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Composition

Principe actif: Tiagabinum ut Tiagabini hydrochloridum monohydricum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg, 10 mg et 15 mg de tiagabine sous forme de chlorhydrate de tiagabine monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Gabitril est un antiépileptique qui peut être utilisé, en association avec d’autres antiépileptiques, en cas de crises partielles avec et sans généralisation secondaire; chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans n’ayant pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel ou ne l’ayant pas toléré.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés Gabitril sont administrés oralement et doivent être pris pendant les repas en plus de la médication antiépileptique préexistante.
Adultes et enfants de plus de 12 ans
La dose initiale est de 5 mg/jour pendant une semaine et peut être administrée en une seule prise journalière. Dans la deuxième semaine de traitement, la dose est de 10 mg/jour, répartis en deux prises de 5 mg. La dose journalière peut ensuite être augmentée chaque fois de 5 mg à intervalles d’au moins 1 semaine. La dose de Gabitril devrait être répartie en 3 prises par jour. Il peut être nécessaire d’ajuster individuellement le schéma posologique à des caractéristiques particulières du patient telles que l’âge, la fonction hépatique et la médication associée (cf. «Interactions»).
Dose d’entretien chez les patients qui prennent des médicaments inducteurs enzymatiques
Chez les patients traités par des inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d’entretien est de 30 à 50 mg/jour (cf. «Interactions»). Des doses jusqu’à 70 mg/jour ont été étudiées.
Dose d’entretien chez les patients non traités par des médicaments inducteurs enzymatiques
Pour les patients non traités par des inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d’entretien sera réduite initialement à 15–30 mg/jour (cf. «Mises en garde et précautions»).
Enfants de moins de 12 ans
L’utilisation de la tiagabine est déconseillée chez les enfants de moins de 12 ans en raison du manque de données de sécurité et d’efficacité chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
Personnes âgées
La pharmacocinétique de la tiagabine n’apparaît pas modifiée de manière significative chez les sujets âgés. Cependant, on ne dispose pas d’une documentation suffisante quant à l’administration de Gabitril aux personnes âgées. Il est donc instamment recommandé d’utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d’âge.
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de la tiagabine n’est pas modifiée par une diminution existante de la fonction rénale, si bien qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces patients.
Patients insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée lors d’une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»), la posologie de Gabitril devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque prise, car la tiagabine est métabolisée par le foie.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des constituants de Gabitril.
Insuffisance hépatique sévère.
En l’absence de données (cf. «Mises en garde et précautions»), Gabitril est généralement déconseillé dans les épilepsies généralisées, en particulier dans les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées.

Mises en garde et précautions

Après l’autorisation de mise sur le marché du produit, des cas de symptômes cognitifs/neuropsychiatriques sont apparus, parfois accompagnés de modifications de l’EEG telles qu’une activité pointe-onde généralisée, qui ont été rapportés comme des états épileptiques non-convulsifs. Quelques rapports font état d’une amélioration des symptômes après réduction de la dose ou arrêt du médicament.
Dans les trois études parallèles en double aveugle et contrôlées par placebo, la fréquence de l’état de mal épileptique sous toutes ses formes (simple, complexe ou tonico-clonique généralisé) était de 0,8% (4 sur 494 patients) chez les patients traités avec Gabitril et de 0,7% (2 sur 275 patients) dans le groupe placebo. Dans toutes les études contrôlées et non contrôlées sur Gabitril, une forme d’état épileptique est survenue chez 5% des patients. Il s’agissait dans 57% des cas d’un état de mal épileptique partiel complexe. La survenue antérieure d’un état épileptique était un facteur de risque critique à cet égard; chez 33% des patients ayant une anamnèse d’état épileptique, on a observé la réapparition d’un état épileptique pendant le traitement par Gabitril. Etant donné que l’on ne possède pas de données sur l’incidence d’états épileptiques dans une population similaire de patients épileptiques non traités par Gabitril, il n’est pas possible de dire si ce traitement est associé à une fréquence d’état épileptique plus élevée ou plus basse que celle que l’on attendrait dans une population de patients comparable, mais non traitée par Gabitril.
Etant donné le mode d’action GABAergique de la tiagabine et les données de l’expérimentation animale, un risque d’aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par Gabitril ne peut être exclue.
Des rapports parus après l’autorisation de mise sur le marché du médicament ont montré que l’utilisation de Gabitril pouvait être en relation avec une première apparition de crises convulsives et d’états épileptiques chez des patients sans antécédent d’épilepsie connu. Bien que l’on ait également rapporté des crises convulsives chez des patients qui avaient pris des doses normales de tiagabine, la plupart des cas rapportés étaient en relation avec un surdosage (cf. «Surdosage») ou une augmentation trop rapide de la dose. D’autres causes telles que des maladies sous-jacentes ou des médications associées susceptibles d’abaisser le seuil de déclenchement des crises peuvent avoir contribué au développement de crises convulsives chez des patients non épileptiques.
La tiagabine est exclusivement autorisée pour le traitement d’appoint des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans qui ne peuvent être suffisamment traités par d’autres antiépileptiques. L’efficacité et surtout la sécurité de la tiagabine dans le traitement d’autres indications non-autorisées (p.ex. troubles bipolaires, troubles du sommeil, troubles anxieux) sont insuffisamment prouvées. C’est notamment lors du traitement d’indications autres que celle reconnue que l’on a décrit l’apparition de crises épileptiques ou d’un état épileptique pour la première fois.
Chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, la posologie de Gabitril doit être adaptée en raison de la demi-vie prolongée, c’est-à-dire par une réduction de la dose ou par une prolongation de l’intervalle entre les prises, car la tiagabine est métabolisée par le foie.
Comme avec tout autre antiépileptique, on peut observer chez quelques patients une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises avec la tiagabine. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une diminution de la concentration plasmatique d’un traitement antiépileptique concomitant, de la progression de la maladie, ou d’un effet paradoxal.
Comme avec tout autre antiépileptique, l’arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines.
Chez les sujets ayant des antécédents de troubles du comportement sévères, y compris des antécédents d’états anxieux et de dépressions, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par Gabitril, comme cela a déjà pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d’instaurer le traitement avec des posologies initiales faibles, dans le cadre d’une surveillance clinique attentive.
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans différentes indications. Une métaanalyse d’études randomisées, contrôlées contre placebo, réalisées avec des antiépileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque lors de la prise de la tiagabine.
C’est pourquoi, les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe d’idées et de comportement suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de recourir à une aide médicale en cas de survenue de signes d’idées ou de comportement suicidaires.
Les patients inclus dans les études cliniques sur la tiagabine avaient reçu en co-médication des antiépileptiques ayant un effet inducteur sur le métabolisme hépatique de la tiagabine. En cas de co-médication avec des antiépileptiques sans effet inducteur sur le métabolisme, il est recommandé d’ajuster prudemment la posologie de la tiagabine afin d’éviter des intoxications.
Une éruption vésiculobulleuse sévère ainsi qu’une dermatite exfoliative ont été signalées chez des patients traités par Gabitril (voir «Effets indésirables»).
Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé d’établir une formule sanguine complète (y compris le nombre de plaquettes) en cas d’ecchymoses.
De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d’apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologue pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie.
Gabitril contient du lactose et, par conséquent, la préparation ne devrait pas être administrée aux patients souffrant d’une des rares maladies congénitales suivantes: galactosémie, déficit en lactase, malabsorption du glucose-galactose.

Interactions

Utilisation concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
Les antiépileptiques qui induisent les enzymes hépatiques (CYP450) comme la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone, activent le métabolisme de la tiagabine.
La rifampicine, un inducteur du cytochrome P450, peut également augmenter le métabolisme de la tiagabine.
Lors de l’administration concomitante d’un de ces médicaments (anti-convulsivant ou rifampicine), il est nécessaire d’adapter la dose de la tiagabine: soit par augmentation de la dose journalière, soit par administration fractionnée au cours de la journée, ou les deux, ceci afin d’atteindre l’effet thérapeutique escompté.
Le kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4/5, peut ralentir le métabolisme de la tiagabine. Lors d’une administration concomitante de ce médicament, il est nécessaire d’ajuster la dose de tiagabine en conséquence:
Utilisation concomitante de médicaments non inducteurs enzymatiques
Il faut s’attendre à des concentrations plasmatiques de tiagabine considérablement plus élevées lorsqu’elle est administrée à des patients ne prenant pas de médicaments inducteurs enzymatiques. Ces patients ont donc besoin de doses plus faibles et moins fréquentes de tiagabine que les patients sous médicaments inducteurs enzymatiques pour atteindre un niveau similaire d’exposition systémique à la tiagabine. Ces patients peuvent aussi requérir une augmentation plus lente de la dose de tiagabine par rapport aux patients sous médicaments inducteurs enzymatiques (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Gabitril ne provoque pas de modification clinique significative des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, de la carbamazépine, du phénobarbital, de l’acide valproïque, de la warfarine, de la digoxine, de la théophylline et des hormones de contraceptifs oraux.
La cimétidine comme inhibiteur des enzymes hépatiques augmente l’AUC de la tiagabine d’environ 5%, mais n’a cependant pas d’influence cliniquement significative sur l’effet de la tiagabine.
La paroxétine (un inhibiteur du CYP2D6) n’induit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de Gabitril.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas de données d’études contrôlées chez la femme enceinte. Dans des expériences chez l’animal, des effets indésirables de la tiagabine ont été constatés exclusivement à des doses correspondant à une exposition 8 à 16 fois plus élevée à la dose maximale utilisée en clinique.
Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu, raison pour laquelle Gabitril ne devrait être utilisé dans la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
On ne dispose pas d’informations sur l’utilisation de Gabitril pendant la période d’allaitement. La tiagabine et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez le rat. On devrait donc s’abstenir d’utiliser Gabitril pendant la période d’allaitement ou envisager, le cas échéant, de cesser d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prise de tiagabine peut entraîner des vertiges et d’autres symptômes d’ordre neurologique, en particulier pendant la phase initiale du traitement. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables se produisent pendant la phase de titrage et sont souvent transitoires. Dans des études cliniques sur Gabitril administré en traitement d’appoint, les effets indésirables suivants ont été observés par rapport au placebo (très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10’000, <1/1000): fréquence non connue [non évaluable à partir des données existantes]):
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: ecchymoses (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles psychiatriques
Très fréquents: somnolence (19% vs 16%), nervosité non spécifique (11% vs 3%).
Fréquents: humeur dépressive (4% vs 1%), instabilité émotionnelle (4% vs 1%), troubles de la concentration (6% vs 2%).
Rares: confusion et réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, délire).
Troubles du système nerveux
Très fréquents: vertige (29% vs 16%), tremor (10% vs 4%).
Rares: crises épileptiques, y compris état épileptique convulsif ou non-convulsif, ralentissement de l’EEG.
Fréquence non connue: encéphalopathie.
Troubles oculaires
Rares: restrictions du champ visuel (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée (7% vs 3%).
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (22% vs 15%).
Après la mise sur le marché du médicament, les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques et de la surveillance post-marketing:
Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie.
Occasionnels: hostilité.
Troubles du système nerveux
Fréquents: ataxie, démarche anormale, troubles de l’élocution.
Troubles oculaires
Fréquents: vision floue.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausée.
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: dermatite bulleuse.
Fréquence non connue: éruption vésiculobulleuse, dermatite exfoliative.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: spasmes musculaires.
Des cas de syncope ont été signalés après l’autorisation de mise sur le marché du médicament.
Des rapports parus après l’autorisation de mise sur le marché du médicament montrent que l’utilisation de Gabitril peut être liée à une première apparition de crises convulsives et d’états épileptiques chez des patients sans antécédent d’épilepsie connu qui sont traités par la tiagabine dans un domaine thérapeutique non autorisé (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Les symptômes les plus fréquemment observés d’une surdose de tiagabine, seule ou associée à d’autres médicaments, sont les suivants: crises convulsives, y compris état épileptique (même chez des patients sans pathologie épileptique sous-jacente), dépression respiratoire, arrêt respiratoire, mutisme et repli sur lui-même du patient, coma, perte de conscience, absences avec complexes pointe-onde (spike-wave stupor), encéphalopathie, amnésie, confusion, désorientation, somnolence, dyskinésie, myoclonie, tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertige, troubles de l’élocution, céphalées, troubles psychotiques, hostilité, agressivité, agitation, vomissements et incontinence urinaire. Un surdosage de tiagabine peut aussi déclencher un état épileptique induisant une dépression respiratoire qui nécessite une intubation et une ventilation du patient.
Aucun décès dû à une surdose de tiagabine seule (doses jusqu’à 720 mg) n’a été signalé; par contre, des cas de surdosage de plusieurs médicaments incluant Gabitril ont eu une issue mortelle.
Une surveillance médicale générale, éventuellement assortie de mesures de soutien, est recommandée en cas de surdosage. Une hospitalisation s’impose en cas de surdosage grave.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AG06
Mécanisme d’action/pharmacodynamie
Gabitril est un antiépileptique ayant pour principe actif la tiagabine. La tiagabine inhibe sélectivement la réabsorption du GABA dans le neurone présynaptique ainsi que dans les gliocytes, ce qui mène à une augmentation de l’effet inhibiteur du GABA dans le cerveau.
La tiagabine n’a pas d’affinité significative pour les sites de liaison des récepteurs et/ou pour les sites d’absorption d’autres neurotransmetteurs.
La tiagabine elle-même n’est pas absorbée par les neurones.
Gabitril est indiqué comme thérapie «add-on» en cas de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Pharmacocinétique

Absorption
La tiagabine est absorbée rapidement et presque complètement avec une biodisponibilité absolue de 89%. Chez les épileptiques qui prennent des antiépileptiques conduisant à une induction enzymatique, la concentration plasmatique maximale de la substance active (C max ) à l’état stationnaire est entre 6,0 et 31,9 ng/ml/mg de la dose et est atteinte après 0,5 heures (t max ).
Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques minimales atteintes avec des doses de 27 à 51 mg par jour ont été de <1 ng/ml à 234 ng/ml. Il n’a pas été établi de corrélation entre la concentration plasmatique de tiagabine et l’effet thérapeutique. Le dosage optimal doit être établi essentiellement en fonction de la réponse clinique.
La prise simultanée de nourriture résulte en une absorption ralentie, mais quantitativement inchangée.
Distribution
Le volume de distribution est d’environ 1 l/kg. La tiagabine est liée aux protéines plasmatiques à un taux de 96% environ.
Métabolisme
La tiagabine est principalement métabolisée dans le foie. Moins de 2% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines ou les fèces. On n’a pas identifié de métabolite actif. La métabolisation se fait par le cytochrome P450 3A. Il n’existe pas d’indication que la tiagabine provoque une induction ou une inhibition du système microsomal d’enzymes hépatiques. La clearance hépatique de la tiagabine est cependant augmentée en cas d’administration simultanée d’antiépileptiques ayant des propriétés d’induction enzymatique telles que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone. Inversement, le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, a pour effet de doubler l’AUC de la tiagabine et d’augmenter sa C max d’environ 50%.
Elimination
La demi-vie d’élimination (t ½ ) de la tiagabine du plasma est de 7–9 heures. Chez les patients induits, elle est réduite à 2–3 heures. 25% de la dose administrée sont éliminés dans les urines (dont 1% sous forme inchangée) et 63% dans les fèces. La clearance totale (Cl total ) est de 70,9 ml/min.
Aux posologies thérapeutiques, l’absorption et l’élimination de la tiagabine sont linéaires.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la demi-vie est prolongée (jusqu’à 11–15 heures) car la tiagabine est métabolisée dans le foie.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, la pharmacocinétique semble inchangée.
Patients âgés
La pharmacocinétique chez les personnes âgées semble inchangée.

Données précliniques

Mutagenèse, carcinogenèse
La tiagabine s’est révélée non génotoxique dans la plupart des tests in vitro et in vivo . Il n’y a que dans un test sur les lymphocytes humains que la tiagabine a induit des modifications chromosomiques structurales en l’absence d’un système d’activation métabolique, modifications qui n’ont toutefois pas été observées en présence d’un tel système.
Une étude de carcinogénicité à long terme chez le rat a montré une incidence légèrement plus élevée d’adénome hépatocellulaire chez les femelles exposées à de hautes doses (200 mg/kg, correspondant à une exposition 36 à 100 fois supérieure à l’exposition maximale chez l’humain, mesurée à l’AUC). On ignore dans quelle mesure ce résultat est cliniquement pertinent.
Toxicologie de reproduction
La tiagabine, administrée à hautes doses à des rats pendant l’organogenèse (100 mg/kg/jour, soit 16 fois la dose maximale administrée à l’être humain sur la base de la surface corporelle), a provoqué une toxicité maternelle ainsi que des effets embryotoxiques (foetus de poids réduit) et tératogènes (malformations du crâne facial, des membres et des organes internes). A la dose plus faible de 20 mg/kg/jour (3 fois la dose maximale administrée à l’être humain sur la base de la surface corporelle), aucune toxicité maternelle ou embryofoetale ni aucune tératogénicité n’a été observée. Lorsque la tiagabine était donnée à des femelles portantes en fin de gravidité et durant la mise bas et l’allaitement, on observait un plus grand nombre de morts-nés, une mortalité postnatale plus élevée et une croissance ralentie des jeunes rats.
Chez des lapines auxquelles on avait donné une dose de 25 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale administrée à l’être humain sur la base de la surface corporelle), seule une embryotoxicité a été constatée (plus forte incidence de résorptions et de variations foetales), mais aucune tératogénicité n’a été observée. Les doses équivalentes à celles utilisées chez l’être humain n’ont montré aucun effet.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière dans l’emballage original.

Numéro d’autorisation

53782 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, 4147 Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Janvier 2011.