orale sont retrouvés dans l'urine dans les 24 heures qui suivent, dont 40-50% sous forme inchangée, le reste principalement sous forme de disulfure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d'insuffisance rénale, les prises doivent donc être plus espacées resp. la dose diminuée (voir sous «Posologies spéciales»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études réalisées chez l'animal avec le captopril administré durant l'organogénèse n'ont mis aucun effet tératogène en évidence. Cependant, le captopril s'est montré foetotoxique chez plusieurs espèces animales, on a constaté en outre des cas de mortalité foetale vers la fin de la période de gestation, de retards de croissance et de mortalité postnatale chez les rats.

Remarques particulières

Influence sur les paramètres de diagnostic
Captopril-Mepha peut fausser le test de l'acétone dans l'urine (résultat faussement positif); il faut en tenir compte chez les diabétiques.
Stabilité
Captopril-Mepha ne devrait pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et dans l'emballage original.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

53672 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés de 12.5 mg (sécables): 30 et 100 B
Comprimés de 25 mg (sécables): 30 et 100 B
Comprimés de 50 mg (sécables): 30 et 100 B

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.
Numéro de version interne: 6.2