CompositionPrincipe actif: indinavir sous forme de sulfate d’indinavir.
Excipients: chaque capsule contient comme excipients du lactose anhydre et du stéarate de magnésium. L’enveloppe est constituée des excipients suivants: gélatine, dioxyde de titane (E171) et carmin d’indigo (E132).
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCrixivan est disponible sous forme de capsules contenant 200 mg d’indinavir (250 mg de sulfate d’indinavir) ou 400 mg d’indinavir (500 mg de sulfate d’indinavir) comme principe actif.
Indications/Possibilités d’emploiCrixivan est indiqué en association avec d’autres principes actifs antiviraux chez les adultes présentant une infection par le VIH et ayant besoin d’un traitement antirétroviral.
Posologie/Mode d’emploiLa thérapie antivirale combinée ne doit être utilisée que sous la surveillance d’un spécialiste expérimenté dans le traitement anti-VIH.
La posologie recommandée est de 800 mg de Crixivan (normalement 2 capsules de 400 mg) toutes les 8 heures, par voie orale. Crixivan doit être administré uniquement en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir «Instructions spéciales pour la posologie, Traitement concomitant»).
Le traitement doit être instauré à la dose recommandée de Crixivan, soit 2,4 g par jour.
Faute d’expérience clinique, l’association avec d’autres inhibiteurs de protéase n’est pas recommandée.
Crixivan devant être pris toutes les 8 heures, un schéma d’administration pratique pour le patient doit être mis au point. Pour permettre une absorption optimale, la prise de Crixivan doit se faire sans prise simultanée de nourriture, soit une heure avant ou deux heures après un repas, avec beaucoup d’eau. Les capsules rigides doivent être avalées intactes, sans avoir été ouvertes ni croquées. On peut également prendre Crixivan avec d’autres liquides tels que du lait maigre, du lait écrémé, du jus de fruits, du café ou du thé, ou bien avec un repas léger, p.ex. un toast sans beurre avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pommes et du café (avec du lait maigre ou du lait écrémé et du sucre, ou avec des corn flakes et du lait maigre ou du lait écrémé et du sucre).
Pour garantir un apport suffisant en liquide, toute personne prenant Crixivan devrait boire au moins 1,5 litre de liquide par 24 h durant le traitement.
Enfants et adolescents
On ne dispose que d’une expérience clinique limitée en ce qui concerne l’utilisation de Crixivan chez les patients pédiatriques infectés par le VIH (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Crixivan n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 3 ans. L’utilisation chez les patients pédiatriques n’est donc pas indiquée avec les dosages disponibles.
Instructions spéciales pour la posologie
Néphrolithiase
Le traitement médical de patients ayant subi un ou plusieurs épisodes de néphrolithiase doit inclure un apport en liquide suffisant et peut devoir être interrompu provisoirement (p.ex. pendant 1 à 3 jour[s]) durant la phase aiguë de néphrolithiase ou définitivement arrêté.
Traitement concomitant
Rifabutine
En raison d’une augmentation de la concentration plasmatique de rifabutine et d’une diminution de la concentration plasmatique d’indinavir lorsque ces deux médicaments sont administrés de façon concomitante, il convient de réduire de moitié la dose standard de rifabutine et d’augmenter la dose de Crixivan à 1000 mg toutes les 8 heures.
Kétoconazole et itraconazole
En raison de l’augmentation de la concentration plasmatique d’indinavir en cas d’administration concomitante de kétoconazole, une diminution de la dose de Crixivan à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée.
En cas de co-administration de 200 mg d’itraconazole deux fois par jour, une réduction de la dose de Crixivan à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée.
Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique faible ou modérée due à une cirrhose, une diminution de la dose de Crixivan à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée.
Contre-indicationsCrixivan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de ce médicament.
L’indinavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments présentant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4. Crixivan ne doit pas être administré de façon concomitante avec l’amiodarone, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, la quétiapine, l’alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour le midazolam administré par voie parentérale, voir «Interactions»), le pimozide, les dérivés de l’ergotamine, la lovastatine ou la simvastatine. L’inhibition par Crixivan du CYP3A4 pourrait provoquer une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait entraîner des réactions graves ou mettant en jeu le pronostic vital.
L’indinavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec la rifampicine, car la co-administration de ces substances provoque une diminution de 90% des concentrations plasmatiques d’indinavir. Les préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que Crixivan, car la prise simultanée de ces deux substances provoque une forte diminution des concentrations plasmatiques de Crixivan, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité clinique de Crixivan (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautionsDes cas de néphrolithiase ont été observés sous Crixivan chez des patients adultes et des patients pédiatriques, avec une incidence supérieure chez les patients pédiatriques. Dans quelques cas, la néphrolithiase était associée à une insuffisance rénale ou une défaillance rénale aiguë; dans la plupart des cas, l’insuffisance rénale et la défaillance rénale aiguë étaient réversibles. Lorsque des signes cliniques et des symptômes d’une néphrolithiase, y compris des douleurs dans les flancs accompagnées ou non d’une hématurie (y compris microhématurie) apparaissent, on envisagera une interruption temporaire du traitement (p.ex. 1 à 3 jour[s]) pendant la phase aiguë de la néphrolithiase ou un arrêt définitif du traitement. Un apport en liquide suffisant est recommandé chez tous les patients traités par Crixivan (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
Après la mise sur le marché, de rares cas de néphrite interstitielle avec sclérose médullaire et atrophie corticale ont été observés chez des patients atteints de leucocyturie asymptomatique sévère (>100 cellules/champ) traités par l’indinavir. Une évaluation plus approfondie s’impose chez les patients souffrant de leucocyturie asymptomatique sévère.
Il existe plusieurs rapports faisant état d’une augmentation de saignements, y compris d’hématomes cutanés spontanés et d’hémarthroses, chez des patients hémophiles (type A et B) traités par des inhibiteurs de protéase. Certains patients ont reçu en complément le facteur VIII. Dans plus de la moitié de ces cas, le traitement par les inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou repris lorsqu’il avait été interrompu. On suppose qu’il existe un lien de cause à effet, mais le mécanisme d’action n’a pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’une augmentation de saignements.
Des cas d’anémie hémolytique aiguë ont été rapportés, certains ayant été sévères et à évolution rapide. Immédiatement après l’établissement du diagnostic, des mesures appropriées pour traiter l’anémie hémolytique doivent être prises, qui peuvent inclure l’arrêt de Crixivan.
Des cas d’hépatite, y compris de rares cas de défaillance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par Crixivan. La plupart des patients ayant présenté des antécédents médicaux complexes et/ou ayant reçu d’autres thérapies en même temps, un lien de cause à effet entre la prise de Crixivan et ces incidents n’a pas pu être confirmé.
Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée ayant évalué l’effet de l’indinavir durant la grossesse. L’indinavir ne peut être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque possible pour le fœtus (voir «Grossesse/Allaitement» et «Pharmacocinétique»).
Lipodystrophie
L’association à des médicaments antirétroviraux – y compris des associations de préparations incluant un inhibiteur de protéase – a été mise en relation avec une redistribution de la graisse corporelle chez certains patients. Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, la résistance à l’insuline et l’hyperglycémie. Lors de l’examen clinique, il convient de surveiller les symptômes physiques de redistribution des graisses. Le dosage des lipides sériques et de la glycémie doit faire l’objet d’une attention particulière. Le mécanisme de ces effets indésirables et leurs conséquences à long terme – par exemple l’augmentation du risque d’affections cardio-vasculaires – ne sont actuellement pas connus.
Il existe des rapports faisant état d’une première apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie, respectivement de l’exacerbation d’un diabète sucré préexistant chez des patients infectés par le VIH traités par des inhibiteurs de protéase. Une grande partie de ces rapports concernait des patients ayant des antécédents médicaux complexes, ayant besoin de traitements par des substances associées à l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie. Chez certains patients, l’instauration d’un traitement par insuline ou antidiabétiques oraux ou l’adaptation de la posologie d’un tel traitement s’est avérée nécessaire pour traiter ces anomalies. Dans quelques cas, une acidocétose diabétique est apparue.
Le traitement par les inhibiteurs de protéase a été poursuivi dans la plupart des cas, et suspendu ou arrêté dans quelques cas. Chez quelques patients, l’hyperglycémie a persisté même après l’arrêt de l’inhibiteur de protéase, indépendamment du fait qu’un diabète était connu avant le début du traitement ou non. Un lien de cause à effet entre les traitements aux inhibiteurs de protéase et ces événements n’a pas pu être confirmé.
Chez les patients sous thérapie anti-rétrovirale combinée, y compris Crixivan, un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté. Si, lors de la phase initiale du traitement, le système immunitaire du patient répond à la thérapie anti-rétrovirale combinée, une réaction de type inflammatoire à des infections asymptomatiques ou opportunistes peut survenir, ce qui nécessite des examens et un traitement supplémentaires.
En rapport avec la reconstitution immunitaire, on a rapporté également la survenue de maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Graves). Le délai jusqu'à la manifestation de ces maladies est toutefois plus variable; une telle maladie peut encore apparaître plusieurs mois après le début du traitement.
L’administration de Crixivan en association avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathies, notamment de rhabdomyolyse. L’association de la rosuvastatine avec des inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée au vu d’une étude d’interaction menée avec le lopinavir/ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’un inhibiteur de protéase du VIH, y compris Crixivan, en association avec l’atorvastatine. Aucune interaction de Crixivan n’est connue avec la pravastatine ou la fluvastatine. Le risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, peut augmenter lorsque des inhibiteurs de protéase du VIH, y compris Crixivan, sont associés à ces statines.
L'utilisation concomitante de Crixivan avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par l'intermédiaire de CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'autre médicament avec le potentiel de toxicité augmenté.
Crixivan et l’atazanavir ont été mis en rapport avec un risque d’hyperbilirubinémie indirecte (excès de bilirubine non conjuguée). L’association de ces médicaments n’a pas été étudiée et l’administration concomitante de Crixivan et de l’atazanavir n’est pas recommandée.
Les aliments riches en calories, en graisse et en protéines réduisent l’absorption de Crixivan. Pour une absorption optimale, la prise de Crixivan doit se faire une heure avant ou deux heures après le repas, sans nourriture mais avec de l’eau (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique, Absorption»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique due à une cirrhose, la dose de Crixivan doit être réduite en raison de la diminution de son métabolisme (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
InteractionsLes interactions possibles entre l’indinavir et les substances ou associations de substances ci-après ont été étudiées: zidovudine, zidovudine/lamivudine, trimétho-prime/sulfaméthoxazole, fluconazole, isoniazide, clarithromycine, méthadone ainsi qu’un contraceptif oral (noréthindrone/éthinylestradiol 1/35). Ces études ont montré qu’il n’existe pas d’interaction cliniquement significative entre l’indinavir et ces substances. Par contre, les principes actifs ci-après interagissent de manière cliniquement significative avec l’indinavir:
Efavirenz
Lors d’une administration d’indinavir fortement dosé (1000 mg toutes les 8 heures) en association avec l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) chez des volontaires, l’AUC, la Cmax et la Cmin d’indinavir étaient réduites respectivement d’environ 33 à 46%, 5 à 29% et 39 à 57% par rapport aux valeurs obtenues sous indinavir seul à la dose standard (800 mg toutes les 8 h). Des différences similaires de l’AUC, de la Cmax et de la Cmin ont été observées chez des patients VIH-positifs traités à l’indinavir (1000 mg toutes les 8 h) associé à l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) versus indinavir seul (800 mg toutes les 8 h). La posologie optimale de l’indinavir en association avec l’éfavirenz est inconnue. Une augmentation de la dose d’indinavir à 1000 mg toutes les 8 h ne compense pas l’accroissement du métabolisme de l’indinavir lors d’une administration concomitante d’éfavirenz.
Ritonavir
L’administration deux fois par jour de 800 mg d’indinavir en association avec le ritonavir (100, 200 ou 400 mg) au cours des repas durant deux semaines a provoqué, chez des volontaires sains (des deux sexes, âgés de 18 à 45 ans), une augmentation de l’AUC24 h de l’indinavir de respectivement 178%, 266% ou 220% par rapport à des données plus anciennes relatives à l’AUC24 h de l’indinavir chez des patients ayant reçu 800 mg de Crixivan seul toutes les 8 heures. En outre, la co-administration d’indinavir (400 mg) deux fois par jour et de ritonavir (400 mg) a provoqué une hausse de l’AUC24 h de l’indinavir de 68%. Dans le cadre de la même étude, l’administration simultanée deux fois par jour d’indinavir (800 mg) et de ritonavir (100 mg ou 200 mg) a provoqué des hausses de l’AUC24 h de respectivement 72% ou 96% par rapport à l’AUC24 h de la même dose de ritonavir seul. Par contre, l’administration deux fois par jour d’indinavir (800 ou 400 mg) et de ritonavir (400 mg) a eu un effet négligeable (diminution de 7% pour les deux associations) sur l’AUC24 h du ritonavir. Lors d’une administration concomitante de ritonavir et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), des précautions doivent être prises en raison d’un risque accru de néphrolithiase. Il est recommandé de veiller à une hydratation adéquate.
Atazanavir
Crixivan et l’atazanavir ont été associés à une hyperbilirubinémie indirecte (excès de bilirubine non conjuguée). L’association de ces médicaments n’a pas été étudiée et l’administration concomitante de Crixivan et de l’atazanavir n’est pas recommandée.
Tipranavir/ritonavir
Bien qu’il n’existe aucune donnée formelle sur d’éventuelles interactions lors de l’emploi simultané de tipranavir ou de ritonavir et de Crixivan, une interaction ne peut pas être exclue. L’association de Crixivan et de tipranavir/ritonavir n’est pas recommandée.
Rifabutine
L’administration simultanée d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et de rifabutine (300 mg ou 150 mg une fois par jour) a été étudiée au cours de deux études cliniques différentes. Les résultats de ces études ont montré une diminution de l’AUC de l’indinavir (de 34% resp. 33% par rapport à l’indinavir seul, à raison de 800 mg toutes les 8 heures) et une augmentation de l’AUC de la rifabutine (de 173% resp. 55% par rapport à la rifabutine seule, à raison de 300 mg une fois par jour). Cette élévation des taux plasmatiques de la rifabutine est probablement due à l’inhibition par l’indinavir du métabolisme de la rifabutine par l’intermédiaire du CYP3A4. Une augmentation de la dose de Crixivan et une réduction de la dose de rifabutine sont nécessaires lorsque l’indinavir et la rifabutine sont administrés de façon concomitante (voir «Posologie/Mode d’emploi, Traitement concomitant»).
Kétoconazole
La co-administration de kétoconazole et d’indinavir provoque une augmentation des taux plasmatiques d’indinavir. Au cours d’une étude portant sur la dose unique, l’administration de 400 mg de kétoconazole et de 400 mg d’indinavir a provoqué une augmentation de 68% ± 48% de la valeur de l’AUC de l’indinavir, par rapport à l’administration d’indinavir seul. Au cours d’une étude portant sur des doses répétées, l’AUC de l’indinavir après administration de 400 mg de kétoconazole une fois par jour et de 600 mg d’indinavir toutes les 8 heures était semblable à celle mesurée après la prise de 800 mg d’indinavir toutes les 8 heures.
Itraconazole
Au cours d’une étude portant sur des doses répétées, l’administration de 200 mg d’itraconazole deux fois par jour à jeun en complément à 600 mg d’indinavir toutes les 8 heures a mis en évidence une AUC pour l’indinavir semblable à celle observée pour 800 mg d’indinavir toutes les 8 heures pendant une semaine.
Voriconazole
L’association d’indinavir et de voriconazole n’exige aucune adaptation de dose.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L’association de Crixivan avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathies, notamment de rhabdomyolyse. L’association de la rosuvastatine avec des inhibiteurs de protéase n’est pas recommandée au vu d’une étude d’interaction menée avec le lopinavir/ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH, y compris Crixivan, avec l’atorvastatine. Aucune interaction n’est connue entre Crixivan et la pravastatine ou la fluvastatine. Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut augmenter lorsque des inhibiteurs de protéase du VIH, y compris Crixivan, sont utilisés de façon concomitante avec ces statines.
Rifampicine
L’administration simultanée d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et de rifampicine (600 mg une fois par jour) pendant une semaine a provoqué une diminution de l’AUC de l’indinavir de 89% ± 9%. La rifampicine est un inducteur extrêmement efficace du P450 3A4, susceptible de provoquer une forte diminution de la concentration plasmatique de l’indinavir. Par conséquent, Crixivan ne doit pas être administré en association avec la rifampicine.
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
En cas de traitement concomitant par Crixivan et sildénafil (Viagra®), tadalafil ou vardénafil, il faut s’attendre à une élévation substantielle de la concentration plasmatique de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil, ce qui peut conduire à une augmentation des effets indésirables qui leur sont associés, y compris une hypotension artérielle, des troubles visuels et un priapisme (voir les informations professionnelles du sildénafil, du tadalafil ou du vardénafil).
Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil est prescrit en association à Crixivan, il faut observer les recommandations relatives aux réductions posologiques en cas de co-administration d’un inhibiteur de protéase figurant dans l’information professionnelle du sildénafil, du tadalafil ou du vardénafil.
Saquinavir
La co-administration d’indinavir et de saquinavir (capsule de gélatine dure à 600 mg ou capsule de gélatine molle à 800 mg ou à 1200 mg en dose unique) à des volontaires sains a résulté en une élévation de l’AUC24 h plasmatique de 500%, 620% et 360%, respectivement. Il n’existe pas de données pertinentes relatives à la sécurité et à l’efficacité de cette association. Le schéma de l’étude ne permet pas d’évaluer définitivement l’effet du saquinavir sur l’indinavir, mais on peut admettre que l’AUC8 h de l’indinavir augmente de moins du double en cas de prise concomitante de saquinavir.
Névirapine
Lors de l’administration concomitante de névirapine (200 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg trois fois par jour), l’AUC de l’indinavir diminue de 28%. L’indinavir n’a pas exercé d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la névirapine. En l’absence de données pertinentes relatives à la sécurité et à l’efficacité de l’association de névirapine et d’indinavir, la signification clinique des effets possibles d’un traitement combiné à la névirapine et à l’indinavir n’a pas encore été établie de manière concluante.
Millepertuis (Hypericum perforatum)
L’emploi simultané de Crixivan et de millepertuis (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis est déconseillé. L’emploi simultané de Crixivan et de millepertuis a provoqué une forte diminution de la concentration d’indinavir (réduction de l’AUC de 57%) et pourrait provoquer une perte de l’activité antivirale de Crixivan ou éventuellement l’émergence d’une résistance vis-à-vis de Crixivan ou de la classe thérapeutique des inhibiteurs de protéase.
Venlafaxine
La venlafaxine provoque une diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir. L’indinavir influence les concentrations plasmatiques de la venlafaxine et de son métabolite actif, l’O-desméthyl-venlafaxine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue. Des données obtenues lors d’une étude à petite échelle sur les interactions (N= 9) montrent que la venlafaxine diminue l’AUC moyenne de l’indinavir de 28% et qu’elle provoque une réduction significative de la Cmax moyenne de 36%. L’indinavir a provoqué une hausse moyenne non significative de l’AUC de la venlafaxine et une diminution moyenne statistiquement significative de 7% de l’AUC du métabolite actif O-desméthyl-venlafaxine. Compte tenu de la petite taille de l’étude, la signification des résultats, notamment en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’indinavir, ne peut pas être établie de manière définitive.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Les inhibiteurs des canaux calciques sont métabolisés par le CYP3A4 qui est bloqué par l’indinavir. L’administration concomitante de Crixivan, inhibiteur du CYP3A4, et d’inhibiteurs des canaux calciques pourrait résulter en des taux élevés de ces derniers, ce qui pourrait renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (p.ex. des bradycardies sévères, des blocs AV, des hypotensions artérielles sévères et des collapsus).
L’administration concomitante de Crixivan et de trazodone ainsi que d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 pourrait entraîner une élévation des taux de ces médicaments, et donc renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables. Antipsychotiques qui sont métabolisés par l'intermédiaire de CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence correspondante à cause des possibles effets graves et/ou mettant la vie en danger (voir «Mise en garde et précautions»).
Autres
Les interactions avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le triazolam et le midazolam n’ont pas été étudiées spécifiquement, mais étant donné que leur métabolisme est inhibé par les inhibiteurs du CYP3A4 et que cela peut entraîner un risque de perturbation du rythme cardiaque, l’indinavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec ces substances.
Midazolam
Le midazolam est essentiellement métabolisé par la voie du CYP3A4. L’administration concomitante de Crixivan, avec ou sans ritonavir, peut provoquer une forte augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Il n’existe aucune étude d’interaction sur l’administration concomitante de Crixivan et de benzodiazépines. Les données disponibles d’autres inhibiteurs du CYP3A4 laissent supposer que les concentrations plasmatiques de midazolam seront nettement plus élevées si le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, Crixivan ne doit pas être administré en association avec du midazolam pris par voie orale (voir «Contre-indications»). Des précautions doivent être prises lors d’une association avec le midazolam administré par voie parentérale. Les données disponibles sur l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de protéase et de midazolam suggèrent que le taux plasmatique de midazolam pourrait être triplé à quadruplé. Une administration de Crixivan (avec ou sans ritonavir) en association avec du midazolam par voie parentérale doit rester réservée aux unités de soins intensifs ou services similaires, capables d’assurer une surveillance clinique et disposant des ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire ou de sédation prolongée. Des ajustements de la dose de midazolam doivent être envisagés, surtout si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.
L’interaction possible entre l’indinavir et la didanosine n’a pas été étudiée. Il faut tenir compte du fait qu’un pH normal dans l’estomac (pH acide) est nécessaire pour une absorption optimale de l’indinavir, mais que la didanosine – à laquelle on ajoute un tampon pour accroître le pH – est rapidement détruite en milieu acide. Il faut respecter un intervalle d’au moins une heure entre la prise d’indinavir et de didanosine à jeun (voir l’information professionnelle sur la didanosine). Lors d’une étude clinique, l’administration de didanosine 3 heures après la prise d’indinavir n’a pas eu de conséquence sur l’activité anti-rétrovirale.
L’utilisation d’autres médicaments comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et la dexaméthasone, qui sont des inducteurs du CYP3A4 moins puissants que la rifampicine, requiert une prudence particulière lorsqu’ils sont employés en même temps que l’indinavir, car ils peuvent également diminuer les concentrations plasmatiques de l’indinavir.
En l’absence d’études portant sur l’interaction entre l’indinavir et d’autres inhibiteurs de protéase, l’utilisation concomitante de ces substances est déconseillée pour le moment.
Grossesse/AllaitementIl n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée ayant examiné l’effet de l’indinavir durant la grossesse. L’indinavir ne peut être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque possible pour le fœtus.
L’indinavir a été évalué à la dose de 800 mg toutes les 8 heures (avec la zidovudine, 200 mg toutes les 8 heures, et la lamivudine, 150 mg deux fois par jour) chez 16 patientes enceintes porteuses du VIH, dont la grossesse datait de 14 à 28 semaines au début de l’étude (étude PACTG 358). En raison de la faible exposition antepartum et des données limitées dans cette population de patientes, l’emploi de l’indinavir n’est pas recommandé chez les femmes enceintes porteuses du VIH (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Dans certains cas, une hyperbilirubinémie est apparue au cours du traitement par Crixivan. Étant donné que l’on ignore si Crixivan renforce l’hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né, Crixivan ne devrait être utilisé chez les femmes enceintes peu avant le terme de la grossesse que dans le cas d’une indication stricte (voir «Effets indésirables»).
Des études de tératogénicité chez le rat et le lapin, lors desquelles on a administré des posologies du même ordre de grandeur que celles utilisées chez l’homme ou légèrement supérieures, n’ont pas révélé d’effet défavorable sur la descendance. On n’a pas pu mettre en évidence de modification externe ou viscérale liée au traitement chez les rats. Par rapport aux animaux de contrôle, on a trouvé chez les rats une incidence augmentée de modifications au niveau du squelette, en l’occurrence des côtes surnuméraires (avec des doses équivalentes ou légèrement inférieures à celles utilisées chez l’homme) et des côtes cervicales (après des doses équivalentes ou légèrement supérieures à celles utilisées chez l’homme). Chez les lapins, on n’a constaté aucune modification extérieure, viscérale ou au niveau du squelette liée au traitement. L’administration du médicament à ces deux espèces n’a pas provoqué d’avortement ni influencé la survie des embryons ou des fœtus ou encore le poids des fœtus.
Allaitement
Afin d’éviter la transmission du VIH, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de n’allaiter leur nourrisson en aucune circonstance. On ignore si l’indinavir est excrété dans le lait maternel chez la femme. L’indinavir a été détecté dans le lait maternel de rates. Cette excrétion dans le lait des rates se manifeste également par une diminution de la prise de poids des nourrissons durant la période d’allaitement. Les femmes prenant de l’indinavir doivent être incitées à arrêter d’allaiter.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesRien ne laisse supposer que Crixivan influence l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Les patients devraient toutefois être informés du fait qu’il y a eu des cas de vertiges et de vision trouble au cours du traitement par indinavir.
Effets indésirablesCrixivan a été administré dans le cadre d’études contrôlées dans le monde entier, seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (zidovudine, didanosine et/ou lamivudine). Crixivan n’a pas modifié le type, la fréquence ou la sévérité des effets toxiques les plus connus de la zidovudine, la didanosine et/ou la lamivudine.
La plupart des effets secondaires rapportés pour Crixivan étaient légers. 5,1% des 196 patients prenant Crixivan seul ont arrêté le traitement à cause d’un effet secondaire, ainsi que 5,7% des 53 patients prenant Crixivan en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Pour comparaison, 6,8% des 74 patients qui ont été traités exclusivement avec d’autres médicaments antirétroviraux ont arrêté le traitement.
Les effets indésirables décrits ci-dessous, survenus chez ≥5% des patients traités par Crixivan seul (n= 196), ont été jugés par les médecins investigateurs comme étant éventuellement, probablement ou certainement imputables à Crixivan.
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000), inconnus (ne pouvant pas être calculés à partir des données disponibles).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: lymphadénopathie.
Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (20,4%), altération du sens gustatif (14,8%).
Fréquents: vertiges, hypoesthésie.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (22,4%), diarrhée (17,3%), douleurs abdominales (10,7%).
Fréquents: dyspepsie, sécheresse buccale, vomissements, brûlures d’estomac, ballonnements.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: éruption cutanée (16,3%), peau sèche (14,3%).
Fréquents: prurit.
Troubles rénaux et urinaires
Une cristallurie est apparue avec une incidence de 20% environ. Une néphrolithiase/urolithiase, incluant des douleurs dans les flancs, accompagnées ou non d’une hématurie (y compris microhématurie), a été observée au cours d’études cliniques avec une durée moyenne d’observation de 38 semaines (durée: 1 jour à 99 semaines, durée d’observation de 1706 années-patients) chez 10,1% (246/2429) des patients sous Crixivan à la dose recommandée, contre 2,2% des patients (33/1494) dans les groupes de contrôle durant la phase en double-aveugle. Cette fréquence cumulée de 10,1% représente un risque de 14,4 patients traités par Crixivan pour 100 par an. Après une exposition supplémentaire à Crixivan, avec une durée moyenne d’observation de 47 semaines (fourchette: 1 jour à 242 semaines, durée d’observation de 2238 années-patients), la fréquence cumulée augmente à 12,4% (301/2429), dans une fourchette allant de 4,7% pour une durée moyenne d’observation de 36 semaines à 34,4% pour une durée moyenne d’observation de 115 semaines dans le cadre des diverses études. Cela représente un risque relatif de 13,5 pour 100 patients traités par Crixivan de développer une néphrolithiase par année-patient. Parmi les patients ayant développé une néphrolithiase/urolithiase durant la phase en double-aveugle sous traitement par Crixivan durant les études cliniques, 2,8% (7/246) ont présenté une hydronéphrose et 4,5% (11/246) ont reçu un stent. Après l’épisode aigu, 4,9% (12/246) des patients ont arrêté le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents: faiblesse/fatigue (17,3%).
Parmi les effets secondaires mentionnés fréquemment, beaucoup sont des conséquences typiques préexistantes ou nouvelles de la maladie chez ces patients.
Dans les études cliniques menées auprès de patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, le profil des effets secondaires était comparable à celui des adultes, mais avec une incidence supérieure de néphrolithiase. Une néphrolithiase a été constatée chez 24% (13/55) des patients pédiatriques traités par Crixivan à la dose recommandée de 500 mg/m2 toutes les 8 heures.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés après la commercialisation du médicament (cités sans prise en considération de l’existence d’un lien causal):
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000), inconnus (ne pouvant pas être calculés à partir des données disponibles).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Inconnus: augmentation des hémorragies spontanées chez les patients hémophiles, thrombocytopénie, anémie (y compris anémie hémolytique aiguë) (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système immunitaire
Inconnus: réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnus: développement d’un diabète sucré, hyperglycémie ou exacerbation d’un diabète préexistant, hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie (voir «Mises en garde et précautions»). L’association avec d’autres médicaments antirétroviraux – y compris associations de préparations incluant un inhibiteur de protéase – a été mise en relation avec une redistribution de la graisse corporelle chez certains patients. Cette redistribution incluait la perte de la graisse sous-cutanée périphérique, une augmentation de la graisse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de graisse dans la région dorso-cervicale («nuque de bison»). Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des modifications anormales du métabolisme comme une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une insulinorésistance et une hyperglycémie.
Troubles du système nerveux
Inconnus: maladies cérébrovasculaires, paresthésie orale.
Troubles cardiaques
Inconnus: maladies cardio-vasculaires telles qu’infarctus du myocarde et angine de poitrine.
Troubles vasculaires
Inconnus: hypertension artérielle.
Troubles gastro-intestinaux
Inconnus: gonflement abdominal, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Inconnus: troubles de la fonction hépatique, hépatite (y compris de rares cas de défaillance hépatique) (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Inconnus: redistribution/accumulation de graisse corporelle dans des zones du corps telles que nuque, seins, abdomen et espace rétropéritonéal (voir «Mises en garde et précautions»), angéite (y compris angéite leucocytoclasique), éruption cutanée (y compris érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson), hyperpigmentation, alopécie, urticaire, ongles d’orteils incarnés et/ou paronychose hypertrophique.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Inconnus: périarthrite.
Troubles rénaux et urinaires
Inconnus: néphrolithiase, généralement sans troubles de la fonction rénale; des néphrolithiases accompagnées de troubles de la fonction rénale pouvant aller jusqu’à une défaillance rénale aiguë ont toutefois été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»); pyélonéphrite, insuffisance rénale, défaillance rénale, leucocyturie, cristallurie et néphrite interstitielle.
Analyses de laboratoire
Les modifications les plus fréquentes de paramètres d’analyse (incidence ≥5%) chez les patients traités par Crixivan seul, considérées comme éventuellement, probablement ou certainement liées au Crixivan par les investigateurs portaient sur l’ALT, l’AST, la bilirubine sérique (indirecte), la bilirubine totale et la protéine urinaire. Seul 1% des patients prenant Crixivan seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux ont interrompu le traitement à cause d’une telle modification.
Une hyperbilirubinémie asymptomatique isolée (bilirubine totale ≥2,5 mg/dl, soit 43 µmol/l) – surtout sous forme d’une élévation de la bilirubine indirecte, mais rarement accompagnée d’une augmentation des taux d’ALT, d’AST ou de phosphatase alcaline – a été constatée chez des patients traités par Crixivan, seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Dans la plupart des cas, le traitement par Crixivan a été poursuivi avec une posologie inchangée, et le taux de bilirubine est progressivement revenu à la valeur initiale.
Dans les études cliniques sur Crixivan menées chez des patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, une pyurie asymptomatique de cause inconnue a été constatée chez 10,9% (6/55) des patients ayant reçu Crixivan à la dose recommandée de 500 mg/m2 toutes les 8 heures. Dans certains de ces cas, les patients présentaient également un taux de créatinine sérique légèrement accru.
Les modifications de valeurs de laboratoire suivantes ont en outre été signalées après la commercialisation du médicament: élévation des triglycérides sériques, élévation du cholestérol sérique.
SurdosageDes cas de surdosage de Crixivan ont été rapportés. La plupart des symptômes étaient gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée) et rénaux (p.ex. néphrolithiase, douleurs aux flancs, hématurie).
On ignore si Crixivan peut être éliminé du sang par dialyse péritonéale ou hémodialyse.
La DL50 orale de l’indinavir chez le rat et la souris est estimée à >5’000 mg/kg. La DL50 intrapéritonéale est estimée à ≥5’000 mg/kg chez la souris et à >5’000 mg/kg chez le rat.
Propriétés/EffetsCode ATC: J05AE02
Mécanisme d’action
L’indinavir inhibe les protéases purifiées du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement 10 x supérieure pour le VIH-1 que pour le VIH-2. L’indinavir se lie directement au site actif de la protéase et est donc un inhibiteur compétitif de l’enzyme. Cette inhibition empêche le clivage du précurseur polyprotéique viral, survenant lors de la maturation de la particule virale nouvellement formée. Les particules virales immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et ne peuvent pas déclencher de nouveau cycle infectieux. L’indinavir n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur d’autres protéases eucaryotes (rénine humaine, cathepsine D humaine, élastase humaine et facteur Xa humain).
Microbiologie
A des concentrations situées entre 50 et 100 nmol, l’indinavir inhibe la propagation virale à 95% (CI95) dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par différentes variantes du VIH-1 (LAI, MN et RF) adaptés à différentes lignées cellulaires (par comparaison avec un contrôle infecté par le virus et non traité). Une inhibition de l’infection par le VIH-1 d’intensité comparable a été observée sur des monocytes/macrophages humains primaires avec une variante du virus à tropisme macrophagique (SF 162). En outre, à des concentrations situées entre 25 et 100 nmol, l’indinavir inhibe à hauteur de 95% la propagation virale dans des cultures de cellules mononucléaires humaines de sang périphérique activées par un mitogène et préalablement infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1 (notamment des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, y compris à la zidovudine et aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des lymphocytes T humains infectés par la variante LAI du VIH-1 étaient incubés avec l'indinavir et soit la zidovudine, soit la didanosine, soit un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique.
Résistance
Chez quelques patients, une diminution de la suppression de la réplication du VIH, généralement associée à un remplacement du virus sensible circulant par une souche résistante, a pu être observée après 6 à 64 semaines de monothérapie. La résistance est corrélée à l’accumulation de mutations dans le génome viral, qui a pour conséquence la substitution d’acides aminés au niveau de la protéase virale.
Au moins onze sites de la protéase du VIH-1 ont été trouvés sur lesquels la substitution d’acides aminés entraîne une résistance à l'inhibiteur de protéase. La substitution d’un seul acide aminé ne provoque pas de résistance détectable à l’inhibiteur de protéase. La résistance à l’inhibition n’est détectable qu’à la suite de la substitution simultanée de plusieurs acides aminés. Une résistance plus forte ne survient généralement qu’à la suite de la co-expression d’un plus grand nombre de substitutions parmi les onze positions identifiées jusqu’à présent. Il apparaît que les substitutions s’accumulent de façon séquentielle sur ces positions au cours de la réplication virale.
Il est à noter que la diminution de la suppression de la charge d'ARN virale a été plus fréquemment observée dans les cas où le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Afin d’augmenter l’inhibition de la réplication virale et de prévenir l’émergence de virus résistants, il est nécessaire de commencer le traitement par l’indinavir à la posologie recommandée.
Résistance croisée
Les isolats de VIH-1 ayant une sensibilité diminuée à l’indinavir montrent différents profils et intensités de résistance croisée vis-à-vis de différents inhibiteurs de protéase du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée complète a été constatée entre l’indinavir et le ritonavir. En ce qui concerne la résistance croisée avec le saquinavir, il existe des différences entre les isolats. De nombreuses substitutions d’acides aminés dans la protéase pour lesquelles on a rapporté une résistance au ritonavir et au saquinavir entraînent également une résistance à l’indinavir. La prescription combinée d’indinavir avec un analogue nucléosidique (avec lequel le patient n’a pas encore été traité) peut diminuer le développement d’une résistance à l’indinavir et à l’analogue nucléosidique, mais ne peut pas l’empêcher complètement.
Effets pharmacodynamiques
Les effets de Crixivan (seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs caractéristiques de l’activité de la maladie (nombre de cellules CD4 et charge d’ARN viral dans le sérum) ont été examinés dans plusieurs études menées sur des patients VIH-1 séropositifs, ayant un taux de cellules CD4 <500 par mm3. Ces études ont montré que l’indinavir (2,4 g/jour) faisait toujours augmenter le nombre de cellules CD4 de 90 à 100 cellules/mm3 (médiane) et baisser la charge d'ARN virale dans le sérum de plus d’1 log10 copies/ml (médiane). Ces valeurs ont été maintenues au moins pendant 24 semaines. Chez environ 40% de ces patients, la concentration d’ARN viral dans le sérum est devenue indétectable. L’association de l’indinavir avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques a provoqué une diminution (médiane) légèrement supérieure de la charge d'ARN virale dans le sérum, et la charge d'ARN virale est devenue indétectable chez un pourcentage plus élevé de patients.
PharmacocinétiqueAbsorption
A jeun, l’indinavir est rapidement absorbé (avec une biodisponibilité absolue d’environ 65% pour une dose unique de 800 mg d’indinavir). Le pic de concentration plasmatique est observé après 0,8 heure. Après administration de doses situées entre 200 et 1000 mg chez les personnes infectées par le VIH-1 ainsi que chez les sujets sains, la concentration plasmatique augmente de façon légèrement supérieure par rapport à l’augmentation de la dose. La Cmax est de 12617 ± 4037 nM et la Cmin de 251 ± 178 nM pour des posologies de 3 x 800 mg par jour. La demi-vie étant courte, des administrations répétées ne provoquent qu’une augmentation minimale de la concentration plasmatique.
Les aliments riches en calories, en graisse et en protéines réduisent et ralentissent l’absorption de l’indinavir; l’AUC diminuait de 80% environ et la Cmax de 85% env. L’absorption d’un repas léger, par exemple un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pommes et du café (avec du lait maigre ou du lait écrémé et du sucre, ou avec des corn flakes et du lait maigre ou du lait écrémé et du sucre), diminuait l’AUC et la Cmax de 2 à 8%. Six à huit heures après la prise de l’indinavir avec un repas léger, la concentration plasmatique atteignait les mêmes valeurs qu’après une prise à jeun.
Distribution
La liaison de l’indinavir aux protéines est de 61% chez l’homme. Des études chez le rat indiquent que l’indinavir ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique, que la distribution dans le tissu lymphatique et en dehors est rapide et que l’indinavir se retrouve à haute concentration dans le lait maternel. Des études chez le rat et le lapin montrent que seules de faibles quantités d’indinavir traversent la barrière placentaire.
Métabolisme
Sept métabolites majeurs ont été identifiés; le métabolisme se fait par N-glucuronidation, N-oxydation de la pyridine avec ou sans hydroxylation en 3’ sur le cycle indane, hydroxylation en 3’ d'indane, p-hydroxylation du radical phénylméthyle et N-dépyridométhylation avec ou sans hydroxylation en 3’. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le cytochrome CYP3A4, isoenzyme majeur du P450, jouait un rôle important dans le métabolisme oxydatif de l’indinavir. L’examen d’échantillons de plasma et d’urine de volontaires ayant reçu de l’indinavir a montré que les métabolites de l’indinavir ne contribuent que peu à l’inhibition in vivo de la protéase.
Elimination
À des doses situées entre 200 et 1000 mg, l’augmentation de la concentration d’indinavir dans l’urine est légèrement plus forte que proportionnellement à la dose administrée chez les sujets sains et les personnes infectées par le VIH-1. La clairance rénale (116 ml/min) de l’indinavir aux doses cliniques est indépendante de la concentration. Moins de 20% de l’indinavir administré se retrouve sous forme inchangée dans l’urine. L’excrétion rénale moyenne de la substance inchangée après administration à jeun était de 10,4% après 700 mg et de 12,0% après 1000 mg. L’indinavir est rapidement éliminé avec une demi-vie de 1,8 ± 0,4 heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de l’indinavir ne semble pas être influencée par le sexe ou la race du patient.
Aucune dose optimale pour les patientes enceintes n’a été déterminée. Crixivan a été évalué à une dose de 800 mg toutes les 8 heures (avec la zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et la lamivudine 150 mg deux fois par jour) chez 16 patientes enceintes porteuses du VIH, dont la grossesse datait de 14 à 28 semaines au début de l’étude (étude PACTG 358). L’AUC0-8h plasmatique moyenne de l’indinavir au cours des semaines de grossesse 30 à 32 (N= 11) était de 9231 nM•h, ce qui est inférieur de 74% (95% CI: 50%, 86%) à la valeur mesurée 6 semaines après l’accouchement. Six de ces 11 patientes (55%) présentaient, ante-partum, après 8 heures, des concentrations plasmatiques moyennes d’indinavir (Cmin) en dessous du seuil permettant une quantification fiable. La pharmacocinétique de l’indinavir chez ces 11 patientes était comparable, 6 semaines après l’accouchement, à celle observée chez les patientes qui n’étaient pas enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»).
Le métabolisme de l’indinavir est ralenti chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique faible ou moyenne ou de cirrhose cliniquement diagnostiquée; après une dose de 400 mg, l’AUC moyenne était supérieure de 60% à celle des patients sans trouble hépatique, alors que la demi-vie moyenne passait à environ 2,8 heures. La posologie de Crixivan devrait donc être réduite (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
La pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale n’a pas encore fait l’objet d’études.
Données précliniquesDes cristaux (probablement de la substance mère) ont été trouvés dans l’urine de rats auxquels on avait administré de l’indinavir à une dose de ≥50 mg/kg/jour. Aucune cristallurie n’a été observée chez les singes après deux administrations quotidiennes de 10 à 40 mg/kg; mais des cristaux ont été trouvés dans l’urine d’un singe recevant une dose de 2× 160 mg/kg. Des chiens auxquels on avait administré des doses de 10 à 40 mg/kg/jour n’ont pas présenté de cristallurie. Des cristaux ont toutefois été trouvés dans l’urine d’un chien qui avait reçu 80 mg/kg/jour. La cristallurie n’a pas été associée à une lésion rénale induite par le médicament. Une augmentation de la masse de la glande thyroïde avec hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes due à une clairance de la thyroxine augmentée a été observée chez des rats auxquels on avait administré ≥160 mg d’indinavir/kg/jour. Une augmentation de la masse du foie a été mise en évidence chez des rats ayant reçu de l’indinavir à des doses de ≥40 mg/kg/jour; en outre, les animaux traités avec ≥320 mg/kg/jour ont présenté une hypertrophie des cellules hépatiques.
Remarques particulièresTenir le médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant le stockage
Conserver Crixivan dans un emballage hermétiquement fermé, à l’abri de l’humidité et à température ambiante (15–25 °C).
Les capsules de Crixivan étant sensibles à l’humidité, il faut les conserver dans l’emballage d’origine; ne pas enlever le produit dessiccatif du flacon.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Numéro d’autorisation53944 (Swissmedic).
PrésentationCrixivan 200 mg: flacons (en HDPE avec un bouchon en polypropylène et un opercule soudé) de 360 capsules. (A)
Crixivan 400 mg: flacons (en HDPE avec un bouchon en polypropylène et un opercule soudé) de 180 capsules. (A)
Titulaire de l’autorisationMSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2015.
S-WPC-MK0639-C-032015/0639-CHE-2016-012558
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