CompositionPrincipes actifs
Eptifibatide.
Excipients
Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium*, eau pour préparations injectables.
* équivaut à une teneur en sodium de 1,38 mg/ml pour la solution injectable et à 1,61 mg/ml pour la solution pour perfusion.
Indications/Possibilités d’emploiL'administration d'Integrilin est indiquée en complément de l'héparine et de l'acide acétylsalicylique:
1.En cas d'intervention coronarienne percutanée pour éviter les complications cardiaques ischémiques chez les patients qui doivent subir une intervention coronarienne percutanée (dilatation par ballonnet; implantation d'un stent).
2.En cas d'angine de poitrine instable pour réduire le risque d'infarctus du myocarde chez les patients qui ne répondent pas à un traitement classique intensif et chez lesquels une intervention coronarienne percutanée est prévue.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
- Patients se soumettant à une intervention coronarienne percutanée (ICP):
Chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale, la posologie recommandée d'Integrilin pour l'ICP élective est de 180 µg/kg en bolus intraveineux injecté immédiatement avant le début de l'ICP, suivi d'un second bolus de 180 µg/kg injecté 10 minutes après l'administration du premier. En même temps que le premier bolus, une perfusion continue à une dose de 2,0 µg/kg/minute doit être débutée. Selon ce qui se produira en premier lieu, la perfusion devrait être poursuivie jusqu'à la sortie du patient de l'hôpital ou pendant les 18 à 24 heures consécutives à l'ICP. Une durée de perfusion de 12 heures au minimum est recommandée.
L'injection d'un deuxième bolus n'est pas indiquée si on administre déjà une perfusion continue d'Integrilin pour traiter une angine de poitrine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q. La perfusion doit être poursuivie pendant 20 à 24 heures.
- Adultes atteints d'une angine de poitrine instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q:
La posologie recommandée chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 180 µg/kg en bolus intraveineux injecté immédiatement après avoir posé le diagnostic, suivi d'une perfusion continue de 2,0 µg/kg/min pendant une période pouvant atteindre 72 heures, jusqu'à ce qu'un pontage aorto-coronarien (CABG) soit réalisé ou jusqu'à la sortie de clinique (selon ce qui survient en premier). Si le patient subit une ICP pendant le traitement par Integrilin, il convient de poursuivre la perfusion pendant 20 à 24 heures après l'ICP, de sorte que le traitement soit administré pendant au maximum 96 heures.
Si au cours du traitement par Integrilin une intervention coronarienne d'urgence s'impose, il faut interrompre immédiatement la perfusion. Si une intervention semi-élective est nécessaire, il faut interrompre la perfusion pour que la fonction thrombocytaire puisse se normaliser.
Integrilin ne doit pas être dilué. Avant utilisation, bien examiner le contenu des flacons en verre. Ne pas utiliser le produit lorsqu'il est trouble.
Integrilin ne doit pas être administré avec le furosémide simultanément par le même cathéter i.v.
Les tests de compatibilité physique et chimique démontrent qu'Integrilin peut être administré par voie i.v. avec la nitroglycérine, l'activateur tissulaire du plasminogène, le chlorhydrate de vérapamil, le tartrate de métoprolol, l'héparine-Na, la lidocaïne, le chlorhydrate de midazolam, le sulfate de mépéridine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate de dobutamine ou le sulfate d'atropine. Integrilin est compatible avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. Trois sets pour perfusion couramment utilisés s'avèrent appropriés pour l'administration d'Integrilin (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Voir «Mises en garde et précautions».
Utilisation chez l'enfant
La sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été démontrées jusqu'à présent chez l'enfant.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Voir «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
- Patients se soumettant à une ICP:
La posologie recommandée d'Integrilin chez les patients adultes atteints d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥30 - <50 ml/min) est de 180 µg/kg en bolus intraveineux immédiatement avant le début de l'ICP, suivi d'un second bolus de 180 µg/kg injecté 10 minutes après l'administration du premier. Simultanément avec le premier bolus, une perfusion continue à une dose de 1,0 µg/kg/minute doit être débutée. On ne dispose que de données limitées sur l'emploi d'Integrilin chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.
- Adultes atteints d'une angine de poitrine instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q:
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥30 - <50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 µg/kg devrait être injecté, suivi d'une perfusion continue à une dose de 1,0 µg/kg/minute pendant la durée du traitement. On ne dispose que de données limitées sur l'emploi du médicament chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
Contre-indicationsIntegrilin ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:
·hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale cliniquement significative durant les 30 derniers jours,
·antécédents d'accident cérébro-vasculaire connu ou modifications structurelles du SNC (par ex. néoplasme intracrânien, malformation artério-veineuse ou anévrisme),
·intervention chirurgicale majeure ou traumatisme durant les 6 dernières semaines,
·diathèse hémorragique,
·thrombocytopénie (<100'000 cellules/mm3), hématocrite <30%,
·temps de thromboplastine >1,2 fois la valeur de contrôle ou INR ≥2,0,
·hypertension artérielle sévère (tension artérielle systolique >200 mm Hg ou tension artérielle diastolique >100 mm Hg sous traitement antihypertenseur),
·clairance de la créatinine <30 ml/min ou défaillance rénale grave,
·troubles de la fonction hépatique cliniquement significatifs,
·utilisation concomitante ou prévue d'un autre inhibiteur de la GP IIb/IIIa administré par voie parentérale,
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautionsHémorragie
Integrilin est un antithrombotique dont le mécanisme d'action consiste en une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des saignements légers se produisent souvent sous Integrilin sans que la source de l'hémorragie ne puisse être identifiée (par ex. hématurie macroscopique spontanée; hématémèse spontanée; observation d'une perte sanguine avec une baisse de l'hémoglobine comprise entre >3 et ≤5 g/dl ou une baisse de l'hématocrite de 12 à 15%); des saignements insignifiants (insuffisants pour remplir les critères ci-dessus) sont aussi possibles.
Pendant le cathétérisme cardiaque, les hémorragies se produisent essentiellement au niveau de la voie artérielle. Dans de rares cas, des hémorragies internes peuvent survenir et toucher l'appareil urogénital. En général, les hémorragies sont limitées à la période du traitement et aux 24 heures suivant la fin de la perfusion.
Les femmes, les patients âgés et les patients de faible poids peuvent présenter un risque accru de saignements. Ces patients doivent être surveillés étroitement en ce qui concerne le risque de saignements.
Les saignements sévères, définis par des hémorragies intracrâniennes ou des saignements liés à une baisse de l'hémoglobine >5 g/dl ou à une baisse de l'hématocrite >15%, ne semblent pas être plus fréquents sous Integrilin.
Dans le cas d'une hémorragie sévère ne pouvant pas être contrôlée par compression locale, il faut arrêter immédiatement la perfusion d'Integrilin et tout traitement concomitant d'héparine. Tous les sites hémorragiques éventuels, par ex. les voies d'abord du cathéter, les points de ponction artériels, veineux ou de l'aiguille, les coupures, les sites gastro-intestinaux, urogénitaux et rétropéritonéaux doivent être surveillés minutieusement.
Avant la perfusion d'Integrilin, il est recommandé de faire les analyses biologiques suivantes afin de mettre en évidence des écarts hémostatiques existants:
Hématocrite ou hémoglobine, numération plaquettaire, créatinine sérique ainsi que temps de thromboplastine (TT) et temps de thromboplastine partielle activé (TTPa). Chez les patients devant subir une ICP, il faut en plus évaluer le temps de coagulation activée (ACT).
Voie d'abord de l'artère fémorale (aine)
Dans le cadre du traitement par Integrilin, une augmentation des saignements légers a été décrite particulièrement au niveau de la voie d'abord artérielle destinée à la mise en place du cathéter fémoral.
Retrait du cathéter artériel fémoral pendant le traitement par Integrilin
La perfusion d'Integrilin doit être poursuivie 18 à 24 heures. Quand la lésion semble être stable à l'angiographie après l'angioplastie (par ex. absence de grande dissection ou d'un thrombus), il n'est pas nécessaire de poursuivre le traitement par héparine. Le cathéter peut être retiré 3 à 4 heures après la procédure si le temps de thromboplastine partielle activé (TTPa) est ≤45 secondes ou si le temps de coagulation activée (ACT) est ≤150 secondes. Si ces valeurs sont plus élevées, il est nécessaire de répéter les prélèvements sanguins, jusqu'à ce que les valeurs souhaitées soient atteintes.
Une hémostase au point de ponction peut être obtenue par les techniques standard de compression, la pression devant être exercée au moins 30 minutes. Si cela est indiqué, l'héparine peut à nouveau être administrée 3 à 4 heures après l'obtention de l'hémostase. La dose et la durée de la perfusion sont laissées à l'appréciation du médecin.
Maintien nocturne de la voie d'abord artérielle fémorale
Si le cathéter est maintenu en place la nuit, la perfusion continue d'Integrilin pour 18 à 24 heures doit être administrée en même temps qu'une perfusion continue d'héparine ayant un débit d'au moins 10 unités/kg/heure, afin de maintenir le TTPa à une valeur double ou triple du temps de contrôle. Le cathéter peut être retiré 4 heures après l'arrêt des perfusions d'Integrilin et d'héparine en utilisant les techniques habituelles de compression. Les patients peuvent déjà rentrer chez eux 4 heures après la fin de la perfusion d'Integrilin, si le médecin l'autorise.
Mesures générales de soins
Le nombre de ponctions artérielles et veineuses et d'injections intramusculaires doit être le plus faible possible. Il ne faut utiliser de sonde urinaire, d'intubations nasotrachéales, de sondes nasogastriques et de brassards de tensiomètre automatique qu'en cas de stricte indication. Lors de la mise en place d'une voie d'abord i.v., il faut éviter les sites non compressibles, comme la veine sous-clavière ou la veine jugulaire. Les points de ponction vasculaire doivent être documentés et surveillés régulièrement et les pansements doivent être retirés avec précaution. Il faut envisager l'utilisation de chambre intermédiaire de NaCl ou d'héparine pour les prélèvements sanguins.
Thrombocytopénie et immunogénicité en rapport avec les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa
Integrilin (eptifibatide) inhibe l'agrégation plaquettaire, mais ne semble pas avoir d'effets sur la viabilité des thrombocytes de façon générale. L'incidence des thrombopénies a été faible, avec des taux comparables sous eptifibatide et sous placebo dans les études cliniques, et de rares rapports de thrombocytopénies à médiation immunitaire après l'homologation du médicament. La présence plasmatique de facteurs transmissibles qui se lient aux récepteurs de GP IIb/IIIa de façon manifestement dépendante de l'eptifibatide implique que des patients n'ayant jamais reçu auparavant un agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa ou qui sont traités à nouveau par l'eptifibatide pourraient développer une réaction thrombocytopénique à médiation immunitaire.
Le mécanisme – à médiation immunitaire ou non – par lequel l'eptifibatide peut induire une thrombocytopénie n'est pas encore entièrement élucidé. Étant donné qu'une réexposition à un agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l'abciximab ou l'eptifibatide), ou une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa pourrait être associée à une réaction thrombocytopénique à médiation immunitaire, il faut être attentif à une éventuelle thrombocytopénie associée à une hypotension et/ou d'autres signes d'hypersensibilité.
Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant le traitement, 2 à 4 heures après l'administration du bolus d'Integrilin et 24 heures après la fin de la perfusion, ou avant la sortie du patient. En présence d'une chute confirmée du taux de plaquettes à <100'000/mm3 ou en présence d'une thrombocytopénie aiguë profonde, il faut considérer un arrêt immédiat de toute administration de médicaments dont on sait ou suspecte qu'ils ont des effets thrombocytopéniques, y compris l'eptifibatide, l'héparine et le clopidogrel. Il faut alors initier des mesures de soutien, englobant une détermination sérielle du taux de plaquettes pour définir le traitement et clarifier l'étiologie. Si la thrombocytopénie n'est pas attribuable à l'eptifibatide, le traitement peut être repris après la normalisation du taux de plaquettes.
Allongement du temps de saignement
L'utilisation d'Integrilin sous forme de bolus intraveineux et de perfusion multiplie environ par 5 le temps de saignement. Cet allongement diminue rapidement après la fin de la perfusion et la normalisation du temps de saignement survient 2 à 8 heures après la fin de la perfusion. Integrilin en monothérapie ne présente pas d'effet notable sur le temps de thromboplastine (temps de Quick) ou sur le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa).
Utilisation d'héparine
Les patients ne peuvent être traités par héparine que s'il n'y a aucune contre-indication (antécédents de thrombocytopénie liée à l'utilisation d'héparine). La posologie conseillée pour les patients dont le poids corporel est ≥70 kg est de 5'000 unités en bolus, suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 1000 unités/heure. Pour les patients dont le poids corporel est <70 kg, la dose de bolus sera de 60 unités/kg, suivie d'une perfusion de 12 unités/kg/heure. Il faut surveiller le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) pour maintenir une valeur entre 50 et 70 secondes.
Angioplastie coronarienne
Lors d'une angioplastie coronarienne, il faut surveiller le temps de coagulation activée (ACT) pour maintenir une valeur située entre 300 et 350 secondes. Si l'ACT est supérieur à 300 secondes, il faut interrompre le traitement par héparine qui ne pourra être repris que lorsque la valeur de l'ACT sera à nouveau inférieure à 300 secondes.
Angioplastie coronarienne non urgente, avec stents intracoronariens
Chez les patients qui n'ont pas reçu d'héparine dans les 6 heures précédant l'intervention prévue, il est recommandé d'administrer une dose d'héparine de 60 unités/kg en bolus. Pendant l'intervention, la valeur cible du temps de coagulation activée (ACT) est de 200 à 300 secondes. Afin de maintenir le temps de coagulation activée (ACT) dans ce domaine, on peut administrer une dose supplémentaire d'héparine en bolus pendant l'ICP.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), la clairance de l'eptifibatide est réduite de quelque 50%, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étant presque doublées. C'est pourquoi, la dose utilisée en perfusion continue devrait donc être réduite à 1,0 µg/kg/minute chez ces patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'Integrilin chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min). C'est pourquoi, il ne faut pas administrer Integrilin à ces patients.
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation d'Integrilin chez les patients pour lesquels un traitement par thrombolytiques est généralement indiqué (par ex. infarctus myocardique transmural aigu avec amplitudes Q pathologiques récentes, segments ST élevés ou bloc de branche gauche sur l'ECG). En conséquence, l'utilisation d'Integrilin n'est pas recommandée chez ces patients. La perfusion d'Integrilin doit immédiatement être suspendue lorsque surviennent des événements nécessitant un traitement thrombolytique ou si le patient doit subir en urgence un pontage aorto-coronarien (CABG, Coronary Artery Bypass Grafting) ou s'il nécessite un ballonnet intra-aortique.
Insuffisance hépatique
On ne dispose que d'expériences limitées chez les patients insuffisants hépatiques. Dans des études cliniques contrôlées, aucun problème inattendu n'est survenu chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'ajustement des doses chez l'insuffisant hépatique sévère.
Examens de laboratoire
Il faut surveiller étroitement le nombre de plaquettes, ainsi que le temps de coagulation activée (ACT) ou le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa), pendant et après le traitement par Integrilin et un traitement adjuvant par héparine.
Teneur en sodium
Integrilin solution injectable contient 1,38 mg de sodium par ml ou 13,8 mg de sodium par flacon de 10 ml. Le contenu d'un flacon équivaut à 0,69% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Integrilin solution pour perfusion contient 1,61 mg de sodium par ml ou 161 mg de sodium par flacon de 100 ml. Le contenu d'un flacon équivaut à 8,05% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
InteractionsUne étude pharmacocinétique de population n'a montré aucune interaction médicamenteuse entre Integrilin et les substances suivantes administrées de façon concomitante: amlodipine, aténolol, atropine, captopril, céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphénhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine, lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, nitrates, nifédipine et warfarine.
Integrilin inhibant l'agrégation plaquettaire, la prudence est recommandée lors de son utilisation avec d'autres médications influençant l'hémostase, comme les anticoagulants oraux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le dipyridamol, la ticlopidine et les thrombolytiques.
Comme il a pu être montré dans les études cliniques, Integrilin n'augmente pas le risque de saignements légers et sévères en relation avec l'utilisation simultanée de warfarine et de dipyridamol. Les patients traités par Integrilin, présentant un temps de thromboplastine (Quick) >14,5 secondes et traités simultanément par warfarine, n'ont pas présenté d'augmentation du risque hémorragique.
On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Integrilin et d'héparine de faible poids moléculaire.
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation d'Integrilin chez les patients traités par thrombolytiques. Dans une étude sur l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée, ainsi que dans une étude sur l'infarctus du myocarde, il n'a pas été démontré définitivement qu'Integrilin augmente le risque de saignements légers ou sévères en rapport avec des activateurs tissulaires du plasminogène. Dans le cadre d'une étude sur l'infarctus du myocarde, l'administration concomitante d'Integrilin et de streptokinase a semblé augmenter le risque de saignement.
Integrilin a été utilisé dans le cadre d'études cliniques simultanément avec l'héparine et l'acide acétylsalicylique. Integrilin employé en monothérapie ne présente pas d'effet notable sur le temps de thromboplastine (Quick) ou le TTPa. Cependant, les événements hémorragiques ont été plus fréquents chez les patients ayant un ACT >350 secondes et qui ont reçu simultanément de l'héparine pendant l'ICP.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune étude clinique n'a été effectuée jusqu'à ce jour sur l'emploi d'Integrilin chez les femmes enceintes. Des études de reproduction chez des rates et des lapines n'ont cependant rapporté aucun argument en faveur d'une toxicité sur la fertilité, ni d'une toxicité embryonnaire, fœtale ou péri-/post-natale, pour des doses quotidiennes d'Integrilin allant jusqu'à 72 mg/kg (rates) et 36 mg/kg (lapines). Les études de reproduction chez l'animal ne laissant pas toujours prévoir les réactions chez la femme, Integrilin ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si Integrilin passe dans le lait maternel, c'est pourquoi l'utilisation d'Integrilin n'est pas recommandée chez la femme qui allaite.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIntegrilin est destiné à l'usage chez les patients stationnaires.
Effets indésirablesLa plupart des effets indésirables observés chez les patients traités par Integrilin sont généralement en rapport avec un saignement ou des événements cardiaques ou cardiovasculaires qui sont fréquents chez cette population de patients.
Angioplastie coronarienne transluminale percutanée
Les saignements ont représenté l'effet indésirable le plus fréquent dans les études cliniques (cf. «Mises en garde et précautions»), l'incidence des saignements légers et non significatifs ayant été plus haute chez les patients traités par Integrilin (12,6%) que dans le groupe placebo (8,6%). Il n'a pas été enregistré d'augmentation de l'incidence des accidents hémorragiques graves.
Une hémorragie intracrânienne a été décrite dans de rares cas dans des études cliniques (0,1%), et ce, aussi bien sous Integrilin que sous préparation placebo. Integrilin n'a pas augmenté la nécessité de transfusions sanguines chez les patients s'étant soumis à une ICP. Dans une étude clinique contrôlée incluant plus de 4000 patients, les effets indésirables non hémorragiques ont été à peu près aussi fréquents chez les patients traités par Integrilin que chez ceux sous placebo. Les douleurs dorsales, l'hypotension et les réactions au point d'injection ont été observées cependant plus fréquemment chez les patients traités par Integrilin que chez ceux sous placebo.
Angine de poitrine instable/infarctus du myocarde sans onde Q
Les saignements (classés en saignements sévères et légers selon les critères TIMI) ont représenté l'effet indésirable le plus fréquent à la dose thérapeutique recommandée et telle qu'utilisée dans l'étude PURSUIT incluant près de 11'000 patients. La complication la plus fréquente sous Integrilin était un saignement léger (13,1% versus 7,6% dans le groupe placebo).
Les saignements sévères ont été plus fréquents sous Integrilin que sous placebo (10,8% versus 9,3%). Une hémorragie intracrânienne a été décrite dans de rares cas et Integrilin n'a pas semblé augmenter le risque d'hémorragie intracrânienne (environ 0,1% versus 0,06% dans le groupe placebo).
Integrilin n'a pas augmenté l'incidence des saignements par rapport au placebo chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien (CABG). L'incidence d'événements hémorragiques graves ou mettant en danger le pronostic vital était de 1,9% sous Integrilin versus 1,1% sous placebo. Integrilin a modérément augmenté la nécessité de transfusion sanguine (11,8% versus 9,3% dans le groupe placebo).
Les complications hémorragiques les plus fréquentes étaient en rapport avec des interventions chirurgicales cardiologiques invasives (pontage aorto-coronarien et abord de l'artère fémorale). Dans le cadre de l'étude PURSUIT, on a rarement observé des saignements sévères chez la grande majorité de patients qui n'ont pas subi de pontage aorto-coronarien dans les 30 jours qui ont suivi leur inclusion dans l'étude. L'incidence des thrombocytopénies a été de 0,2% chez les patients traités par Integrilin versus <0,1% chez les patients sous placebo.
Une thrombocytopénie aiguë et prononcée a été observée dans de rares cas après la commercialisation. 43 hémorragies pulmonaires sont apparues dans des études de postmarketing incluant 1,7 million de patients. L'hémorragie pulmonaire était un effet indésirable très rare.
Effets indésirables survenus dans les études cliniques sur Integrilin (toutes indications confondues)
Les effets indésirables sont listés selon la classe d'organes et la fréquence. La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare (<1/10'000). En l'occurrence, il s'agit de fréquences signalées absolues sans prendre en compte les fréquences constatées sous placebo. À l'exception des hémorragies, les incidences d'effets indésirables, sévères et non sévères, observées dans une même étude, ont été comparables dans le volet Integrilin et le volet placebo.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: hémorragies sévères* (10,8%), hémorragies légères** (13,1%).
Fréquent: thrombocytopénie.
Occasionnel: thrombocytopénie aiguë sévère***.
* Dans l'étude PURSUIT, les saignements sévères ont été définis par une hémorragie intracrânienne ou par une baisse de l'hémoglobine supérieure à 5 g/dl.
** Dans l'étude PURSUIT, un saignement léger a été défini par une hématurie sévère spontanée, une hématémèse spontanée, une perte de sang accompagnée d'une diminution des valeurs d'hémoglobine supérieure à 3 g/dl ou à 4 g/dl, sans que la source de l'hémorragie ne puisse être identifiée.
*** L'étude ESPRIT a défini une thrombocytopénie aiguë sévère, survenue chez un patient, comme un nadir thrombocytaire <20'000/µl.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions anaphylactoïdes.
Affections psychiatriques
Fréquent: agitation, anxiété, confusion (délire, pensées aberrantes).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (14,9%).
Occasionnel: vertiges.
Affections cardiaques
Très fréquent: angine de poitrine/douleurs thoraciques (26,1%).
Fréquent: fibrillation auriculaire, bradycardie, insuffisance cardiaque1, arrêt cardiaque1.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension artérielle (19,6%).
Fréquent: hypertension artérielle, choc1.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (22,5%), vomissements (22,5%).
Fréquent: douleurs abdominales, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs dorsales (47,7%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre/frissons, réactions inflammatoires au site d'injection, douleurs.
1 Ces effets ont été mis en rapport avec la maladie de fond.
Investigations
Les modifications des constantes biologiques survenant sous Integrilin sont en relation avec l'effet pharmacologique, c.-à-d. l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les modifications des paramètres biologiques associées aux saignements (par ex. temps de saignement) sont donc habituelles et prévisibles. En ce qui concerne la fonction hépatique (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, phosphatase alcaline) et la fonction rénale (créatininémie, urémie/azotémie (BUN)), il n'y a eu aucune différence manifeste entre les patients traités par Integrilin et ceux recevant le placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'existe aucun argument en faveur d'effets indésirables graves en rapport avec l'utilisation de bolus malencontreusement fortement dosés, de perfusion rapide - qui a été décrite comme surdosage - ou de fortes doses cumulatives. Dans le cadre de l'étude PURSUIT, 9 patients ont reçu un bolus et/ou une perfusion dont la dose était plus de deux fois plus importante que la dose indiquée dans le protocole ou avait été classée comme surdosage par le médecin examinateur. Aucun de ces patients n'a présenté de saignements excessifs, même si on a rapporté un saignement modéré pour l'un des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien. Notamment, on n'a observé aucune hémorragie intracrânienne chez ces patients. Un surdosage d'Integrilin pourrait potentiellement provoquer des hémorragies.
En raison de la courte demi-vie et de la clairance rapide, l'action d'Integrilin peut facilement être stoppée en arrêtant la perfusion. Par conséquent, la nécessité d'une dialyse est peu probable, bien qu'Integrilin soit dialysable.
Propriétés/EffetsCode ATC
B01AC16
Mécanisme d'action
Integrilin contient comme composant actif l'eptifibatide sous forme de sel d'acétate, un heptapeptide cyclique synthétique composé de six acides aminés et de restes de cysténiamide et de mercaptopropionyl (des-aminocysteinyl). L'eptifibatide agit en inhibant la liaison du fibrinogène, du facteur de Willebrand et d'autres ligands adhésifs aux récepteurs de la glycoprotéine (Gp) IIb/IIIa. L'action sur la fonction thrombocytaire est réversible en quelques heures. Ceci est à rapporter à la dissociation rapide de l'eptifibatide de la Gp IIb/IIIa sur les thrombocytes intacts et à la clairance rapide de l'eptifibatide hors de la circulation systémique.
Pharmacodynamique
Comme cela a été démontré par l'agrégation thrombocytaire ex vivo avec l'adénosine-diphosphate (ADP) et d'autres agonistes thrombocytaires, l'eptifibatide inhibe l'agrégation thrombocytaire en fonction de la dose et de la concentration. Après un bolus intraveineux de 180 µg/kg, l'action de l'eptifibatide est immédiate. Lors de la perfusion continue ultérieure de 2,0 µg/kg/min et en présence de concentrations physiologiques de calcium, ce schéma thérapeutique entraîne chez plus de 80% des patients une inhibition de plus de 80% de l'agrégation thrombocytaire ex vivo induite par l'ADP. Quatre heures après la fin de la perfusion continue de 2,0 µg/kg/min, l'inhibition de l'agrégation thrombocytaire diminue de plus de 50% par rapport aux valeurs initiales de la fonction thrombocytaire. Les évaluations de l'agrégation thrombocytaire ex vivo induite par l'ADP, en présence de concentrations physiologiques de calcium (D-phénylalanyl-L-prolyl-L-argininchlorméthylcétone [PPACK] anticoagulant) chez des patients souffrant d'angine de poitrine instable et d'infarctus du myocarde sans onde Q, ont mis en évidence une inhibition dépendante de la concentration avec une CI50 (concentration inhibitrice 50%) de 557 ng/ml et une CI80 (concentration inhibitrice 80%) de 1107 ng/ml.
Efficacité clinique
Étude ESPRIT:
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2064 patients devant bénéficier d'une ICP non urgente avec pose d'un stent intracoronaire.
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards habituels et étaient randomisés pour recevoir soit le placebo soit l'eptifibatide (2 bolus de 180 µg/kg de poids corporel et une perfusion continue jusqu'à la sortie de l'hôpital ou jusqu'à un maximum de 18-24 heures).
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la procédure d'ICP et suivis d'un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de 2,0 µg/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique ≤175 micromoles/l ou de 1,0 µg/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique allant de >175 micromoles/l à 350 micromoles/l.
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l'aspirine (99,7%), et 98,1% ont reçu une thiénopyridine (clopidogrel 95,4%; ticlopidine 2,7%). Le jour de l'ICP, avant la réalisation du geste, 53,2% ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7%; ticlopidine 0,5%) – la plupart en dose de charge (300 mg ou plus). Le bras placebo était comparable (aspirine 99,7%, clopidrogel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
Durant l'étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d'héparine au cours de l'ICP qui consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d'ATC de 200 à 300 secondes à atteindre pendant la procédure. Le critère d'évaluation principal de l'étude regroupait le décès (D), l'IDM, la nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (urgent target vessel revascularization, UTVR) et d'un recours à un traitement d'urgence antithrombotique par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la randomisation.
Le diagnostic d'IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au moins 2 valeurs de CK-MB ≥3 x la limite supérieure de la normale; dans ces conditions, une validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l'étude n'était pas nécessaire. Un IDM pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d'un investigateur.
Les résultats du critère d'évaluation principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement d'urgence antithrombotique dans les 48 heures) ont montré une réduction relative de 37% et une réduction absolue de 3,9% dans le groupe eptifibatide (6,6% d'évènements versus 10,5%, p = 0,0015). Les résultats du critère d'évaluation principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue d'IDM enzymatique, identifiée comme étant l'apparition d'une élévation asymptomatique précoce des enzymes cardiaques après l'ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques n'est pas clarifiée.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours: un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible, et le critère composite double plus robuste de décès et IDM.
La réduction de l'incidence de ces évènements chez les patients recevant de l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement.
Il n'y a pas eu d'augmentation ultérieure de ce bénéfice, et ce, jusqu'à 1 an.
PharmacocinétiqueAbsorption
La pharmacocinétique de l'eptifibatide présente une linéarité dose-dépendante pour un bolus et une perfusion compris respectivement dans une fourchette de 90 à 250 µg/kg et de 0,5 à 3 µg/kg/minute. Les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre de l'eptifibatide chez les patients atteints de maladies coronariennes se situent dans une fourchette de 1,5 à 2,2 µg/ml pour une perfusion de 2,0 µg/kg/min. Ces concentrations plasmatiques sont rapidement atteintes après un bolus de 180 µg/kg injecté avant la perfusion.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l'eptifibatide est d'environ 25%. Le volume de distribution est d'environ 185 à 260 ml/kg.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures et la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/heure. Chez les sujets sains, l'élimination rénale représente environ 50% de la clairance totale; environ 50% de la quantité excrétée est éliminée sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une augmentation modérée de la demi-vie et du volume de distribution est observée chez les patients âgés et les patients dont le poids corporel est faible (<74 kg). Étant donné le risque hémorragique, les patients âgés doivent être étroitement surveillés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Sexe
La posologie et le sexe du patient n'influencent pas les paramètres pharmacocinétiques.
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), la clairance de l'eptifibatide est réduite de quelque 50%, les concentrations plasmatiques en état d'équilibre étant presque doublées. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Données précliniquesLes études toxicologiques portant sur l'eptifibatide incluaient des études ayant utilisé une dose unique ou répétée chez le rat, le lapin et le singe, des études de reproduction effectuées sur le rat et le lapin, des études de mutagénicité in vitro et in vivo, des études portant sur la tolérance locale, l'hypersensibilité et l'antigénicité. Conformément au profil pharmacologique du principe actif, aucun effet toxique inattendu n'a été observé. Les résultats correspondaient à l'expérience clinique, les hémorragies ayant constitué le principal effet secondaire. Aucun effet génotoxique n'a été établi pour l'eptifibatide.
Les études de tératologie ont été réalisées en utilisant une perfusion intraveineuse continue d'eptifibatide chez des rates gestantes, ceci à une dose journalière totale allant jusqu'à 72 mg/kg (env. 4 fois la dose journalière maximale chez l'homme calculée sur la surface corporelle) et chez des lapines gestantes, à une dose journalière totale allant jusqu'à 36 mg/kg (env. 4 fois la dose journalière maximale chez l'homme calculée sur la surface corporelle). Ces études n'ont fourni aucun indice évoquant une diminution de la fertilité ou une lésion fœtale par l'eptifibatide.
Remarques particulièresIncompatibilités
Il ne faut pas administrer Integrilin et le furosémide simultanément par le même cathéter i.v. Integrilin ne présente pas d'incompatibilités physiques ou chimiques avec les solutions injectables suivantes et pourra de ce fait être administré par le même cathéter i.v.: sulfate d'atropine (0,4 mg/ml), dobutamine HCl (5 mg/ml), héparine Na (24 U/ml), lidocaïne (2 mg/ml), sulfate de mépéridine (10 mg/ml), tartrate de métoprolol (1 mg/ml), midazolam HCl (1 mg/ml), sulfate de morphine (1 mg/ml), nitroglycérine (0,4 mg/ml), activateur tissulaire du plasminogène (1 mg/ml), vérapamil HCl (2,5 mg/ml). En l'absence d'autres données, Integrilin ne devrait pas être administré avec des solutions autres que celles susmentionnées.
On ne dispose pas de données sur l'utilisation concomitante d'Integrilin et de dextran.
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2°C et 8°C) et protéger de la lumière. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution d'Integrilin de la lumière pendant l'administration.
Remarques concernant la manipulation
Inspecter le contenu du flacon en verre avant son emploi. Ne pas utiliser lorsque la solution est trouble. Toute solution entamée et non utilisée doit être jetée.
Numéro d’autorisation54050, 54054 (Swissmedic).
PrésentationSolution pour perfusion à 0,75 mg/ml 100 ml; A
Solution injectable à 2 mg/ml 10 ml; A
Titulaire de l’autorisationGlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’informationJanvier 2021.
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