Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Fréquence inconnue: anomalie de Pelger-Huët acquise (surtout, mais pas exclusivement observée dans le cadre d'un syndrome myélodysplasique).
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neurologiques du développement (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: surdité (parfois irréversible).
Fréquence inconnue: acouphènes.
Affections endocriniennes
Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH); chez les femmes, hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique et/ou augmentation du taux d’androgènes).
Rares: hypothyroïdisme.
Fréquence inconnue: anomalies du taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique est appropriée.
Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Occasionnels: œdème périphérique non grave, hypothermie.
Affections hépatobiliaires
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère (parfois mortelles) ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions/Risque de lésions hépatiques»).
Investigations
Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Rares: carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être surveillée attentivement.
Fréquents: hyponatrémie.
Rares: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et /Patients à risque de déficience en carnitine»).
Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement.
Fréquents: troubles extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, vertiges, étourdissement.
Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début de traitement, surtout chez l’enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; celles-ci étaient isolées ou associées à une recrudescence des crises dans le cadre du traitement et régressaient à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquents: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
Rares: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage*.
*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Occasionnels: insuffisance rénale.
Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysménorrhée.
Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: épanchement pleural.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnels: angioœdème, éruption cutanée.
Rares: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions») , troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Affections vasculaires
Fréquents: hémorragie.
Occasionnels: vascularites.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les enfants en bas âge, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Des troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.