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Information professionnelle sur Triatec®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Composition

Principe actif: Ramipril.
Excipients:
Comprimés Triatec 1,25: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, hydrogénofumarate de sodium octahydraté.
Comprimés Triatec 2,5: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, hydrogénofumarate de sodium octahydraté, oxyde de fer jaune E172.
Comprimés Triatec 5: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, hydrogénofumarate de sodium octahydraté, oxyde de fer rouge E172.
Comprimés Triatec 10: amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, hydrogénofumarate de sodium octahydraté.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés Triatec 1,25
1,25 mg ramipril.
Comprimés sécables Triatec 2,5
2,5 mg ramipril.
Comprimés sécables Triatec 5
5 mg ramipril.
Comprimés sécables Triatec 10
10 mg ramipril.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension.
Prophylaxie à long terme après un infarctus du myocarde chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque cliniquement manifeste.
Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique pour soutenir un traitement diurétique avec ou sans glucoside cardiotonique.
Diminution du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de décès d'origine cardio-vasculaire chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé et/ou un diabète de type 2.
Néphropathie glomérulaire avec protéinurie supérieure à 3 g/jour.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie habituelle
La posologie est fixée cas par cas, suivant l'effet souhaité et la tolérance.
Hypertension
Sans traitement préalable par des diurétiques, la posologie initiale est de 2,5 mg par jour. En fonction du succès thérapeutique, la dose sera doublée au bout de 2 à 3 semaines environ, soit 5 mg resp. 10 mg par jour. En traitement d'entretien, la dose est généralement de 2,5 à 5 mg de ramipril par jour.
Dans le cas où l'effet thérapeutique attendu n'a pas été obtenu avec les 10 mg (la dose quotidienne maximale), on conseille d'associer au Triatec un autre antihypertenseur, p.ex. un diurétique ou un antagoniste du calcium.
Insuffisance cardiaque
La posologie de départ recommandée est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour. Selon la réponse du patient, la posologie peut être augmentée. A cet effet, il est conseillé de doubler la dose en l'espace de 1 à 2 semaines. Si une dose journalière de 2,5 mg de ramipril ou plus est nécessaire, celle-ci peut être prise en une ou deux fois.
La dose journalière maximale autorisée s'élève à 10 mg de ramipril.
Une hypotension peut survenir à la suite de la première prise de ramipril chez les patients traités également par un diurétique. C'est pourquoi il est conseillé d'interrompre le traitement diurétique 2 à 3 jours ou plus (selon la durée d'action du diurétique) avant la première administration du ramipril. Si cet arrêt n'est pas possible, on devra commencer le traitement avec une dose de 1,25 mg de ramipril. Le médecin décide pour chaque cas de la possibilité et de la durée d'une telle pause thérapeutique ou d'une réduction de la dose.
A la suite d'un infarctus du myocarde
3 jours après l'infarctus, la posologie de départ est de 5 mg de ramipril par jour, répartie en deux prises, une dose de 2,5 mg le matin et une dose de 2,5 mg le soir. Lors d'intolérance, on conseillera une posologie de départ de 1,25 mg de ramipril deux fois par jour durant deux jours. Dans les deux cas, la posologie doit être augmentée selon la réponse du patient. Une posologie de départ réduite à 1,25 mg de ramipril par jour est à envisager lors d'un prétraitement par un diurétique. On conseille 5 mg deux fois par jour pour un traitement d'entretien. Un doublement de la posologie ne devrait se faire que dans l'intervalle de 1 à 3 jours. Plus tard, la dose journalière ne nécessite qu'une seule prise. La dose maximale s'élève à 10 mg par jour. Il n'y a pas encore suffisamment d'expérience pour le traitement d'une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) suite à un infarctus du myocarde. Si ces patients devraient malgré tout être traités, il faut commencer par la plus petite dose journalière s'élevant à 1,25 mg de ramipril. La posologie ne peut alors être augmentée qu'avec une très grande prudence.
Prévention chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé et/ou un diabète de type 2
Associé à des bêtabloquants, des diurétiques, des antagonistes du calcium, des hypolipidémiants et l'acide acétylsalicylique, le ramipril diminue la fréquence des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ou des décès d'origine cardio-vasculaire:
la dose initiale recommandée est de 2,5 mg de ramipril par jour. Augmenter progressivement la posologie en fonction de la tolérance. Il est recommandé de doubler la dose au bout d'une semaine de traitement puis de trois semaines supplémentaires de traitement, pour arriver à une dose de 10 mg par jour (un comprimé de Triatec 10 mg).
Remarque: les recommandations posologiques pour les groupes à risque cités ci-dessous sont identiques à celles relatives aux autres indications (voir «Posologies spéciales»):
Patients insuffisants rénaux ou hépatiques;
Patients présentant un déficit hydrique ou salé incomplètement compensé;
Patients atteints d'hypertension artérielle sévère;
Patients, chez lesquels une réaction hypotensive représenterait un risque particulier;
Patients ayant été traités auparavant par des diurétiques.
Néphropathie
La posologie de départ recommandée est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour. Selon la tolérance, la posologie doit être augmentée. A cet effet, il est conseillé de doubler la dose en l'espace de 2 à 3 semaines. La dose journalière maximale autorisée s'élève à 5 mg de ramipril.
Chez les patients traités simultanément par un diurétique, il faut arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant le début du traitement (ou plus si la durée d'action du diurétique l'exige) ou tout au moins diminuer la dose du diurétique.
En cas d'insuffisance hépatique concomitante, voir «Posologies spéciales».
Posologies spéciales
Enfants et adolescents
L'utilisation de Triatec chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Insuffisance rénale
Pour les patients avec une perturbation modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), la dose initiale devra être de 1,25 mg par jour et la dose maximale de 5 mg par jour.
S'il est impossible de mesurer la clairance de la créatinine, on peut la calculer à partir du taux sérique de créatinine en utilisant la formule suivante (formule de Cockcroft):
Chez l'homme: Clairance de la créatinine (en ml/min) = PC (kg) × (140 – âge en années): 72 × taux sérique de créatinine (mg/dl).
Chez la femme: Multiplier le résultat par 0,85.
Lors du traitement de l'hypertension ou suite à un infarctus du myocarde, il faut envisager une dose initiale plus faible (1,25 mg de ramipril par jour) en cas de déficit hydrique ou sodé incomplètement compensé, d'hypertension artérielle sévère, de même que dans les cas où une diminution excessive de la pression artérielle risquerait d'être dangereuse (p.ex. en présence de sténose vasculaire compromettant la perfusion du myocarde et du cerveau).
Chez les patients âgés, il faut effectuer un bilan de la fonction rénale avant d'instaurer un traitement par ramipril (voir «Mises en garde et précautions») et adapter la posologie en conséquence.
Insuffisance hépatique
En cas de perturbation de la fonction hépatique, la transformation du ramipril en ramiprilate peut être retardée, ce qui peut provoquer une augmentation du taux plasmatique de ramipril. L'excrétion du ramiprilate peut en outre être ralentie. L'effet de Triatec peut être renforcé ou amoindri. Chez ces malades, le début du traitement exige donc une surveillance médicale stricte.
La dose quotidienne maximale: 2,5 mg.
Durée du traitement
Pour la plupart des traitements à long terme: le médecin décide pour chaque cas de la durée du traitement.
Mode d'administration
Les comprimés Triatec doivent être pris sans les croquer avant, pendant ou après les repas avec suffisamment de liquide (environ un verre d'eau).

Contre-indications

·Allergie connue au ramipril, aux autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ECA) ou à l'un des excipients, tout comme les antécédents d'angiœdème héréditaire ou idiopathique.
·Antécédents d'œdème de Quincke lors d'un traitement avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
·Une sténose de l'artère rénale hémodynamiquement sévère (sténose bilatérale ou rein unique) et des patients instables au niveau hypotension ou hémodynamique.
·L'expérience acquise avec le Triatec chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) et chez les malades dialysés est insuffisante.
·Il faut éviter un traitement simultané par des inhibiteurs de l'ECA et des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, car des réactions anaphylactoïdes sévères mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aller jusqu'à un choc, risqueraient sinon de se produire. De tels traitements extracorporels comprennent une dialyse, une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit (p.ex. polyacrylnitrile) et des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane (respecter les indications du fabricant de la membrane).
·Association avec des médicaments contenant de l'aliskiren chez des patients diabétiques (type 1 et type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2).
·Association avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
·Les inhibiteurs de l'ECA, dont Triatec, ne doivent pas être co-administrés avec l'association sacubitril/valsartan en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·L'utilisation simultanée de racécadotril avec des inhibiteurs de l'ECA, dont Triatec, est contre-indiquée en cas d'antécédents d'angio-oedème sous traitement par un inhibiteur de l'ECA (p.ex. ramipril) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·Triatec ne doit pas être employé pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI): L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA avec sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème. Le traitement par Triatec doit être initié après l'élimination de sacubitril/valsartan de l'organisme (au plus tôt 36 heures après la dernière dose). Inversement en cas de passage de Triatec à sacubitril/valsartan, Triatec doit être éliminé de l'organisme (au plus tôt 36 heures après la dernière dose) avant instauration du traitement par sacubitril/valsartan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Le traitement par le ramipril impose une surveillance médicale régulière.
Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en combinant Triatec avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou avec des médicaments contenant de l'aliskiren n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë) comparé à une monothérapie, surtout chez les patients qui débutent un traitement et dont la tension est normale à élevée. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
L'utilisation de Triatec en association avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m2) (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).
Triatec ne représente pas un traitement de première intention pour l'hyperaldostéronisme primaire.
Hyperstimulation du système rénine-angiotensine
Une prudence particulière est recommandée lors du traitement des patients présentant une hyperstimulation du système rénine-angiotensine. Le risque de chute brutale de la tension artérielle et d'aggravation de la fonction rénale suite à l'inhibition de l'ECA est en effet élevé. L'administration de la première dose ou une première élévation de la dose doit s'accompagner d'une surveillance de la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu de craindre une chute brutale de la tension artérielle.
Avant le début du traitement, corriger toute éventuelle déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée. (Chez les patients insuffisants cardiaques, il faut cependant mettre en balance le bénéfice de cette correction avec le risque d'une surcharge volémique.) Si ces anomalies sont cliniquement notables, le traitement par le ramipril ne peut être entrepris ou poursuivi que si l'on prend en même temps des mesures visant à éviter une hypotension excessive et une atteinte de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une activation significative du système rénine-angiotensine peut être attendue chez les patients suivants:
·malades présentant une hypertension artérielle sévère, et en particulier maligne
·malades présentant ou risquant de présenter une déshydratation ou une déplétion sodée
·malades antérieurement traités par des diurétiques
·patients souffrant d'une insuffisance cardiaque (particulièrement sévère) et principalement lorsque ceux-ci doivent de plus être traités par d'autres substances à potentiel hypotenseur
·patients ayant une diminution du débit du ventricule gauche hémodynamiquement importante (p.ex. sténose de la valve aortique ou mitrale),
·malades présentant une sténose de l'artère rénale à retentissement hémodynamique. Un arrêt du traitement diurétique peut être nécessaire.
·Patients présentant des maladies hépatiques; voir ci-dessous.
Patients ayant un risque accru d'une chute tensionnelle prononcée
Une surveillance particulièrement importante doit être effectuée au début chez les patients qui seraient particulièrement mis en danger par une importante chute de pression indésirable (p.ex. lors de coronarosténoses hémodynamiquement importantes ou lors de sténoses cérébrovasculaires).
Pour pouvoir apprécier l'ampleur d'une hypotension aiguë et, au besoin, mettre en œuvre les mesures qui s'imposent, il faut généralement, après la première prise et après toute augmentation de la dose, surveiller la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu d'attendre une diminution tensionnelle aiguë supplémentaire. Cela vaut également après la première prise d'un diurétique associé ou après l'augmentation de la dose de ce diurétique.
Lors d'une insuffisance cardiaque concomitante grave et dans le cas d'une hypertension maligne, le début du traitement ainsi que toute adaptation du dosage doivent se faire sous hospitalisation.
Une hypotension excessive peut nécessiter les mesures suivantes: allongement du malade avec les jambes surélevées, apport liquidien ou remplissage vasculaire, voire d'autres mesures thérapeutiques.
Patients présentant des maladies rénales
Il faut surveiller la fonction rénale, surtout pendant les premières semaines du traitement. La surveillance doit être particulièrement étroite en cas d'insuffisance cardiaque, en cas de maladie vasculaire rénale (p.ex. sténose de l'artère rénale n'ayant pas encore de retentissement hémodynamique ou sténose unilatérale de l'artère rénale, à retentissement hémodynamique), d'atteinte rénale préexistante ou d'antécédents de greffe du rein. En outre, le risque d'une hyperkaliémie demeure chez tout patient souffrant d'une insuffisance rénale.
Maladies hépatiques
Chez les patients présentant une fonction hépatique réduite l'effet de Triatec peut être renforcé ou amoindri. En outre le système rénine-angiotensine peut être activé significativement en cas de cirrhose hépatique sévère avec des œdèmes et/ou des ascites. Pour cette raison une prudence particulière est indiquée chez ces patients.
Valeurs de laboratoire
Il faut régulièrement contrôler le potassium et le sodium sérique. Ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en cas d'atteinte rénale, de même qu'en cas d'association aux diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. spironolactone).
En cas d'association aux diurétiques, il faut contrôler régulièrement le taux sérique de sodium.
Les personnes âgées peuvent présenter une diminution de leur fonction rénale, c'est pourquoi il convient d'adapter les doses à cette fonction rénale.
Chirurgie/anesthésie
En cas d'anesthésie (générale ou régionale) et d'hémorragie ou d'hypovolémie (p.ex. pendant une opération), il faut, lors de l'évaluation et du traitement de l'hypotension et de l'hypovolémie, tenir compte du fait que l'inhibition de l'enzyme de conversion diminue la synthèse d'angiotensine II et la sécrétion d'aldostérone. Pour le traitement préventif et curatif, on peut être amené à envisager un remplissage vasculaire ou l'administration d'angiotensine II.
Sels de potassium et diurétiques épargnant du potassium (voir «Interactions»).
Leucopénie/thrombocytopénie
Il faut contrôler la numération-formule leucocytaire; ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en début de traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), ou ceux traités avec d'autres médicaments pouvant modifier la formule sanguine et chez les malades à risque définis à la rubrique «Effets indésirables».
S'il apparaît des signes de déficit immunitaire en rapport avec une leucopénie (p.ex. fièvre, tuméfactions ganglionnaires ou angine), il faut arrêter le traitement avec ramipril. Il en va de même s'il apparaît une tendance aux hémorragies, par suite d'une thrombopénie; elle se manifeste p.ex. par de pétéchies, purpura, ou bien des hémorragies gingivales difficiles à contrôler.
Œdème de Quincke
Un œdème angioneurotique peut mettre la vie en danger et exiger des mesures d'urgence. Le traitement par un inhibiteur de l'ECA doit être arrêté immédiatement. Un syndrome angioneurotique peut aussi atteindre le visage, la langue, l'appareil vocal et le larynx.
Des œdèmes angioneurotiques intestinaux peuvent être observés lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA.
Il peut y avoir un risque accru d'angio-œdème chez les patients qui sont traités en même temps avec un inhibiteur de mTOR (p.ex. le temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p.ex. la vildagliptine) ou un inhibiteur de la néprilysine (p.ex. le sacubitril ou racécadotril). Chez les patients qui utilisent déjà un inhibiteur de l'ECA, la prudence est donc de rigueur dès le début d'un traitement avec un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de la néprilysine (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactiques durant une désensibilisation aux hyménoptères
Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques mettant la vie en danger peuvent survenir chez des patients traités par un inhibiteur de l'ECA lors d'une désensibilisation au venin d'un insecte. Ces réactions peuvent être diminuées lorsque l'on interrompt provisoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. Auquel cas le ramipril ne doit en outre pas être substitué par un bêtabloquant. Il peut arriver que des réactions anaphylactiques surviennent après des piqûres d'insectes.
Hypoglycémie chez les diabétiques
Voir «Interactions».

Interactions

Associations contre-indiquées et non recommandables
La co-administration d’un inhibiteur de l’ECA, dont Triatec, avec l’association sacubitril/valsartan peut augmenter le risque d’angio-oedème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Un risque accru d’angiœdème a été rapporté lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’ inhibiteurs de la néprilysine (NEP, endopeptidase neutre) tel que racécadotril (voir «Contre-indications» «Mises en garde et précautions»).
Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, comme par une dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit ou des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane: risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir «Contre-indications»).
Les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et tout autre médicament susceptible d'induire une élévation de la kaliémie: risque d'une hyperkaliémie, parfois sévère. Un traitement concomitant par des diurétiques épargneurs de potassium, des sels de potassium ou par des médicaments renforçant le risque d'hyperkaliémie requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
Aliskiren: L'association de Triatec avec des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale modérée à sévère et n'est pas recommandée chez les autres catégories de patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
ARA-II: L'association de Triatec avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Des associations sous précautions ou sous attention particulière
L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association de ramipril aux diurétiques ou d'autres substances susceptibles de provoquer une diminution de la tension artérielle (tels que les dérivés nitrés, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques) (voir «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
L'effet antihypertenseur du Triatec peut être diminué par un apport alimentaire excessif de sel.
Des sympathomimétiques vasoconstricteurs peuvent réduire l'action antihypertensive du Triatec; un contrôle fréquent de la tension artérielle est nécessaire.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, l'action antihypertensive peut être amoindrie en cas d'association aux anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'acide acétylsalicylique ou l'indométacine. En outre un traitement simultané des inhibiteurs de l'ECA et des antiphlogistiques non stéroïdiens peut mener à un risque élevé d'une détérioration de la fonction rénale et à une augmentation du taux sérique de potassium.
Comme pour tout médicament favorisant l'élimination du sodium, un abaissement du taux de lithium ne peut être exclu. Il en résulte un taux élevé du lithium et une toxicité accrue du lithium. Ce paramètre sera donc surveillé rigoureusement lors d'un traitement sous sels de lithium.
L'héparine renforce le risque d'une hyperkaliémie.
Le risque d'atteinte sanguine est accru en cas d'administration simultanée d'allopurinol, de médicaments immunosuppresseurs, de corticoïdes, de procaïnamide, de cytostatiques et d'autres médicaments et substances qui peuvent provoquer des anomalies de la numération sanguine.
Chez les malades qui reçoivent en même temps un traitement antidiabétique (p.ex. insuline, sulfamides hypoglycémiants, biguanides), il faut tenir compte du risque d'accentuation de la diminution de la glycémie. On suppose que les inhibiteurs de l'ECA augmentent l'hypersensibilité du tissu à l'insuline. Les diabétiques doivent donc être avertis de l'apparition de réactions hypoglycémiques, et surveillés en conséquence.
Le ramipril peut potentialiser l'effet de l'alcool.
Désensibilisation: la probabilité de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes aux venins d'insectes et le degré de gravité de celles-ci sont augmentés sous inhibiteurs de l'ECA.
Une incidence accrue d'angiœdème a été constatée chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'ECA et le vildagliptin.
Une incidence accrue d'angiœdème a été observée chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères).

Grossesse/Allaitement

Le Triatec ne doit pas être employé pendant la grossesse. La prise du Triatec pendant le 2e et 3e trimestre peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés au point de vue élimination urinaire, hyperkaliémie et tension artérielle. Si nécessaire, on prendra toutes les mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour retirer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.
Avant d'entreprendre un traitement par le Triatec, il faut donc exclure l'éventualité d'une grossesse. Quand un inhibiteur de l'ECA est indispensable, il faut prendre des mesures contraceptives. Si une grossesse est prévue, il faut arrêter le traitement de l'hypertension par l'inhibiteur de l'ECA ou le remplacer par une autre forme de traitement.
Allaitement: des études chez des animaux allaitant ont montré que le ramipril passe dans le lait. Une dose orale unique de ramipril a induit un niveau indétectable de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant l'effet de doses multiples n'est pas connu. Les informations disponibles sont insuffisantes en ce qui concerne l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement maternel. De ce fait, le ramipril n'est pas recommandé et un traitement alternatif possédant un profil de sécurité mieux établi, doit être envisagé durant la période d'allaitement, en particulier pendant l'allaitement du nouveau-né prématuré ou du nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La diminution de la tension artérielle peut perturber les facultés de concentration et de vigilance, et, par-là, l'aptitude à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines, et ce notamment en début de traitement et en cas d'association avec l'alcool.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); inconnue (ne peut pas être estimé avec les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés de manière décroissante selon leur gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: éosinophilie.
Rare : diminution du nombre de leucocytes incluant neutropénie ou agranulocytose, diminution du nombre d'érythrocytes, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes.
Fréquence inconnue: insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions anaphylactique ou anaphylactoïde (les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïde sévères à la suite de piqûres d'insectes sont favorisées lors de l'administration d'inhibiteur de l'ECA), augmentation du taux d'anticorps antinucléaires.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: élévation du taux sanguin de potassium.
Occasionnel: anorexie, inappétence.
Fréquence inconnue: hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil incluant somnolence.
Rare: état confusionnel.
Fréquence inconnue: troubles de l'attention (difficulté de concentration).
Affections du système nerveux
Fréquent: maux de tête, légers étourdissements.
Occasionnel: vertiges, paresthésie, agueusie, dysgueusie.
Rare: tremblement, trouble de l'équilibre.
Fréquence inconnue: ischémie cérébrale incluant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, trouble des facultés psychomotrices (diminution des falcutés de réactions), sensation de brûlure, parosmie (troubles de l'odorat).
Affections oculaires
Occasionnel: trouble de la vision incluant vision trouble.
Rare: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: trouble de l'audition, acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnel: ischémie myocardique incluant angine de poitrine ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, œdème périphérique.
Affections vasculaires
Fréquent: diminution de la pression sanguine, hypotension orthostatique (trouble de la régulation orthostatique), syncope.
Occasionnel: flush.
Rare: sténose vasculaire, hypoperfusion (exacerbation de troubles de la perfusion), vascularite.
Fréquence inconnue: syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux d'irritation non-productive, bronchite, sinusite, dyspnée.
Occasionnel: bronchospasme incluant une aggravation de l'asthme, congestion nasale.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: réactions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, troubles digestifs, gène abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissements.
Occasionnel: pancréatite (des cas d'issue fatale ont été exceptionnellement rapportés avec des inhibiteurs de l'ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, œdème de Quincke intestinal, douleurs dans le haut de l'abdomen incluant gastrite, constipation, sécheresse buccale.
Rare: glossite.
Fréquence inconnue: stomatite aphteuse (réaction inflammatoire de la cavité orale).
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: augmentation des enzymes hépatique et/ou de la concentration de bilirubine.
Rare: ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires.
Fréquence inconnue: défaillance hépatique aiguë, hépatites cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement avec issue fatale).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, en particulier maculo-papuleux.
Occasionnel: œdème de Quincke: très exceptionnellement l'obstruction des voies respiratoires résultant d'un œdème de Quincke peut avoir une issue fatale; prurit, hyperhydrose (transpiration excessive).
Rare: dermatite exfoliatrice, urticaire, onycholyse.
Très rare: réaction photosensible.
Fréquence inconnue: nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythèmes polymorphes, pemphigus, aggravation d'un psoriasis, dermatite psoriasiforme, exanthèmes et énanthèmes psoriasiformes ou pemphigoïdes, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: crampes musculaires, myalgie.
Occasionnel: arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: atteinte de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, augmentation de l'excrétion urinaire, aggravation d'une protéinurie préexistante, augmentation du taux sérique d'urée et de créatinine.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance érectile transitoire, diminution de la libido.
Fréquence inconnue: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleurs thoraciques, fatigue.
Occasionnel: fièvre.
Rare: asthénie.

Surdosage

Normalement un surdosage se manifeste par une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension sévère et choc), bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Le traitement se conforme au mode et au moment de la prise ainsi qu'au mode et au degré des symptômes. Les mesures d'urgence qui vont permettre l'élimination du ramipril non absorbé sont le lavage gastrique, l'administration d'adsorbants et de sulfate de sodium si possible durant la première demi-heure: en outre, les fonctions vitales et organiques seront étroitement surveillées par les soins intensifs. En cas d'hypotension, la substitution volémique par un soluté physiologique pourrait être complétée par l'administration d'agonistes α-adrénergiques et d'angiotensine II (si disponible).
On ne connaît pas encore l'efficacité d'une diurèse forcée, des variations du pH urinaire, d'une dialyse ou d'une hémofiltration pour accélérer l'élimination du ramipril ou du ramiprilate. Si l'on songe malgré tout à une dialyse ou à une hémofiltration, se référer au paragraphe «Contre-indications».

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA05
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). C'est un promédicament qui est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate entraîne une diminution de l'angiotensine II et de l'aldostérone ainsi qu'une élévation de l'activité rénine du plasma.
L'effet hypotenseur du ramipril repose essentiellement sur l'inhibition de l'ECA. En inhibant la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, le ramiprilate dilate les vaisseaux périphériques et diminue les résistances vasculaires. Les résultats de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus.
L'enzyme de conversion (identique à la kininase II) intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kalicréine-kinines prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur.
Efficacité clinique
Hypertension
La tension artérielle chez l'hypertendu baisse 1 à2 heures après la prise du ramipril, ceci en position allongée et debout. L'effet maximal est atteint 3 à 6 heures après la prise du médicament et dure en règle générale - aux doses conseillées - au moins 24 heures.
Insuffisance cardiaque
Grâce à une réduction de la précharge et de la postcharge, le Triatec conduit à une diminution de la surcharge de travail du cœur. La fonction cardiaque sera améliorée; le débit cardiaque sera augmenté. La fréquence cardiaque demeure en général inchangée ou sera réduite lors de tachycardies.
Triatec diminue la mortalité des patients ayant eu un infarctus du myocarde.
Diminution du risque chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé
Le ramipril a été utilisé en plus du traitement standard dans une étude contrôlée contre placebo, chez plus de 9200 patients d'un âge supérieur ou égal à 55 ans, ayant une fraction d'éjection normale (≥40%) ainsi qu'un risque cardio-vasculaire élevé en raison d'une affection vasculaire (telle que cardiopathie coronaire manifeste, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs) et/ou de diabète de type 2 avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie, hypertension artérielle avec tension artérielle systolique >160 mm Hg ou tension artérielle diastolique >90 mm Hg, cholestérolémie >5,2 mmol/l, cholestérolémie HDL <0,9 mmol/l, tabagisme). Cette étude a montré que le ramipril diminue très significativement la fréquence des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des décès d'origine cardio-vasculaire. Par ailleurs, le ramipril réduit la mortalité globale et retarde la survenue et la progression d'une insuffisance cardiaque.
Néphropathie glomérulaire
Le ramipril ralentit la progression du trouble de la fonction rénale et le développement d'une insuffisance rénale définitive. L'action du Triatec est démontrée avant tout dans les protéinuries élevées et les lésions rénales importantes.

Pharmacocinétique

Absorption
Le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril.
Ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du ramipril administré par voie orale est de 28%.
Distribution
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.
Elimination
Après absorption orale de 10 mg de ramipril marqué radioactivement, environ 40% de la radioactivité est éliminée dans les selles et 60% dans l'urine. Après injection intraveineuse de ramipril, 50-60% sont éliminés dans l'urine. Après injection intraveineuse de ramiprilate, 70% est éliminé dans les urines et 30-50% est éliminé par des voies non-urinaires. Suite à l'administration orale de 5 mg de ramipril à des patients avec un drain biliaire, environ les mêmes quantités de ramipril et de métabolites sont éliminées dans les urines et la bile au cours des 24 premières heures. Environ 80-90% des métabolites urinaires et biliaires ont été identifiés comme étant du ramiprilate ou des métabolites du ramiprilate.
La demi-vie effective significative pour le dosage, est de 13-17 heures dans des conditions de doses multiples. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est de 3 heures. La phase terminale d'élimination, marquée par un taux plasmatique de ramiprilate très faible, est d'environ 4-5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose et correspond à une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre après une administration journalière unique de 2,5 mg ou plus de ramipril.
Des tests de laboratoire ont démontré qu'il y a une inhibition totale et constante de 7 pmol/l de ramiprilate et un temps de demi-vie d'élimination du ramiprilate par l'enzyme de conversion de 10,7 heures. Même après deux semaines de traitement de patients sains et de patient souffrant d'hypertension par 1X5 mg de ramipril, aucune accumulation significative de ramipril et de ramiprilate n'a pu être constatée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale ralentit l'excrétion rénale du ramipril et du ramiprilate, et nécessite un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate. Lors de doses élevées (10 mg de ramipril), l'élimination du ramiprilate est plus lente. C'est pourquoi il faut commencer le traitement avec de faibles doses chez de tels patients (voir «Posologies spéciales»).

Données précliniques

Des études de toxicité chronique ont montré des modifications de la formule sanguine ainsi qu'un déséquilibre électrolytique chez toutes les espèces, y compris le singe.
Potentiel tumorigène et mutagène
Les études à long terme sur le ramipril, réalisées sur des souris et des rats, n'ont mis en évidence aucune propriété néoplasique. Des études de mutagénicité détaillées portant sur différents systèmes se sont avérées négatives.
Toxicité de reproduction
Des études de toxicité de reproduction du ramipril réalisées sur des rats, des lapins et des singes n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène de la substance.
L'administration de ramipril chez les rats durant la période fœtale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
Aucun trouble de la fertilité chez les mâles et les femelles (rats) n'a été observé.
Chez l'animal expérimental, le ramipril passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage comme suit: «EXP».
Remarques concernant le stockage
Les comprimés de Triatec doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C).
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Les comprimés Triatec de 1,25 mg ont un sillon décoratif. Ils ne sont pas indiqués pour être partagés en deux moitiés.

Numéro d’autorisation

53875 (Swissmedic).

Présentation

Triatec comprimés (non sécables avec sillon décoratif) 1,25 mg: 20 et 100 (B)
Triatec comprimés (sécables avec sillon de rupture) 2,5 mg: 20 et 100 (B)
Triatec comprimés (sécables avec sillon de rupture) 5 mg: 20 et 100 (B)
Triatec comprimés (sécables avec sillon de rupture) 10 mg: 20 et 100 (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

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