Composition

Principes actifs: dipyridamole et acide acétylsalicylique.
Excipients: lactosum monohydricum, saccharum, excip. pro caps.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 capsule à libération prolongée contient: 200 mg de dipyridamole et 25 mg d'acide acétylsalicylique.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention secondaire d'accidents cérébraux ischémiques et d'attaques ischémiques transitoires (AIT).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est d'une capsule retard deux fois par jour, en général une le matin et une le soir, de préférence au cours des repas.
Les capsules retard doivent être prises entières, sans les croquer, avec un peu de liquide.
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents
Asasantine retard est uniquement destiné à l'adulte. L'utilisation d'Asasantine retard n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

·Antécédent d'hypersensibilité au dipyridamole, aux salicylés ou à l'un des composants d'Asasantine retard.
·Ulcère gastro-duodénal en phase évolutive.
·Anomalies hémorragiques.
·Troisième trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Maladie héréditaire rare provoquant une hypersensibilité à un excipient contenu dans Asasantine retard (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

En raison du risque hémorragique associé aux antiagrégants plaquettaires, Asasantine retard doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique accru. Les patients prenant ce traitement doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant aux signes d'hémorragies, y compris de saignements occultes (voir «Interactions»).
La prudence est également de mise chez les patients prenant simultanément des médicaments susceptibles d'augmenter le risque hémorragique, tels qu'un anticoagulant, un antiagrégant plaquettaire, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou l'anagrélide (voir «Interactions»).
Particulièrement au début du traitement par Asasantine retard, des céphalées ou des maux de tête de type migraineux peuvent survenir. Ces symptômes ne devraient pas être traités par une administration supplémentaire d'acide acétylsalicylique à des posologies analgésiques.
La conduite recommandée à tenir est la suivante:
Au lieu de donner Asasantine retard 2× par jour, administrer uniquement une capsule d'Asasantine retard avant le coucher et 100 mg d'acide acétylsalicylique seul le matin.
En cas de disparition des céphalées en l'espace d'une semaine, Asasantine peut à nouveau être administré 2× par jour.
Le dipyridamole a un effet vasodilatateur. C'est pourquoi Asasantine retard ne devrait être utilisé qu'avec précaution chez les patients souffrant de coronaropathie sévère (angor instable ou infarctus du myocarde récent, par exemple), de cardiomyopathie obstructive gauche, ou d'instabilité hémodynamique (insuffisance cardiaque décompensée, par exemple).
L'acide acétylsalicylique à la dose contenue dans Asasantine retard n'a pas été étudié dans la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.
Chez les patients atteints de myasthénie grave, il peut être nécessaire d'adapter le traitement à chaque modification de la dose de dipyridamole (voir «Interactions»). Il a été rapporté pour un nombre réduit de patients que du dipyridamole non conjugué était incorporé dans des proportions variables (jusqu'à 70% du poids sec) dans les calculs biliaires. Ces patients étaient tous âgés, présentaient des signes de cholangite ascendante et avaient tous pris du dipyridamole par voie orale pendant de nombreuses années. Rien n'indique chez ces patients que le dipyridamole a été la cause de la formation de ces calculs biliaires. Il est possible que le mécanisme d'incorporation du dipyridamole dans les calculs biliaires relève d'une déglucuronisation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la sécrétion biliaire.
En raison de sa teneur en acide acétylsalicylique, l'Asasantine retard ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients atteints d'asthme bronchique, de rhinite allergique, de polypes nasaux, de gastrite chronique ou récidivante et/ou de troubles gastriques ou duodénaux, d'insuffisance rénale et hépatique, et de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
La prudence est également de rigueur chez les patients présentant une hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
En cas de prise d'Asasantine retard avant des interventions chirurgicales (également les interventions mineures telles que les extractions dentaires), il est à noter qu'un allongement du temps de saignement peut se produire.
Une capsule d'Asasantine retard contient 53 mg de lactose et 11,3 mg de saccharose, c.-à-d. que la dose maximale journalière recommandée des capsules d'Asasantine retard contient 106 mg de lactose et 22,6 mg de saccharose. Les patients sujets à une intolérance héréditaire rare au fructose, à un déficit en lactase, à une malabsorption du glucose et du galactose ou à un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre Asasantine retard.
Il y a un lien possible entre la prise d'acide acétylsalicylique et le syndrome de Reye chez les enfants. Asasantine retard n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Interactions

AINS/glucocorticoïdes/alcool
Le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux est accru lorsque l'acide acétylsalicylique est pris en concomitance avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des glucocorticoïdes ou lors de consommation chronique d'alcool. En cas d'utilisation concomitante de l'AAS et des glucocorticoïdes (à l'exception de l'hydrocortisone utilisée comme traitement de substitution dans la maladie d'Addison) ou en cas de consommation d'alcool, le risque d'ulcères gastro-intestinaux et d'hémorragie est accru.
Les effets cardiovasculaires attendus de l'acide acétylsalicylique peuvent être atténués par l'ibuprofène (mais ni par d'autres AINS ni par le paracétamol)
Médicaments qui influencent la coagulation sanguine
Lorsque le dipyridamole est utilisé en concomitance avec des substances qui influencent la coagulation sanguine (telles que p.ex. des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires), il faut examiner le profil de sécurité de ces médications.
L'utilisation concomitante de l'AAS avec des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou de l'anagrélide augmente le risque d'hémorragie.
L'administration simultanée de dipyridamole et de l'AAS n'augmente pas le risque de saignement.
Lorsque le dipyridamole a été administré conjointement avec la warfarine (dérivé coumarinique), la fréquence et l'intensité des saignements n'étaient pas supérieures à celles survenues sous warfarine en monothérapie.
Antiépileptiques
L'AAS peut accentuer l'effet de l'acide valproïque et de la phénytoïne ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables.
Adénosine
Le dipyridamole peut augmenter les concentrations plasmatiques et renforcer les effets cardiovasculaires de l'adénosine. Un ajustement du dosage de l'adénosine peut s'avérer nécessaire.
Antihypertenseurs
Le dipyridamole peut accentuer l'effet hypotenseur des antihypertenseurs.
L'AAS peut atténuer l'effet des antihypertenseurs (en particulier les inhibiteurs de l'ECA)
Inhibiteurs de la cholinestérase
Le dipyridamol peut annuler l'effet anticholinestérasique des inhibiteurs de la cholinestérase et par ce fait amplifier une myasthénie grave (voir «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques/méthotrexate
L'utilisation concomitante d'AAS peut accentuer l'effet des antidiabétiques (par exemple sulfonylurées) et la toxicité du méthotrexate.
Spironolactone/uricosuriques/diurétiques
l'AAS peut atténuer l'effet des antagonistes de l'aldostérone (spironolactone et canrénoate,des uricosuriques (par ex. probénécide, sulfinpyrazone) et des diurétiques de l'anse (par ex. furosémide).
Digoxine
L'AAS peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données provenant d'études contrôlées concernant l'emploi d'Asasantine retard chez la femme enceinte. Des études de reproduction effectuées chez l'animal avec le dipyridamole n'ont pas montré de risque fœtal, tandis que des effets indésirables sur le fœtus ont été constatés dans les études effectuées chez l'animal avec l'acide acétylsalicylique (voir «Données précliniques»). Asasantine retard ne doit pas être administré au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Asasantine retard est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
Le dipyridamole et les salicylés passent dans le lait maternel. Asasantine retard ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
Fertilité
Aucune étude relative aux conséquences sur la fertilité chez l'être humain n'a été menée. Dans le cadre des études précliniques réalisées avec le dipyridamol et l'acide acétylsalicylique, aucun trouble de la fertilité n'a été observé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études sur à chaque fois 24 sujets ont montré que l'Asasantine retard n'avait pas d'influence sur la sécurité et la fiabilité des performances, comparé à un placebo. Aucun effet sédatif ni d'interaction avec l'alcool n'ont notamment été constatés. Par conséquent, rien n'indique que l'utilisation d'Asasantine retard affecte la capacité à conduire, l'utilisation de machines ou le travail sans un appui sûr.

Effets indésirables

Définition des fréquences utilisées: fréquents (<10%-1%), occasionnels (<1%-0,1%), rares (<0,1%). La fréquence des effets indésirables non observés dans des études cliniques mais annoncés spontanément depuis la mise sur le marché, n'est pas connue.
Le profil d'effets indésirables d'Asasantine retard repose sur deux études à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) ayant englobé au total 26'934 patients, dont 11'831 patients traités par Asasantine retard. Par ailleurs, les événements issus d'annonces spontanées ont été inclus lorsqu'il était démontré qu'il s'agissait d'effets indésirables du médicament.
Les effets indésirables les plus fréquents sont décrits dans le tableau suivant:

Le système de codage ne permettant pas de gradations suffisamment précises, les événements hémorragiques ont été énumérés dans les différentes classes d'organes; une description récapitulative des hémorragies est donc donnée dans le tableau suivant.
Evénements hémorragiques subdivisés en: toutes les hémorragies, hémorragie sévère, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale

Les autres effets indésirables sont:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Rare: thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) anémie ferriprive due à des hémorragies gastro-intestinales occultes.
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions d'hypersensibilité telles qu'éruption cutanée, urticaire, bronchospasmes sévères et angio-œdèmes, en particulier de type immédiat.
Affections du système nerveux
Fréquent: hémorragie intracrânienne, céphalées de type migraineux* (en particulier en début de traitement).
Affections oculaires
Occasionnel: hémorragie oculaire (hémorragie intraoculaire).
Affections cardiaques
Fréquent: aggravation des symptômes de maladie coronarienne, syncopes.
Occasionnel: tachycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: bouffées de chaleur, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: vomissements*, hémorragies gastro-intestinales sévères.
Occasionnel: ulcère gastrique et duodénal.
Rare: gastrite érosive.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: douleurs musculaires*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence non connue: hémorragies cutanées, y compris contusions, hématomes ou ecchymoses.
Investigations
Fréquence non connue: allongement du temps de saignement.
Blessure, intoxication et complications dues à des interventions
Fréquence non connue: hémorragie accrue pendant ou après des interventions chirurgicales.
* Régressent le plus souvent lors d'une utilisation prolongée.
Autres effets indésirables mis en évidence pour les différents principes actifs également rapportés avec Asasantine:
Dipyridamole:
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés lors d'une monothérapie par le dipyridamole:
Affections hépatobiliaires:
Mise en évidence de dipyridamole dans des calculs biliaires.
Acide acétylsalicylique:
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés lors d'une monothérapie par l'acide acétylsalicylique:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie.
Affections du système immunitaire
Réactions anaphylactiques (en particulier chez les asthmatiques).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie (enfants), hyperglycémie, soif, déshydratation, hyperkaliémie, acidose métabolique, alcalose respiratoire.
Affections psychiatriques
Etat confusionnel.
Affections du système nerveux
Agitation, œdème cérébral, léthargie, crampes.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes, trouble de l'audition.
Affections cardiaques
Arythmies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée, saignements des gencives, œdème laryngé, hyperventilation, œdème pulmonaire, tachypnée.
Affections gastro-intestinales
Perforation d'ulcères gastroduodénaux, méléna, hématémèse, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Hépatite, syndrome de Reye.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Erythème exsudatif multiforme.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rhabdomyolyse.
Affections rénales et urinaires
Défaillance rénale, néphrite interstitielle, nécrose papillaire, protéinurie.
Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales
Prolongement de la grossesse, prolongement du travail, nouveau-nés trop petits pour l'âge de la gestation, fausse-couche/mort-né, hémorragie antepartum, hémorragie postpartum.
Affections générales et troubles liés au site d'administration
Fièvre, hypothermie.
Investigations
Anomalies des paramètres hépatiques, hyperuricémie (peut provoquer des crises de goutte), allongement du temps de prothrombine.

Surdosage

Symptômes
Les expériences de surdosages en dipyridamole sont limitées en raison du nombre restreint d'observations. Des symptômes tels que sensation de chaleur, flush, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de faiblesse, vertige, chute de tension et manifestations angineuses peuvent apparaître.
Les signes et les symptômes d'un surdosage aigu en acide acétylsalicylique sont: hyperventilation, acouphènes, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, vertiges et confusion. En cas d'intoxication sévère, peuvent survenir: délirium, tremblements, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, troubles de l'équilibre acido-basique et du bilan électrolytique plasmatique, hypothermie et coma.
Traitement
Un traitement symptomatique est conseillé lors d'un surdosage. Un lavage gastrique doit être envisagé. L'administration de dérivés xanthiques (comme l'aminophylline) peut annuler les effets hémodynamiques. Le dipyridamole ne peut pas être éliminé par des mesures accélérant l'excrétion (diurèse forcée par exemple). Une diurèse alcaline forcée accélère l'élimination de l'acide acétylsalicylique et peut restaurer l'équilibre acido-basique et électrolytique. Dans des cas graves, une hémodialyse peut être nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC30
Asasantine retard contient les principes actifs dipyridamole et acide acétylsalicylique, lesquels présentent des mécanismes d'action antithrombotique différents.
Dipyridamole
Le dipyridamole inhibe in vitro et in vivo la recapture de l'adénosine dans les érythrocytes, les thrombocytes et les cellules endothéliales. Cet effet est, aux doses thérapeutiques (0,5–2 mcg/ml), fonction de la dose administrée et atteint au maximum environ 80%. Il en résulte une augmentation de la concentration locale d'adénosine, ce qui stimule l'adénylate cyclase par l'intermédiaire des récepteurs A2 des thrombocytes et entraîne une élévation des concentrations en AMPc. Par ce mécanisme d'action, l'agrégation plaquettaire est inhibée, suite à différents stimuli tels que le platelet activating factor (PAF), le collagène et l'adénosine diphosphate (ADP). La plus faible agrégation plaquettaire réduit la consommation plaquettaire à un niveau normal. Par ailleurs, l'adénosine possède un effet vasodilatateur. C'est l'un des mécanismes par lequel le dipyridamole provoque une vasodilatation.
On a montré chez les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (AVC) que le dipyridamole diminue la densité des récepteurs de la thrombine (PAR-1) à la surface des plaquettes, ainsi que le taux de protéine C réactive (PCR) et de facteur de von Willebrand (vWF). In vitro, le dipyridamole inhibe sélectivement les cytokines pro-inflammatoires (MCP-1 et MMP-9) libérées à partir de l'interaction plaquettes-monocytes. Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Tandis que l'inhibition de l'AMPc-PDE reste faible, le dipyridamole à doses thérapeutiques inhibe l'enzyme GMPc-PDE, ce qui augmente les concentrations du GMPc. L'EDRF (Endothelium-derived relaxing factor, identifié actuellement comme monoxyde d'azote (NO)) exerçant son action vasodilatatrice et antithrombotique par l'intermédiaire du GMPc, son action endogène est renforcée par le dipyridamole.
Le dipyridamole augmente la libération de t-PA des cellules endothéliales microvasculaires et renforce de manière dose-dépendante les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales sur la formation de thrombus dans les tissus voisins de l'endothélium.
Le dipyridamole stimule en outre la biosynthèse et la libération de prostacycline, formée par les cellules endothéliales vasculaires et dotée d'une action vasodilatatrice et antiagrégante puissante. Le dipyridamole réduit la thrombogénicité de structures subendothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénoique).
Par contre, le dipyridamole à la dose journalière de 400 mg est sans effet sur l'activité de la cyclo-oxygénase plaquettaire humaine. Même lors de l'administration concomitante de 50 mg/jour d'acide acétylsalicylique (AAS), l'inhibition de la cyclo-oxygénase par l'AAS ne subit pas non plus d'influence supplémentaire.
Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique (AAS) induit une inactivation irréversible de la cyclo-oxygénase dans les plaquettes. Il en résulte une inhibition de la formation de thromboxane A2 et des effets inducteurs de l'agrégation et vasoconstricteur de celui-ci. Une dose de 25 mg d'acide acétylsalicylique 2× par jour induit chez l'être humain une inhibition complète de la cyclo-oxygénase plaquettaire.
En raison de ces mécanismes d'action différents, les effets antithrombotiques du dipyridamole et de l'acide acétylsalicylique s'additionnent.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Asasantine retard a été évaluée dans l'European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 mois. 6602 patients ayant présenté un AVC ischémique ou un accident ischémique transitoire durant les 3 mois précédents ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été répartis par randomisation dans 4 groupes thérapeutiques et ont reçu 2 fois par jour, le matin et le soir, l'un des traitements suivants: Asasantine retard (200 mg de dipyridamole à libération prolongée + 25 mg d'AAS), 200 mg de dipyridamole à libération prolongée seul, 25 mg d'AAS seul ou un placebo.
Les critères d'évaluation ont été notamment les AVC mortels et non mortels ainsi que les décès de toute cause. Les résultats d'ESPS-2 ont montré une réduction du risque d'AVC sous Asasantine retard de 23,1% par rapport à 50 mg d'AAS seul (p=0,006) et de 24,7% par rapport au dipyridamole à libération prolongée seul (p=0,002). Asasantine retard a réduit le risque d'AVC de 37% par rapport au placebo (p<0,001).
Les résultats de l'étude ESPS-2 sont étayés par les résultats de l'étude European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT).
L'association de 400 mg de dipyridamole par jour (83% des patients ont été traités par une forme à libération prolongée) et de 30–325 mg d'AAS par jour a été évaluée. Au total, 2739 patients ayant subi un AVC ischémique de toute cause vasculaire ont été inclus et répartis dans les groupes thérapeutiques: AAS seul (n = 1376) ou AAS + dipyridamole (n = 1363).
Le critère d'évaluation combiné comprenait décès de toute cause vasculaire, AVC non mortel, infarctus du myocarde non mortel et complications hémorragiques importantes. Les patients du groupe AAS + dipyridamole ont présenté une réduction du risque de 20% (p<0,05) pour le paramètre cible primaire, par rapport aux patients du groupe AAS seul (12,7% vs 15,7%; rapport de risque (RR) 0,80, IC 95% 0,66–0,98).
L'étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) était une étude internationale randomisée, contrôlée par traitement actif et placebo, en double aveugle et double placebo, en groupes parallèles et avec un plan factoriel 2× 2, destinée à comparer Asasantine retard avec le clopidogrel ainsi que le telmisartan avec un placebo correspondant, pour la prévention secondaire des AVC chez les patients ayant subi auparavant un AVC ischémique d'origine non cardioembolique. Au total, 20'332 patients ont été attribués par randomisation à un traitement par Asasantine retard (n = 10181) ou par le clopidogrel (n = 10151), ces deux traitements ayant été donnés en plus du traitement standard. Le critère d'évaluation primaire était la durée jusqu'à la première récidive d'AVC de tous types.
L'incidence du critère primaire a été similaire dans les deux groupes thérapeutiques (9,0% avec Asasantine retard vs 8,8% avec le clopidogrel; RR 1,01; IC 95% 0,92-1,11). Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes traités par Asasantine retard et clopidogrel, quant à différents autres critères préspécifiés importants, dont le critère combiné récidive d'AVC, infarctus du myocarde ou décès d'origine vasculaire (13,1% dans les deux groupes thérapeutiques; RR 0,99; IC 95% 0,92-1,07) et la combinaison de récidive d'AVC et d'hémorragie sévère (11,7% avec Asasantine retard vs 11,4% avec le clopidogrel; RR 1,03; IC 95% 0,95-1,11). Le résultat neurologique fonctionnel trois mois après une récidive d'AVC a été évalué à l'aide de l'échelle modifiée de Rankin (MRS) et aucune différence significative de distribution du MRS n'a été observée entre Asasantine retard et le clopidogrel (p=0,3073 par le test de tendance linéaire de Cochran-Armitage).

Pharmacocinétique

Dipyridamole
La libération retardée du principe actif est obtenue à travers une membrane de diffusion déposée sur les pellets.
Absorption
La biodisponibilité absolue est d'environ 70%. Environ 1/3 de la substance est soumis à un effet de premier passage hépatique. Les pics plasmatiques sont atteints environ 2 à 3 heures après la prise. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 1,98 mcg/ml (fourchette: 1,01–3,99 mcg/ml) et la concentration minimale moyenne de 0,53 mcg/ml (fourchette: 0,18–1,01 mcg/ml) après la prise de 200 mg de dipyridamole deux fois par jour. L'alimentation n'a pas d'effet significatif sur la biodisponibilité des capsules retard d'Asasantine.
Distribution
Etant donné sa forte lipophilie, le dipyridamole parvient dans de nombreux organes. Le volume de distribution est d'environ 100 l à l'état d'équilibre. Aucun passage notable du dipyridamole à travers la barrière hémato-encéphalique n'a lieu. La liaison aux protéines du dipyridamole est d'environ 97-99%. Il se lie essentiellement à la glycoprotéine alpha1 acide et à l'albumine.
Métabolisme
Le métabolisme du dipyridamole a lieu dans le foie.
Le dipyridamole est métabolisé par conjugaison avec l'acide glucuronique, principalement en monoglucuronide et en faible quantité en diglucuronide. Les autres métabolites accessoires sont le désalkyldipyridamole et un composé hydroxylé.
Dans le plasma, 80% de la quantité totale se trouvent sous forme de substance mère et 20% sous forme de monoglucuronide.
Elimination
La demi-vie terminale est d'environ 13 heures.
Ceci ne correspond cependant qu'à une petite partie de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et a donc une importance relativement faible; ce qui est aussi prouvé par le fait que l'état d'équilibre est atteint en deux jours avec une posologie de deux capsules retard par jour.
L'excrétion rénale de la substance mère est négligeable (<0,5%). L'excrétion rénale du métabolite glucuroconjugué est faible (5%), les métabolites sont excrétés essentiellement (environ 95%) par la bile dans les fèces; des éléments indiquent l'existence d'un cycle entéro-hépatique. L'administration répétée d'Asasantine retard n'entraîne pas d'accumulation notable.
Cinétique chez les patients âgés
Chez les patients âgés (>65 ans), les concentrations plasmatiques de dipyridamole (enregistrées sous forme d'ASC) après l'administration d'Asasantine retard ont été environ 30% plus élevées que chez les patients jeunes (<55 ans).
Cinétique chez les patients insuffisants rénaux
Comme seule une très faible proportion est excrétée par voie rénale (5%), il n'y a pas lieu de s'attendre à une modification de la pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale.
Cinétique chez les patients insuffisants hépatiques
Aucune modification des concentrations plasmatiques de dipyridamole n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Acide acétylsalicylique (AAS)
Absorption
Après une prise orale, l'acide acétylsalicylique est absorbé rapidement et complètement dans l'estomac et l'intestin. Environ 30% de la dose d'AAS sont hydrolysés au niveau préhépatique en acide salicylique. Après la prise de 25 mg d'AAS deux fois par jour, les pics plasmatiques d'AAS s'élèvent environ à 360 ng/ml à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques maximales (environ 1100 ng/ml) d'acide salicylique sont atteintes après 60–90 minutes. L'alimentation n'a pas d'influence significative.
Distribution
L'acide salicylique est fortement lié aux protéines plasmatiques et la liaison est concentration-dépendante. En cas de faibles concentrations (<100 mcg/ml), environ 90% de l'acide salicylique se lient à l'albumine. Les salicylés parviennent dans tous les tissus et liquides de l'organisme, y compris le système nerveux central, le lait maternel et le tissu fœtal.
Métabolisme
L'acide acétylsalicylique est dégradé rapidement en acide salicylique par des estérases non spécifiques. L'acide salicylique est métabolisé en acide salicylurique, salicylphénol glucuronide, salicylacyl glucuronide et en faible quantité en acide gentisinique et en acide gentisurique. La formation des principaux métabolites, l'acide salicylurique et le salicylphénol glucuronide, est facilement saturée.
Elimination
La demi-vie terminale d'élimination plasmatique de l'AAS est de 15 à 20 minutes. Le principal métabolite, l'acide salicylique, a une demi-vie terminale d'élimination de 2 à 3 heures à faibles doses (325 mg), qui peut atteindre jusqu'à 30 heures à fortes doses, en raison de la cinétique non linéaire du métabolisme. Plus de 90% de l'AAS sont excrétés par les reins sous forme de métabolites. La proportion d'acide salicylique éliminé dans les urines sous forme inchangée augmente avec la dose. La clairance rénale de tous les salicylés augmente avec le pH urinaire.
Cinétique chez les patients insuffisants rénaux
L'acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min). Une augmentation des concentrations plasmatiques et de la fraction libre, non liée, de l'acide salicylique a été rapportée.
Cinétique chez les patients insuffisants hépatiques
Asasantine retard ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique sévère car la fraction d'acide salicylique non liée est augmentée.

Données précliniques

Toxicité aiguë
Dans les études de toxicité par administration unique de l'association de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique, la toxicité aiguë après administration unique est de quelques grammes par kilogramme chez le rongeur et 900 mg/kg chez le chien. Cela correspond à la quantité d'acide acétylsalicylique présent dans le mélange. Il a été démontré que la quantité de dipyridamole ne possède aucun effet additif ni synergique, indépendamment de la relation existante (dipyridamole/acide acétylsalicylique = 1:0,125 ou 1:4 jusqu'à 1:6). Aucun changement dans les organes n'a été observé; une défaillance cardio-vasculaire était la cause de la mort.
Toxicité par administration répétée
Des études de toxicité par administration répétée ont été effectuées chez le rat et le chien avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg du mélange de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique dans une proportion allant de 1:4 à 1:5. Les études ont duré jusqu'à 6 mois. Les rats ont toléré ces doses sans présenter de signes particuliers d'intoxication. Chez le chien, les doses égales et supérieures à 200 mg/kg ont conduit à des anomalies gastro-intestinales, attribuées à la composante d'acide acétylsalicylique de 320 mg/kg et des anomalies myocardiques et endocardiques ainsi qu'une néphrite, du fait de la composante du dipyridamole de 40 mg/kg. Des anomalies comparables ont également été observées après l'administration de chacune des composantes de l'association à des doses comparables. Des effets toxiques additifs ou potentialisants de l'association des substances seules peuvent par conséquent être exclus.
Mutagénicité
Des études menées in vitro et in vivo n'ont révélé aucun indice de risque mutagène.
Cancérogénicité
Des études chez le rat et la souris avec des doses maximales de 450 mg/kg de poids corporel et par jour, représentant 75 mg/kg de dipyridamole et 375 mg/kg d'acide acétylsalicylique, n'ont révélé aucun indice pouvant évoquer un risque oncogène.
Tératogénicité
Des études d'embryotoxicité ont été menées chez le rat et le lapin avec des doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère. La proportion de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique était de 1:5. L'acide acétylsalicylique administré en monothérapie, en quantité correspondant à sa composante dans le groupe recevant de hautes doses, sert de contrôle positif. Du fait de la toxicité maternelle observée sous fortes doses de l'association (405 mg/kg chez le rat et 135 mg/kg chez le lapin), des taux de résorption plus élevés (jusqu'à 100% chez le rat) et un poids des portées diminué ont été observés. Des malformations ont exclusivement été observées dans le groupe traité par l'acide acétylsalicylique seul, mais pas dans le groupe traité par l'association dipyridamole/acide acétylsalicylique.
Des études de l'effet sur la fertilité et sur la période de développement péri- et postnatal n'ont été menées qu'avec chacune des composantes individuelles de l'association. Aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Conservation et remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Maintenir le flacon bien fermé de manière à protéger le contenu de l'humidité.
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54262 (Swissmedic).

Présentation

Capsules à libération prolongée: 2× 50 (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2015.