Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC30
Asasantine retard contient les principes actifs dipyridamole et acide acétylsalicylique, lesquels présentent des mécanismes d'action antithrombotique différents.
Dipyridamole
Le dipyridamole inhibe in vitro et in vivo la recapture de l'adénosine dans les érythrocytes, les thrombocytes et les cellules endothéliales. Cet effet est, aux doses thérapeutiques (0,5–2 mcg/ml), fonction de la dose administrée et atteint au maximum environ 80%. Il en résulte une augmentation de la concentration locale d'adénosine, ce qui stimule l'adénylate cyclase par l'intermédiaire des récepteurs A2 des thrombocytes et entraîne une élévation des concentrations en AMPc. Par ce mécanisme d'action, l'agrégation plaquettaire est inhibée, suite à différents stimuli tels que le platelet activating factor (PAF), le collagène et l'adénosine diphosphate (ADP). La plus faible agrégation plaquettaire réduit la consommation plaquettaire à un niveau normal. Par ailleurs, l'adénosine possède un effet vasodilatateur. C'est l'un des mécanismes par lequel le dipyridamole provoque une vasodilatation.
On a montré chez les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (AVC) que le dipyridamole diminue la densité des récepteurs de la thrombine (PAR-1) à la surface des plaquettes, ainsi que le taux de protéine C réactive (PCR) et de facteur de von Willebrand (vWF). In vitro, le dipyridamole inhibe sélectivement les cytokines pro-inflammatoires (MCP-1 et MMP-9) libérées à partir de l'interaction plaquettes-monocytes. Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Tandis que l'inhibition de l'AMPc-PDE reste faible, le dipyridamole à doses thérapeutiques inhibe l'enzyme GMPc-PDE, ce qui augmente les concentrations du GMPc. L'EDRF (Endothelium-derived relaxing factor, identifié actuellement comme monoxyde d'azote (NO)) exerçant son action vasodilatatrice et antithrombotique par l'intermédiaire du GMPc, son action endogène est renforcée par le dipyridamole.
Le dipyridamole augmente la libération de t-PA des cellules endothéliales microvasculaires et renforce de manière dose-dépendante les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales sur la formation de thrombus dans les tissus voisins de l'endothélium.
Le dipyridamole stimule en outre la biosynthèse et la libération de prostacycline, formée par les cellules endothéliales vasculaires et dotée d'une action vasodilatatrice et antiagrégante puissante. Le dipyridamole réduit la thrombogénicité de structures subendothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénoique).
Par contre, le dipyridamole à la dose journalière de 400 mg est sans effet sur l'activité de la cyclo-oxygénase plaquettaire humaine. Même lors de l'administration concomitante de 50 mg/jour d'acide acétylsalicylique (AAS), l'inhibition de la cyclo-oxygénase par l'AAS ne subit pas non plus d'influence supplémentaire.
Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique (AAS) induit une inactivation irréversible de la cyclo-oxygénase dans les plaquettes. Il en résulte une inhibition de la formation de thromboxane A2 et des effets inducteurs de l'agrégation et vasoconstricteur de celui-ci. Une dose de 25 mg d'acide acétylsalicylique 2× par jour induit chez l'être humain une inhibition complète de la cyclo-oxygénase plaquettaire.
En raison de ces mécanismes d'action différents, les effets antithrombotiques du dipyridamole et de l'acide acétylsalicylique s'additionnent.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Asasantine retard a été évaluée dans l'European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 mois. 6602 patients ayant présenté un AVC ischémique ou un accident ischémique transitoire durant les 3 mois précédents ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été répartis par randomisation dans 4 groupes thérapeutiques et ont reçu 2 fois par jour, le matin et le soir, l'un des traitements suivants: Asasantine retard (200 mg de dipyridamole à libération prolongée + 25 mg d'AAS), 200 mg de dipyridamole à libération prolongée seul, 25 mg d'AAS seul ou un placebo.
Les critères d'évaluation ont été notamment les AVC mortels et non mortels ainsi que les décès de toute cause. Les résultats d'ESPS-2 ont montré une réduction du risque d'AVC sous Asasantine retard de 23,1% par rapport à 50 mg d'AAS seul (p=0,006) et de 24,7% par rapport au dipyridamole à libération prolongée seul (p=0,002). Asasantine retard a réduit le risque d'AVC de 37% par rapport au placebo (p<0,001).
Les résultats de l'étude ESPS-2 sont étayés par les résultats de l'étude European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT).
L'association de 400 mg de dipyridamole par jour (83% des patients ont été traités par une forme à libération prolongée) et de 30–325 mg d'AAS par jour a été évaluée. Au total, 2739 patients ayant subi un AVC ischémique de toute cause vasculaire ont été inclus et répartis dans les groupes thérapeutiques: AAS seul (n = 1376) ou AAS + dipyridamole (n = 1363).
Le critère d'évaluation combiné comprenait décès de toute cause vasculaire, AVC non mortel, infarctus du myocarde non mortel et complications hémorragiques importantes. Les patients du groupe AAS + dipyridamole ont présenté une réduction du risque de 20% (p<0,05) pour le paramètre cible primaire, par rapport aux patients du groupe AAS seul (12,7% vs 15,7%; rapport de risque (RR) 0,80, IC 95% 0,66–0,98).
L'étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) était une étude internationale randomisée, contrôlée par traitement actif et placebo, en double aveugle et double placebo, en groupes parallèles et avec un plan factoriel 2× 2, destinée à comparer Asasantine retard avec le clopidogrel ainsi que le telmisartan avec un placebo correspondant, pour la prévention secondaire des AVC chez les patients ayant subi auparavant un AVC ischémique d'origine non cardioembolique. Au total, 20'332 patients ont été attribués par randomisation à un traitement par Asasantine retard (n = 10181) ou par le clopidogrel (n = 10151), ces deux traitements ayant été donnés en plus du traitement standard. Le critère d'évaluation primaire était la durée jusqu'à la première récidive d'AVC de tous types.
L'incidence du critère primaire a été similaire dans les deux groupes thérapeutiques (9,0% avec Asasantine retard vs 8,8% avec le clopidogrel; RR 1,01; IC 95% 0,92-1,11). Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes traités par Asasantine retard et clopidogrel, quant à différents autres critères préspécifiés importants, dont le critère combiné récidive d'AVC, infarctus du myocarde ou décès d'origine vasculaire (13,1% dans les deux groupes thérapeutiques; RR 0,99; IC 95% 0,92-1,07) et la combinaison de récidive d'AVC et d'hémorragie sévère (11,7% avec Asasantine retard vs 11,4% avec le clopidogrel; RR 1,03; IC 95% 0,95-1,11). Le résultat neurologique fonctionnel trois mois après une récidive d'AVC a été évalué à l'aide de l'échelle modifiée de Rankin (MRS) et aucune différence significative de distribution du MRS n'a été observée entre Asasantine retard et le clopidogrel (p=0,3073 par le test de tendance linéaire de Cochran-Armitage).