OEMéd

Composition

Principes actifs: Felodipinum, Ramiprilum.
Excipients: Antiox.: E 310 (propylis gallas); Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Unimax 2,5/2,5: 2,5 mg Felodipinum et 2,5 mg Ramiprilum par comprimé retard.
Unimax 5/5: 5 mg Felodipinum et 5 mg Ramiprilum par comprimé retard.
Les comprimés retard contiennent une matrice de gel qui libère lentement le principe actif (félodipine) et une couche de ramipril à dissolution rapide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hypertension essentielle discrète à modérée lorsqu’un traitement combiné se justifie.

Posologie/Mode d’emploi

1 comprimé retard à 2,5/2,5 mg 1× par jour. Cette dose peut passer à 5/5 mg 1× par jour après 2 à 4 semaines si nécessaire. La dose maximale est de 2 comprimés retard à 5/5 mg 1× par jour.

Enfants et adolescents
Faute d’expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Unimax chez l’enfant et l’adolescent.

Patients âgés
Chez les patients âgés, il faut ajuster la posologie d’Unimax selon l’état de la fonction rénale.
Chez les patients qui reçoivent pour la première fois l’un des deux partenaires de l’association (félodipine/ramipril), tenir compte des posologies progressives et précautions mentionnées dans les informations destinées aux représentants des professions médicales respectives.

Prise correcte
Les comprimés retard Unimax doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide; il ne faut ni les mâcher, ni les réduire en poudre, ni les fractionner.
Les comprimés retard peuvent être pris à jeun ou après un repas léger, contenant peu de lipides et de glucides.

Posologies particulières
Aucune expérience n’existe concernant l’emploi d’Unimax chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/minute et chez les patients dialysés. Il ne faut pas utiliser Unimax chez ces patients.
Aucune expérience n’existe concernant l’emploi d’Unimax chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune expérience n’existe avec Unimax chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Etant donné que la félodipine et le ramipril sont l’une et l’autre métabolisés par le foie, le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sera instauré sous surveillance médicale stricte, en utilisant une dose faible de félodipine ou de ramipril. Dans de tel cas, la dose journalière maximale de ramipril est de 2,5 mg.

Contre-indications

L’usage d’Unimax est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la félodipine, au ramipril, aux autres inhibiteurs de l’ECA ou à l’un des excipients, chez les patients qui ont des antécédents Angioedème en cas de sténose de l’artère rénale, bilatérale ou unilatérale (sur rein unique) s’accompagnant d’un retentissement hémodynamique, pendant la grossesse ou l’allaitement et en cas d’instabilité hémodynamique (choc cardio-vasculaire, insuffisance cardiaque non traitée, infarctus du myocarde à la phase aiguë, angor instable, accident vasculaire cérébral).
Des réactions d’hypersensibilité anaphylactoïdes, pouvant aller jusqu’à l’état de choc et mettre en danger la vie du patient, ont été décrites sous dialyse avec certaines membranes «high-flux» (p.ex. en polyacrylonitrile). Tout traitement par un inhibiteur de l’ECA doit donc être évité lors d’une hémofiltration avec de telles membranes (chargées négativement). De même, il n’est pas possible de procéder à une aphérèse des LDL avec sulfate de dextran sous traitement par un inhibiteur de l’ECA.

Mises en garde et précautions

Ces patients courent le risque d’une chute tensionnelle suraiguë, avec détérioration de la fonction rénale suite à l’inhibition de l’ECA, surtout si un inhibiteur de l’ECA ou un diurétique sont administrés simultané comme traitement initial, ou à hautes doses. Dans ces circonstances, contrôler la tension artérielle jusqu’à ce que toute chute tensionnelle aiguë ultérieure puisse être exclue.

Une hyperactivation nette du système rénine-angiotensine est à prévoir dans les situations suivantes:
Hypertension artérielle importante (par mesure de prudence, le traitement par un inhibiteur de l’ECA doit être instauré en milieu hospitalier ou équivalent).
Coexistence d’une insuffisance cardiaque modérée (par mesure de prudence, le traitement par un inhibiteur de l’ECA doit être instauré en milieu hospitalier ou équivalent).
Obstacle au remplissage ou à l’éjection ventriculaire gauche avec retentissement hémodynamique (par exemple rétrécissement mitral ou rétrécissement aortique). Une surveillance médicale spéciale est indiquée pendant le début du traitement.
Sténose de l’artère rénale à retentissement hémodynamique (par mesure de prudence, le traitement par un inhibiteur de l’ECA doit être instauré en milieu hospitalier ou équivalent). Dans certaines circonstances, l’arrêt du diurétique peut être nécessaire (voir aussi le paragraphe «Surveillance de la fonction rénale»).
Traitement diurétique concomitant.
Déficit en liquide ou en sel. S’il y a une déshydratation ou une carence en sel, il faut les corriger avant d’instaurer le traitement.

Patients présentant un risque particulier de chute tensionnelle excessive
Une surveillance particulièrement étroite (de préférence en milieu hospitalier ou équivalent) est de rigueur chez les patients présentant des sténoses hémodynamiquement significatives des artères cérébrales et/ou coronaires.

Surveillance de la fonction rénale
C’est surtout au cours des premières semaines du traitement par un inhibiteur de l’ECA qu’il faut surveiller la fonction rénale. Une surveillance particulièrement rapprochée s’impose en cas de:
insuffisance cardiaque concomitante;
pathologie réno-vasculaire (chez les patients présentant une sténose hémodynamiquement significative de l’artère rénale, il est même possible que seule une ascension minime de la créatininémie reflète la perte de la fonction d’un rein);
sténose des artères rénales dont l’effet sur l’hémodynamique ne s’est pas encore manifesté;
insuffisance rénale;
status après transplantation rénale.

Surveillance des électrolytes/de l’hyperkaliémie
Une augmentation de la kaliémie a été observée chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA, y compris ramipril. Le risque de développer une hyperkaliémie est accru chez les patients ayant une insuffisance rénale, un diabète, chez ceux qui suivent un traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique, chez ceux qui prennent des supplémentations de potassium ou un sel de régime à base de potassium ainsi que chez les patients qui prennent des médicaments liés à une augmentation de la kaliémie (par ex. l’héparine). Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu’un traitement concomitant par une des substances mentionnées est indispensable.

Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune expérience n’existe avec Unimax chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Le système rénine-angiotensine peut être significativement activé chez les patients ayant une cirrhose du foie grave avec oedèmes et/ou ascites. En conséquence, la prudence est particulièrement recommandée lors du traitement de ces patients par ramipril. Etant donné que la félodipine et le ramipril sont l’une et l’autre métabolisés par le foie, le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sera instauré sous surveillance médicale stricte, en utilisant une dose faible de félodipine ou de ramipril. Dans de tel cas, la dose journalière maximale de ramipril est de 2,5 mg.

Angioedème
S’il apparaît un angioedème (oedème de Quincke) pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA, il faut immédiatement arrêter le traitement.
Un angioedème peut avoir comme conséquences des oedèmes du visage (p.ex. paupières, lèvres), de la langue, du pharynx ou du larynx (dysphagie ou dyspnée). En présence d’un angioedème potentiellement dangereux, administrer de suite de l’épinéphrine (sous-cutanée ou en i.v. lente) sous contrôle de l’ECG et de la tension artérielle. Il est recommandé de surveiller le patient 12–24 heures au moins en milieu hospitalier. Il n’en sortira qu’après guérison complète et disparition des symptômes.
Des angiooedèmes intestinaux ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausée et vomissements); certains cas n’avaient encore jamais eu dans leurs antécédents un angiooedème au niveau de la face et les taux de la C1 estérase étaient dans la norme. L’angiooedème a été diagnostiqué par une tomodensitométrie ou une ultrasonographie abdominales ou a été découvert lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. Envisager un angiooedème intestinal lors de la pose du diagnostic différentiel chez les patients présentant des douleurs abdominales sous traitement par des inhibiteurs de l’ECA.

Réaction anaphylactique pendant une désensibilisation au venin d’hyménoptères
Chez des patients qui ont reçu un autre inhibiteur de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation aux venins animaux (par exemple piqûres d’abeilles ou de guêpes), on a observé des réactions anaphylactoïdes qui ont parfois engagé le pronostic vital. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont pu être évitées quand le traitement par l’inhibiteur de l’ECA a été temporairement suspendu. Toutefois, elles se sont reproduites lors de la nouvelle administration accidentelle de l’inhibiteur de l’ECA. En outre, dans ces cas, il ne faut pas remplacer le ramipril par un bêta-bloquant.

Laboratoire
Il est recommandé de procéder à des contrôles réguliers du potassium. Ces contrôles doivent être plus rapprochés chez les insuffisants rénaux.
Contrôler les leucocytes pour ne pas passer à côté d’une leucopénie. Ces contrôles doivent être plus rapprochés en début de traitement et chez les groupes à risque cités au chapitre «Effets indésirables»
S’il apparaît une leucopénie (se traduisant par exemple par une fièvre, des adénopathies ou une amygdalite) ou une tendance hémorragique due à une thrombopénie (ce qui se traduit par exemple par des pétéchies, un purpura ou des hémorragies gingivales difficiles à tarir), il faut arrêter le traitement par Unimax.

Hypoglycémie chez les diabétiques
Voir «Interactions».

Chirurgie/anesthésie
Lors d’une anesthésie (narcose ou anesthésie régionale), ou de pertes sanguines et liquidiennes (p.ex. lors d’une intervention chirurgicale), il faut savoir que dans l’évaluation et le traitement des réactions hypotensives et de l’hypovolémie, la synthèse d’angiotensine II et la sécrétion d’aldostérone sont diminuées sous l’effet de l’inhibition de l’ECA. La prévention et le traitement comportent p.ex. une augmentation du volume plasmatique.
Ce produit contient du lactose. Les patients souffrant des rares maladies héréditaires comme l’intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L’association d’Unimax à des diurétiques ou autres substances ayant un potentiel hypotenseur (p.ex. dérivés nitrés, antipsychotiques, narcotiques, anesthésiques) peut potentialiser son effet hypotenseur.
Les inhibiteurs de l’ECA avec les diurétiques à épargne potassique, les sels potassiques ou l’héparine accroissent le risque d’hyperkaliémie. Il est recommandé de ne pas utiliser de suppléments potassiques en même temps qu’Unimax (voir «Mises en garde et précautions»). L’héparine renforce le risque d’hyperkaliémie.
L’administration conjointe d’inhibiteurs de l’ECA et d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens peut atténuer l’effet du ramipril et augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale et d’hyperkaliémie.
Comme avec d’autres médicaments natriurétiques, l’excrétion de lithium peut être diminuée. Il s’agit donc de contrôler scrupuleusement la lithiémie de patients devant recevoir des sels de lithium.
L’administration simultanée de ramipril et d’allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques ou autres substances agissant sur l’hématopoïèse augmente la probabilité de modifications de la formule sanguine.
Les sympathomimétiques peuvent atténuer l’effet antihypertenseur d’Unimax. Il s’agit donc de contrôler de près la tension artérielle.
Du fait que les inhibiteurs de l’ECA augmentent la sensibilité à l’insuline, il y a risque de réactions hypoglycémiques avec les antidiabétiques (insuline, biguanides, sulfonylurées). Cet effet est maximal au début du traitement.
La consommation simultanée d’alcool augmente la vasodilatation.
Chez les patients traités par des inhibiteurs de l’ECA – y compris le ramipril – une hémodialyse effectuée avec des membranes à haut débit (par exemple polyacrylonitrile) ou une aphérèse des LDL effectuée avec du sulfate de dextran peut déclencher des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes sévères et conduire à un choc engageant le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
L’administration concomitante d’inhibiteurs du système enzymatique P450 (p.ex. cimétidine, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et certains flavonoïdes, tels que ceux que contient le jus de pamplemousse) peut faire augmenter la concentration plasmatique de félodipine.
L’administration concomitante d’inducteurs du système enzymatique P450 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine ou barbituriques) peut faire diminuer la concentration plasmatique de félodipine.
La félodipine peut provoquer une augmentation du taux de tacrolimus. En cas d’administration concomitante, il faut donc contrôler la concentration sérique de tacrolimus. Un ajustement de la dose de tacrolimus doit être envisagé.

Grossesse/Allaitement

Il ne faut pas prendre Unimax pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Avant d’instaurer un traitement par Unimax, il faut donc exclure l’éventualité d’une grossesse.
Administré au cours des 2et 3trimestres, le ramipril peut provoquer chez le foetus des lésions rénales et une malformation crâniofaciale. Le foetus court un risque potentiel d’hypotension. Un poids de naissance inférieur, et une perfusion rénale abaissée, pouvant aller jusqu’à l’anurie, ont été observés. Un oligohydramnios a été signalé chez la mère, probablement en rapport avec la diminution de la fonction rénale du foetus.
Après exposition in utero, tous les nouveau-nés doivent être soigneusement examinés à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie. Le cas échéant, prendre les mesures médicales nécessaires, telles que réhydratation ou dialyse, pour extraire l’inhibiteur de l’ECA de la circulation.

Allaitement
Chez l’animal, le ramipril est excrété dans le lait. On ignore s’il en va de même chez la femme. Il ne faut pas allaiter pendant un traitement par Unimax (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné la possibilité d’effets secondaires, il faut être prudent lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines. Cela est surtout vrai en début de traitement et en association à l’alcool.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables survenus dans les études cliniques ont été modérés, correspondant à ceux que les expériences faites avec les monosubstances permettaient de prévoir. En fonction des expériences cliniques, il semble que l’incidence des oedèmes périphériques soit inférieure à ce qu’elle est avec la monosubstance félodipine.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous, et leur incidence, se basent sur la vaste expérience avec les monosubstances aux posologies usuelles. Nombreux sont ceux qui sont à classer parmi les effets indésirables prévisibles de la baisse tensionnelle (conséquence de la contre-régulation adrénergique et/ou de la diminution de la perfusion des organes). D’autres réactions sont déclenchées par l’inhibition de l’ECA, comme la baisse de l’aldostérone influençant l’équilibre électrolytique, ou la diminution de la dégradation des kinines, avec les réactions anaphylactiques ou inflammations des membranes muqueuses que cela déclenche.
Les effets suivants sont possibles sous traitement par la félodipine:

Troubles du système immunitaire
Très rare: réactions d’hypersensibilité comme p.ex. fièvre et angio-oedème.

Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: vertige, paresthésie et fatigue.

Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquent: oedèmes périphériques.
Occasionnels: tachycardie, palpitations.
Rare: syncopes.

Troubles respiratoires
Cas isolés de dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: nausée, douleurs abdominales.
Rare: vomissement.
Très rare: hyperplasie gingivale, gingivite.

Troubles hépato-biliaires
Très rare: élévation des enzymes hépatiques.

Troubles cutanés
Fréquent: rougeurs cutanées (flush).
Occasionnel: éruptions cutanées (rash), prurit.
Rare: urticaire.
Très rare: réactions de photosensibilité, vascularite leucocytoclastique.

Troubles musculosquelettiques
Rare: arthralgie et myalgie.

Troubles rénaux et urinaires
Très rare: pollakiurie (émissions fréquentes de petites quantités d’urine).

Troubles des organes de reproduction
Rare: impuissance, dysfonction sexuelle.
Les effets suivants sont possibles sous traitement par le ramipril:

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rare: diminution du nombre d’érythrocytes, du taux d’hémoglobine, du nombre de plaquettes et du nombre de leucocytes.
Très rare: agranulocytose, pancytopénie, dépression médullaire, anémie hémolytique, éosinophilie.
Ces perturbations hématologiques, qui engagent parfois le pronostic vital, sont surtout à craindre chez les patients dont la fonction rénale est perturbée, les patients qui présentent aussi une collagénose (par exemple lupus érythémateux, sclérodermie) ou les patients recevant simultanément d’autres médicaments susceptibles de provoquer des anomalies hématologiques (voir les chapitres «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Troubles du système immunitaire
Occasionnel: angioedème
Rare: réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
Le traitement par des inhibiteurs de l’ECA augmente la probabilité et le degré de sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes aux venins d’insectes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux
Occasionnel: maux de tête, troubles de l’équilibre, obnubilation, diminution de la vigilance.
Rare: vertiges, fatigue, nervosité, humeur dépressive, tremblement, énervement, troubles du sommeil, anxiété, confusion mentale.
Très rare: paresthésies.

Troubles des organes des sens
Occasionnel: conjonctivite.
Rare: acouphènes, troubles visuels, troubles auditifs, modification du goût et de l’odorat, agueusie.

Troubles cardiovasculaires
Occasionnel: tachycardie.
Rare: hypotension sévère pouvant aller jusqu’au choc, oedèmes périphériques, palpitations, troubles orthostatiques de la régulation circulatoire, angine de poitrine, arythmies, syncopes.
Très rare: ischémie myocardique ou cérébrale, infarctus du myocarde, déclenchement ou aggravation d’un syndrome de Raynaud, épisodes ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, aggravation de troubles circulatoires liés à une sténose vasculaire, vascularite.

Troubles respiratoires
Fréquent: toux d’irritation, sèche.
Rare: rhinite, sinusite, bronchite, bronchospasmes, dyspnée, pharyngite, enrouement.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: nausées.
Rare: sécheresse de la bouche, glossite, réactions inflammatoires dans la cavité buccale et le tractus gastro-intestinal, douleurs abdominales, gastralgies, troubles digestifs, constipation, diarrhée, vomissements.
Très rare: iléus.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: augmentation du taux sérique des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine, ictère cholestatique.
Rare: augmentation du taux des enzymes pancréatiques (avec douleurs épigastriques).
Très rare: pancréatite, hépatite, perturbations de la fonction hépatique (y compris insuffisance hépatique aiguë).

Troubles cutanés
Occasionnel: rash, prurit, urticaire.
Rare: flush.
Très rare: exanthème maculopapuleux, pemphigus, aggravation d’un psoriasis, exanthème/énanthème psoriasiforme, pemphigoïde ou lichénoïde, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, alopécie, onycholyse, photosensibilisation.

Troubles musculosquelettiques
Rare: crampes musculaires.
Très rare: myalgies, arthralgies.

Troubles de l’équilibre électrolytique
Occasionnel: augmentation des taux sériques de créatinine et d’urée.
Rare: augmentation de la kaliémie.
Très rare: diminution de la natrémie.

Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: perturbation de la fonction rénale.
Très rare: insuffisance rénale aiguë, aggravation d’une protéinurie préexistante, augmentation de la diurèse.

Troubles des organes de reproduction
Rare: impuissance temporaire par trouble de l’érection, diminution de la libido.

Troubles généraux/investigations
Occasionnel: sensation de faiblesse.
Rare: anorexie, sueurs.
Très rare: fièvre, augmentation du titre d’anticorps antinucléaires.

Surdosage

Un surdosage provoque une vasodilatation périphérique exagérée. Les symptômes cliniques se présentent sous la forme d’hypotension, bradycardie, état de choc, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.

Mesures
Le traitement est fonction du mode et du moment de l’absorption, ainsi que de la nature et de la gravité des symptômes. Les mesures visant à éliminer la quantité non encore résorbée d’Unimax p.ex. lavage gastrique, administration d’adsorbants et/ou de sulfate de sodium, si possible au cours de la 1demi-heure doivent être prises en milieu de soins intensifs, avec surveillance, et le cas échéant soutien des fonctions vitales et des organes vitaux. En présence d’une hypotension, il est possible d’envisager l’administration de catécholamines et d’angiotensine II (si disponible), en plus de la substitution volumique par solution saline physiologique.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BB05
L’antagoniste du calcium félodipine, et l’inhibiteur de l’ECA ramipril abaissent la tension artérielle par vasodilatation, mais selon des mécanismes différents. Les antagonistes du calcium ne dilatent que les artères, alors que les inhibiteurs de l’ECA dilatent les artères et les veines. Par suite de la vasodilatation et de la diminution de la pression artérielle, il peut se produire une activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine. L’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) provoque une diminution du taux plasmatique d’angiotensine II.
La baisse tensionnelle se produit 1–2 heures après une seule prise orale, et se maintient sur 24 heures grâce à la libération retard des principes actifs.
L’effet hypotenseur maximal est obtenu après 2–4 semaines, et se maintient en traitement de longue durée.
Il n’existe pas encore de données concernant la morbidité et la mortalité.

Félodipine
La félodipine est un antagoniste du calcium qui abaisse la tension artérielle en diminuant la résistance vasculaire périphérique, par effet inhibiteur direct sur la musculature vasculaire lisse. La félodipine se révèle sélective sur la musculature lisse des artérioles. Aux doses thérapeutiques, la félodipine n’a aucun effet direct sur la contractilité et le système de conduction cardiaques. Du fait de son absence d’effet sur la musculature vasculaire veineuse et sur la régulation vasomotrice adrénergique, la félodipine ne provoque pas d’hypotension orthostatique. La résistance rénovasculaire diminue sous l’effet de la félodipine, sans modification de la filtration glomérulaire. La filtration glomérulaire peut même augmenter chez les insuffisants rénaux. La félodipine a un léger effet natriurétique/diurétique. Elle n’entraîne aucune rétention liquidienne.

Ramipril
Le ramiprilate, métabolite actif du «pro-drug» ramipril, est un inhibiteur de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine). Dans le plasma et les tissus, l’ECA catalyse la transformation d’angiotensine I en angiotensine II, vasoconstrictrice, ainsi que la dégradation de la bradykinine, vasodilatateur. La vasodilatation induite par les inhibiteurs de l’ECA fait baisser la tension artérielle, la pré- et la post-charge.
L’angiotensine II stimule également la libération d’aldostérone, abaissée par le ramiprilate. Le ramipril abaisse très nettement la résistance artérielle périphérique, sans modifier notablement le flux plasmatique rénal ni la filtration glomérulaire. Le ramipril abaisse la tension artérielle chez le patient debout et assis, sans accélérer la fréquence cardiaque.
La baisse tensionnelle se produit 1–2 heures après une prise orale unique, l’effet maximum est atteint après 3–6 heures et se maintient pendant 24 heures au moins.
L’effet hypotenseur maximum est atteint après 3–4 semaines. L’interruption brusque du ramipril n’a aucun effet de rebond rapide et excessif sur la tension artérielle.

Pharmacocinétique

La phase de résorption est prolongée sous l’effet de la libération retardée du principe actif. La félodipine administrée par voie orale est entièrement résorbée par le tractus gastro-intestinal, indépendamment des repas. Sa biodisponibilité systémique est d’environ 15%, suite à un métabolisme de premier passage très extensif; elle est indépendante de la dose dans les domaines thérapeutiques.

Distribution
Les concentrations plasmatiques de félodipine sont directement proportionnelles à la dose dans la fourchette des doses thérapeutiques de 2,5–10 mg. Sa liaison aux protéines plasmatiques, l’albumine essentiellement, est de l’ordre de 99%. Ses pics de concentration plasmatique sont atteints 3–4 heures après l’administration et se maintiennent pendant 24 heures.

Métabolisme
La félodipine est essentiellement métabolisée au niveau hépatique. Ses métabolites identifiés sont hémodynamiquement inactifs.

Elimination
Environ 70% de la dose administrée sont éliminés dans l’urine sous forme de métabolites, et le reste avec les selles. Moins de 0,5% de la dose peut se retrouver sous forme non métabolisée dans les urines. La félodipine est un principe actif dont la clairance sanguine moyenne est importante, de 1200 ml/minute. Sa demi-vie terminale est de 24 heures environ. Il ne se produit aucune accumulation significative en traitement à long terme.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les concentrations plasmatiques de félodipine chez les patients sont en moyenne plus élevées que chez les jeunes.

Insuffisance rénale
La cinétique de la félodipine n’est pas modifiée chez les insuffisants rénaux, même si ceux-ci sont traités par hémodialyse.

Insuffisance hépatique
En cas de perturbation de la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques de félodipine sont augmentées, en moyenne (voir «Posologies particulières»).

Ramipril
La résorption du ramipril est rapide, d’au moins 56% après administration orale. Le fait de prendre le ramipril avec un repas n’en influence nullement la résorption. Après l’administration orale de 2,5 ou 5 mg de ramipril, la biodisponibilité absolue du ramiprilate est d’environ 28%.

Distribution
Le pic de concentration plasmatique du ramipril est atteint après 1 heure, et celui du ramiprilate après 2–4 heures. Le volume de distribution du ramipril est d’environ 90 litres et le volume de distribution relatif du ramiprilate d’environ 500 litres. La liaison aux protéines plasmatiques du ramipril et du ramiprilate est respectivement de 73% et de 56% environ.

Métabolisme
Le prodrug ramipril subit un métabolisme (hydrolyse) de premier passage très important, capital pour la synthèse de son seul métabolite actif, le ramiprilate. Le ramipril est en outre métabolisé en métabolites inactifs, comme des glucuroconjugués et un ester de la dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.

Elimination
Après administration orale de 10 mg de ramipril radiomarqué, env. 40% de la radioactivité totale sont éliminés dans les selles et 60% dans les urines. Après injection intraveineuse, env. 50–60% de la dose de ramipril se retrouvent dans les urines. Après injection intraveineuse de ramiprilate, env. 70% se retrouvent dans les urines, et la fraction éliminée par voie extrarénale est d’env. 30–50%. Dans les premières 24 heures après administration orale de 5 mg de ramipril à des patients porteurs d’un drain cholédocien, des quantités à peu près égales de ramipril et de ses métabolites sont éliminées dans les urines et la bile. Env. 80–90% des métabolites identifiés dans les urines et la bile sont le ramiprilate ou ses métabolites.
La demi-vie effective, importante pour la posologie, est de 13–17 heures après l’administration de doses répétées. La demi-vie initiale de distribution et d’élimination est d’environ 3 heures. La demi-vie en phase terminale, avec des concentrations plasmatiques de ramiprilate très faibles, est d’environ 4–5 jours. Cette phase d’élimination terminale est indépendante de la dose, et témoigne d’une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la prise journalière unique de 2,5 mg de ramipril ou plus fait que les concentrations plasmatiques de ramiprilate à l’état d’équilibre sont atteintes après env. 4 jours.
Les examens de laboratoire ont montré pour le ramiprilate une inhibition globale et constante de 7 pmol/l et une demi-vie d’élimination de 10,7 heures par l’ECA. Aucune accumulation notable de ramipril, ni de ramiprilate, n’a été observée après 2 semaines de traitement oral à raison de 5 mg de ramipril 1× par jour, chez des personnes en bonne santé et des hypertendus.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
L’élimination du ramiprilate est diminuée chez les insuffisants rénaux. La clairance rénale du ramiprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Ses concentrations plasmatiques sont donc plus élevées et s’abaissent plus lentement chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Dans l’insuffisance hépatique, la transformation du ramipril en son métabolite actif est ralentie. A des doses élevées (10 mg de ramipril), l’élimination du ramiprilate est ralentie. Il s’agit donc d’instaurer le traitement à doses plus faibles chez ces patients (voir «Posologies particulières»).

Patients âgés
Chez les patients âgés et les insuffisants rénaux, la dose de ramipril doit être adaptée à la fonction rénale.

Caractéristiques de l’association médicamenteuse
La pharmacocinétique du ramipril/ramiprilate/félodipine est quasiment identique à celle de ces monosubstances. La félodipine n’a aucune influence sur l’inhibition de l’ECA du ramipril. L’association fixe est donc bio-équivalente à l’association libre.

Données précliniques

Les données précliniques concernant la félodipine et le ramipril ne montrent pas de risque tumoral particulier pour l’Homme, au vu des études classiques de génotoxicité et de cancérogénicité.

Toxicité sur la reproduction
Les études menées chez le rat pour évaluer l’effet sur la fertilité et sur la capacité globale de reproduction ont montré un allongement de la phase de mise bas, ce qui a conduit à des problèmes de mise bas et à une augmentation de la mortalité foetale et postnatale précoce. Les études menées chez le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction ont montré une augmentation dose-dépendante et réversible du volume des glandes mammaires chez les mères et des anomalies dose-dépendantes des doigts chez les foetus.

Ramipril
Les études menées chez le rat, le lapin et le singe n’ont pas montré de propriétés tératogènes. Chez la rate, l’administration quotidienne pendant la gestation et l’allaitement a provoqué une dilatation irréversible du bassinet chez les petits.

Remarques particulières

Unimax ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver les comprimés d’Unimax à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

53993 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Novembre 2006.