Composition

Principes actifs: Estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol, hémihydrate (estradiol hémihydraté); 17-Hydroxy-19-nor-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on-acetate (acétate de noréthistérone), (NETA).
Excipients: Ethanol, hydroxypropylcellulose, téréphtalate de polyéthylène, copolymère d’éthylène et d’acétate de vinyle, paraffine liquide, polyisobutylène, revêtement de silicone sur la face interne de la pellicule protectrice (qui sera enlevée avant l’application du patch).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Système thérapeutique transdermique: Estragest TTS est un système thérapeutique transdermique (TTS) plat, rond, transparent, en multicouche. Le réservoir de principe actif est scellé entre une couche de protection et une membrane de contrôle qui règle la libération d’estradiol et d’acétate de noréthistérone (NETA) vers la peau au travers de la couche adhésive.
Un patch transdermique contient: 5 mg d’estradiol, 15 mg de NETA.
Estragest TTS libère les quantités suivantes d’estradiol et de NETA dans les rapports suivants et sur une durée de 3,5 à 4 jours:
Dosage

                                         Estragest TTS 
                                         (125/25)      
  Libération nominale d’estradiol        25 µg/jour    
  Libération nominale de NETA            125 µg/jour   
  Teneur en estradiol                    5 mg          
  Teneur en NETA                         15 mg         
  Surface de libération                  10 cm²        
  Impression (au revers)                 CG GIG        
  

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des signes et symptômes de la carence estrogénique due à la ménopause, naturelle ou chirurgicale, chez des femmes dont l’utérus est intact et ménopausées depuis au moins 2 ans, regroupant par ex. bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie urogénitale et états dépressifs qui les accompagnent.
Prévention ou retardement de l’ostéoporose due à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées, exposées à un haut risque de fracture et chez lesquelles un traitement par d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose n’entre pas en ligne de compte ou chez les femmes souffrant simultanément de symptômes de carence estrogénique nécessitant un traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Pour toutes les indications, il faut toujours choisir la dose efficace la plus faible et le traitement le plus court possible. Un traitement hormonal de substitution ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice pour la patiente est supérieur aux risques encourus.
Début du traitement
Chez la femme ménopausée sans traitement préalable par une association estrogène/progestatif, le traitement par Estragest TTS peut débuter n’importe quel jour.
Le cycle en cours doit être terminé avant de débuter un traitement par Estragest TTS, chez la femme recevant un traitement séquentiel par une association estrogène/progestatif. Une hémorragie survient généralement à la fin d’un cycle de traitement séquentiel; le premier jour de cette hémorragie représente un moment adéquat pour débuter un traitement par Estragest TTS.
Posologie
Estragest TTS est un traitement continu par l’association estrogènes/progestatif pour la femme dont l’utérus est intact.
Le patch est appliqué deux fois par semaine, ce qui signifie un renouvellement du patch tous les 3–4 jours.
Des saignements irréguliers ou des spottings peuvent survenir pendant les premiers mois de traitement. Chez la majorité des femmes, une aménorrhée se développe après 3 mois de traitement par Estragest TTS. Chez certaines femmes, les saignements ou les spottings peuvent rarement continuer, tout en restant dans des limites tolérables. Le traitement par Estragest TTS doit être interrompu si, à un moment ou à un autre, ces saignements ou les spottings deviennent intolérables (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mode d’emploi et durée du traitement (en cas de limitation)
Appliquer le patch à un endroit où la peau est propre, sèche et intacte immédiatement après avoir détaché la feuille de protection.
Choisir un emplacement où les mouvements n’entraînent pas d’importants plis cutanés, de préférence par ex. fesses, hanche ou abdomen, et qui ne soit pas exposé au soleil, donc un emplacement normalement couvert par les vêtements.
L’expérience clinique a montré que l’application sur les fesses entraîne moins d’irritations cutanées que sur d’autres parties du corps.
La zone cutanée choisie doit être exempte de produits huileux ou gras et ne présenter aucune irritation.
N’appliquer en aucun cas Estragest TTS sur les seins ou dans la zone avoisinante, ni deux fois de suite au même endroit.
Si l’application d’un patch a été oubliée, rattraper l’oubli aussi vite que possible. L’application du patch suivant aura lieu selon le schéma thérapeutique initial. Une interruption du traitement peut augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels ou des spottings.
Instructions spéciales pour la posologie
Patientes âgées: aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.
Enfants/adolescents: Estragest TTS n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent.
Insuffisance rénale: Estragest TTS n’a pas été évalué chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.
Insuffisance hépatique: Estragest TTS n’a pas été évalué chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique. Comme tous les produits à base d’estrogènes, Estragest TTS est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B).

Contre-indications

Estragest TTS ne doit pas être administré lors de:
hypersensibilité connue aux estrogènes, aux progestatifs ou à un autre composant d’Estragest TTS,
cancer du sein connu ou suspecté, antécédent de cancer du sein,
néoplasie estrogéno-dépendante connue ou suspectée, y compris carcinome de l’endomètre,
hémorragies vaginales anormales non élucidées sur le plan diagnostique,
maladie grave du foie,
présence ou antécédents d’affections thromboemboliques veineuses (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
troubles de la coagulation connus ou thrombophlébite,
présence ou antécédents d’affections thromboemboliques artérielles (par ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
porphyrie,
grossesse avérée ou supposée,
allaitement.

Mises en garde et précautions

Un examen clinique de l’état général de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi doivent être effectués avant tout traitement hormonal de substitution (THS) et être répétés au moins une fois par an. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Pour chaque patiente, une évaluation du rapport bénéfique/risques est requise avant chaque traitement. La dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible seront toujours choisies.
Circonstances imposant une surveillance particulière
La patiente doit être surveillée étroitement si l’une des affections ou situations suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal. Il en est de même si l’une des affections ou situations suivantes survient ou s’aggrave au cours du traitement actuel par Estragest TTS: léiomyome utérin; endométriose; hyperplasie de l’endomètre, maladies thromboemboliques, hypertension, insuffisance cardiaque, migraine ou céphalées sévères, diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire. Hépatopathies (par ex. adénome hépatique), cholélithiase (et autres maladies de la vésicule biliaire), ictère induit par des hormones (par ex. ictère gravidique), prurit généralisé, néphropathies, lupus érythémateux disséminé (LED), asthme, épilepsie. Otosclérose.
En cas d’aggravation ou de suspicion d’une des affections ou d’un des facteurs de risque cités au cours d’un THS, le rapport bénéfices/risques individuel du THS devra être réévalué.
Motifs imposant l’arrêt immédiat du traitement
Interrompre le traitement dans les cas suivants: ictère ou détérioration de la fonction hépatique, élévation significative de la tension artérielle, réapparition de céphalées migraineuses, grossesse ou si l’une des situations citées sous «Contre-indications» apparaît.
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein est plus élevé chez les femmes ayant suivi un THS pendant plusieurs années. Toutes les femmes traitées doivent donc être informées de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin toute modification des seins. Chez toutes les femmes, les seins devront faire l’objet d’un examen médical avant l’instauration du THS et une fois par an durant le traitement, et d’un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. En fonction de l’âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires, une mammographie devra éventuellement aussi être réalisée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait avec la durée du THS et baissait après l’interruption du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1,35 (IC à 95% 1,21–1,49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, le bras encore en cours de l’étude WHI traité par un THS combiné a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n’était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (risque relatif 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
L’étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1’084’110 femmes. L’âge moyen des femmes au moment de l’inclusion dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu un THS avant et/ou au moment de l’inclusion, les autres femmes n’ont jamais suivi de THS. Après une durée d’observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9’364 cas de cancer invasif du sein et 637 décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l’inclusion dans l’étude ont présenté un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n’ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé estrogène/progestatif (2,00 [IC à 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables pour les différents estrogènes et progestatifs, les différents dosages et voies d’administration, ou encore les différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée d’utilisation.
Le risque a diminué après l’arrêt du traitement (dernière utilisation <5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95% 0,95–1,12]).
Carcinome de l’endomètre
Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé sous traitement par estrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme.
On a pu montrer que l’adjonction d’un progestatif au traitement estrogénique permet de diminuer le risque d’hyperplasie de l’endomètre, laquelle est considérée comme le stade précurseur du carcinome de l’endomètre.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est indispensable. Tous les cas d’hémorragies anormales (saignements irréguliers, importants ou persistants) y compris de spottings (petites pertes sanguines) imposent de recourir à des méthodes diagnostiques adéquates, incluant éventuellement un examen histologique de l’endomètre, afin d’exclure une cause organique ou une tumeur maligne.
Carcinome ovarien
Certaines études épidémiologiques indiquent qu’un traitement à long terme par estrogènes seuls est associé à un risque plus élevé de développement de carcinomes ovariens. L’étude WHI n’a par contre pas révélé d’augmentation significative du risque de cancer des ovaires en cas de THS combiné (estrogènes conjugués et AMP).
La prudence est recommandée en présence de facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (par ex. cancer du sein chez des parents du premier degré).
Les femmes hystérectomisées chez lesquelles on envisage un traitement hormonal postménopausique devront recevoir des estrogènes seuls, dans la mesure où aucun autre traitement n’est indiqué (par ex. en cas d’endométriose).
Cardiopathie coronaire et accident vasculaire cérébral
Un THS n’est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n’ont pas révélé d’effet favorable dans la prévention primaire (études WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
Les études Women’s Health Initiative (WHI), de grandes études prospectives, contrôlées par placebo et randomisées, ont été conduites chez plus de 8’000 femmes ménopausées (âge au moment de l’inclusion 50–79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5,2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d’événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,00–1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas pour 10’000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, risque relatif 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec l’allongement du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0,89); ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). Toujours dans les études WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement associé estrogène/progestatif était également accru (risque relatif 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
Dans le bras d’une des études WHI qui a reçu la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d’origine équine (0,625 mg/j), soit un placebo (n= 10’739). La durée d’observation moyenne a été de 6,8 ans. La monothérapie estrogénique n’a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). Par contre, le risque d’attaque vasculaire cérébrale était accru (risque relatif 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l’inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4,1 ans en moyenne (HERS) et 2,7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n’a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (risque relatif 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque d’apparition d’événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Maladies thromboemboliques
Le traitement hormonal de substitution par estrogènes ou par l’association estrogènes/progestatif est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires.
Certaines études contrôlées et randomisées (WHI et HERS par ex.) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un traitement hormonal de substitution que chez celles n’en ayant jamais suivi.
Le bras encore en cours de l’étude WHI ayant reçu un THS combiné a présenté une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous traitement hormonal de substitution combiné s’élève à 8 cas sur 10’000 années-patientes (15 contre 7) et le risque relatif à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
Le risque plus élevé n’a été observé que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution et n’était pas présent chez les femmes qui avaient été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Pour les femmes non traitées, l’incidence des cas de TEV pendant 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1’000 dans la catégorie d’âge de 50 à 59 ans et à environ 8 femmes sur 1’000 dans la catégorie d’âge de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un traitement hormonal de substitution pendant 5 ans, l’apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires pour 1’000 femmes dans la catégorie d’âge de 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires pour 1’000 femmes dans la catégorie d’âge de 60 à 69 ans.
Dans le bras de l’étude WHI ayant reçu la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47], celui d’embolie pulmonaire de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
En cas d’apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, la préparation doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque d’apparition d’événements thromboemboliques doivent faire l’objet d’un suivi particulier. Un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale révélant des événements thromboemboliques, un tabagisme, une obésité (BMI: >30 kg/m²) et un lupus érythémateux disséminé (LED). Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge.
A l’inverse, les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l’évolution d’une thromboembolie veineuse.
Un bilan s’impose en cas d’antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d’exclure une prédisposition à une thrombophilie. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu’un THS est contre-indiqué.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave.
Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures prophylactiques afin de prévenir la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale.
En fonction du type d’intervention et de la durée de l’immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération, si possible déjà quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura retrouvé sa totale mobilité.
Démence
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l’étude WHI, 2’000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d’origine équine et de l’AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1’464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par une monothérapie orale d’estrogènes conjugués d’origine équine et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n’ont révélé d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence probable était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (risque relatif 2,05 [IC 95% 1,21–3,48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année pour 10’000 femmes traitées.
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.
Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique
Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l’ostéoporose que si d’autres modes de traitement ne sont pas envisageables ou que la patiente souffre simultanément de symptômes postménopausiques nécessitant un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices/risques est requise avant l’instauration du traitement, puis régulièrement en cours de traitement.
Tolérance locale
Selon les rapports des patientes, la tolérance locale a été bonne chez la majorité d’entre elles. L’érythème a été l’effet indésirable le plus fréquent, alors que d’autres réactions au site d’application (rash, squames, papules, prurit, vésicules, oedèmes) ont été observées plus rarement. Un érythème léger est habituellement survenu au niveau du site même de l’application, alors qu’un prurit léger et un rash sont le plus souvent apparus autour du site d’application.
Sensibilisation de contact
Comme toutes les préparations topiques, Estragest TTS peut déclencher dans de très rares cas une sensibilisation de contact due à l’un des composants du patch. Dans un tel cas, la femme doit être avertie du risque de grave réaction d’hypersensibilité si le contact avec la substance responsable persiste.
Angiooedème
Les estrogènes peuvent provoquer ou aggraver des symptômes d’un angiooedème, surtout chez les femmes présentant un angiooedème héréditaire.
Autres maladies
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C’est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.
Bien que les connaissances actuelles indiquent que les estrogènes (y compris l’estradiol en application transdermique) et un progestatif faiblement dosé en application transdermique ne perturbent pas le métabolisme des hydrates de carbone, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées en début de traitement, jusqu’à ce que d’autres informations soient disponibles.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie doivent être étroitement surveillées pendant un traitement estrogénique ou un THS, car de rares cas d’élévation marquée des triglycérides plasmatiques ayant conduit à une pancréatite ont été observés au cours d’un traitement estrogénique oral.
Un apport exogène d’estrogènes entraîne une augmentation des concentrations de la globuline liant la thyroxine (TBG). Ceci est sans importance clinique chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale. Des études indiquent que, chez les femmes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation estrogénique (telle qu’Estragest TTS) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. La fonction thyroïdienne devra donc être régulièrement surveillée (en dosant la TSH) chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes et ce surtout durant les premiers mois du THS.
Les femmes doivent être informées qu’Estragest TTS n’est pas destiné à la contraception ni au rétablissement de la fertilité.

Interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’administration simultanée de substances pouvant induire les enzymes métabolisant les médicaments, principalement le cytochrome P450. Parmi ces substances, on compte les anticonvulsivants (comme par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), le méprobamate, la phénylbutazone et les anti-infectieux (comme par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase (par ex. ritonavir et nelfinavir), connus pour leur effet fortement inhibiteur sur le cytochrome P450, mais qui possèdent des propriétés inductrices lors d’une utilisation simultanée avec les hormones stéroïdiennes.
Les médicaments phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
Un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution clinique de leur efficacité et à des changements du profil des hémorragies utérines.
Lors d’un THS par voie transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est contourné. C’est pourquoi les inducteurs des enzymes hépatiques ont vraisemblablement moins d’influence sur les estrogènes et des progestatifs administrés par voie transdermique que sur les hormones administrées oralement.

Grossesse/Allaitement

Estragest TTS est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse est soupçonnée ou avérée en cours de traitement, il faudra interrompre immédiatement la prise du médicament et consulter un médecin.
L’expérimentation animale fournit des indices de risques pour le foetus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d’indices clairs d’effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d’utilisation par inadvertance d’estrogènes ou d’associations estrogènes/progestatifs pendant la grossesse.
L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée pendant l’allaitement, car la production de lait peut diminuer, la qualité du lait peut se modifier et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors d’études cliniques menées chez la femme avec Estragest TTS étaient similaires à ceux rapportés avec d’autres préparations de THS appliquées par voie transdermique.
Indications de fréquence
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000), inconnu.
Néoplasmes
Occasionnel: cancer du sein.
Système immunitaire
Très rare: réactions anaphylactoïdes.
Inconnu: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme
Occasionnel: modifications du poids.
Troubles psychiatriques
Inconnu: dépression, nervosité, labilité de l’humeur, altération de la libido.
Système nerveux
Fréquent: céphalées, migraine.
Occasionnel: vertiges.
Coeur/Vaisseaux
Occasionnel: palpitations cardiaques.
Rare: événements thromboemboliques, veines variqueuses, hypertension.
Tractus gastro-intestinal
Fréquent: nausées, douleurs abdominales.
Rare: sensation de réplétion.
Très rare: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique (par ex. augmentation des transaminases), ictère cholestatique.
Inconnu: vomissements, diarrhée, maladies de la vésicule biliaire (cholélithiase, cholécystite), dyspepsie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: éruption cutanée, eczéma, acné, dermatite allergique de contact, troubles de la pigmentation réversibles après disparition de la réaction inflammatoire, prurit généralisé et exanthème.
Inconnu: chute des cheveux, chloasma.
Troubles musculosquelettiques
Rare: douleurs des extrémités.
Inconnu: dorsalgie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très fréquent: sensation de tension dans les seins (environ 23%).
Fréquent: spottings, hémorragie utérine, hyperplasie de l’endomètre.
Inconnu: myome utérin, douleurs mammaires, sensibilité des seins.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent: érythème transitoire et irritation au site d’administration, avec ou sans prurit (env. 20%).
Occasionnel: oedèmes.
Inconnu: autres réactions au site d’administration telles que rash, squames, papules, oedème, vésicules.
D’autres effets indésirables liés à un traitement de substitution combiné estrogène/progestatif ont été rapportés: néoplasmes estrogéno-dépendants malins et bénins (par ex. carcinome de l’endomètre), accident cérébral vasculaire, infarctus du myocarde, démence, modifications de la composition du liquide lacrymal, yeux secs.

Surdosage

En raison de leur mode d’administration, un surdosage par estradiol ou par NETA est peu probable. Le cas échéant, celui-ci est rapidement réversible après le retrait du patch.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03FA01
Forme galénique
Patch transdermique: Estragest TTS se présente sous la forme d’un système thérapeutique transdermique (TTS) plat, rond, transparent, en multicouche, destiné à être appliqué sur une zone cutanée intacte. Le réservoir de principe actif est scellé entre une couche de protection et une membrane de contrôle qui règle la libération continue d’estradiol et de NETA vers la peau au travers de la couche adhésive. Les substances actives pénètrent dans la peau et passent directement dans la circulation sanguine.
Estradiol
Les estrogènes, comme toutes les hormones stéroïdiennes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Ils se fixent à un récepteur spécifique dans les cellules de l’organe cible. Le complexe hormone-récepteur ainsi formé stimule la transcription génique et la synthèse de protéines qui s’ensuit. De tels récepteurs ont été mis en évidence dans divers organes, notamment l’hypothalamus, l’hypophyse, le vagin, l’urètre, l’utérus, le sein et le foie, ainsi que dans les ostéoblastes.
L’estradiol, produit essentiellement par les follicules ovariens, est l’estrogène le plus actif.
L’arrêt de la production d’estradiol par les ovaires après la ménopause entraîne chez de nombreuses femmes des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil ainsi qu’une atrophie progressive du système urogénital. Un traitement estrogénique de substitution permet de soulager en grande partie ces troubles.
Acétate de noréthistérone
Le NETA est un progestatif puissant qui reproduit essentiellement les effets biologiques de la progestérone endogène. Le NETA est hydrolysé dans la peau en noréthistérone (NET), qui est la forme active circulante de cette hormone.
Les progestatifs réduisent le nombre des récepteurs à l’estradiol dans les organes cibles et induisent la 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, l’enzyme qui oxyde localement l’estradiol en estrone, un métabolite dont l’action estrogénique est plus faible.
L’utérus constitue l’un des principaux organes cibles des progestatifs. Les progestatifs induisent une transformation sécrétoire de l’endomètre puis sa desquamation après une phase de prolifération stimulée par les estrogènes.
Chez la majorité des femmes, le NETA administré par voie transdermique est efficace à des doses inférieures par rapport au NETA administré par voie orale, en raison de l’absence d’effet de premier passage hépatique.
Etudes cliniques
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée chez environ 2× 60 femmes âgées de 57 ans en moyenne et ménopausées depuis 8 ans en moyenne. Elle a donné les résultats suivants sous administration concomitante d’au moins 1g de Ca++ élémentaire: l’utilisation d’Estragest TTS pendant 24 mois a provoqué une augmentation significative de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau des vertèbres lombaires (L2–L4), du fémur, du trochanter et de la région intertrochantérienne ainsi que de la hanche totale, par rapport aux valeurs initiales et par rapport aux femmes postménopausées du groupe placebo chez lesquelles la DMO avait diminué. Les différences de DMO au niveau des vertèbres lombaires (L2–L4) et dans la région de la hanche étaient déjà significatives après 6 mois de traitement.
L’efficacité d’Estragest TTS n’a pas été étudiée pour la prévention de l’ostéoporose postménopausique au cours des premières années de la ménopause.

Pharmacocinétique

Absorption
Après la première application du patch Estragest TTS, les taux sériques d’estradiol et de noréthistérone augmentent progressivement en 4 jours jusqu’à atteindre leur maximum. Lors de l’application bihebdomadaire, les taux moyens à l’état d’équilibre fluctuent entre 45 et 20 pg/ml pour l’estradiol et entre 350 et 195 pg/ml pour la NET. 24 heures après le retrait du patch, les taux d’estradiol approchent des valeurs basales et les taux de NET sont sous le seuil de détection. Le rapport E2/E1 (estradiol/estrone) avant substitution se situait dans la fourchette inférieure des valeurs post-ménopausiques et a augmenté pendant le traitement jusqu’à atteindre des valeurs moyennes pré-ménopausiques.
Les taux plasmatiques d’estradiol et de NET se situent dans les mêmes limites lors d’une application répétée d’Estragest TTS qu’après une administration unique, ce qui démontre l’absence de dépôt cutané.
Le NETA libéré par le patch transdermique combiné Estragest TTS est fortement hydrolysé par les estérases pendant sa diffusion à travers la peau. L’hydrolyse se produit également dans le sang et dans la quasi-totalité des organes. Le produit de l’hydrolyse, la NET, est la forme active circulante de l’hormone. La peau représente la barrière limitante pour le passage du NETA et de la NET, étant donné que le flux du NETA libéré in vitro par le système transdermique (TTS) est plusieurs fois supérieur au flux de la NETA/NET à travers l’épiderme.
Toutefois, la variabilité inter-individuelle de la pénétration de NETA/NET est faible. En revanche, la vitesse de libération de l’estradiol est contrôlée essentiellement par le système transdermique.
Métabolisme
Estradiol
L’estradiol administré par voie transdermique emprunte les mêmes voies métaboliques que l’estradiol endogène.
L’estradiol est essentiellement métabolisé par le foie. Ses métabolites principaux sont l’estriol et l’estrone, ainsi que leurs dérivés glucuro et sulfoconjugués; ceux-ci sont beaucoup moins actifs que l’estradiol. Les isoformes CYP1A2 et CYP3A4 du cytochrome P450 catalysent l’hydroxylation de l’estradiol en estriol. L’estriol est glucuronidé par l’UGT1A1 et l’UGT2B7 chez l’être humain.
La clairance plasmatique métabolique varie entre 650 et 900 l/d/m².
Acétate de noréthistérone
L’acétate de noréthistérone (NET) est principalement métabolisé dans le foie par réduction de la cétone alpha, bêta-insaturée sur le noyau A. Parmi les quatre stéréoisomères possibles (tétrahydroxystéroïdes), la 5bêta, 3alpha-hydroxynoréthistérone est le principal métabolite plasmatique. Ces composés sont ensuite métabolisés en dérivés glucuro- et sulfoconjugués.
Elimination
Estradiol
L’estradiol et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’estradiol est d’environ une heure. Les métabolites estrogéniques sont soumis à un cycle entérohépatique.
Acétate de noréthistérone
La NET est éliminée sous forme conjuguée par les urines et les fèces. Après administration orale, la clearance plasmatique totale du NETA est de 340 l/d/m² et la demi-vie d’élimination de 6–8 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique d’Estragest TTS n’a pas été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Des examens précliniques menés avec l’estradiol ou avec des associations estradiol/NET sur la toxicité après doses multiples, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas révélé d’indices clairs de risques particuliers pour l’être humain. Chez certaines espèces animales, l’administration continue et prolongée d’estrogènes naturels et synthétiques a augmenté la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, du col utérin, du vagin, des testicules et des cancers hépatocellulaires. Chez certaines espèces animales, l’administration continue et prolongée de noréthistérone a augmenté la fréquence des cancers de l’hypophyse et de l’ovaire chez les femelles et la fréquence des cancers du sein et des cancers hépatocellulaires chez les mâles.
Chez les animaux testés, l’estradiol a déjà présenté un effet embryolétal à faible dose ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. En expérimentation animale, la NET à hautes doses a montré un effet virilisant sur les foetus femelles. Les études toxicologiques sur la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n’ont pas révélé d’indice en faveur d’un effet tératogène.

Remarques particulières

Incompatibilités
Rayons ultraviolets (par ex. lumière du soleil).
L’exposition du patch Estragest TTS aux ultraviolets entraîne la dégradation de l’estradiol et du NETA. C’est pourquoi les patchs ne doivent pas être exposés à la lumière du soleil. Ils doivent être appliqués sur un endroit de la peau couvert par des vêtements immédiatement après ouverture de l’emballage scellé.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent perturber les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) et de fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que la coagulation sanguine et la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver Estragest TTS à une température supérieure à 25 °C.
Le patch sorti de son emballage de protection doit être protégé des rayons solaires directs.
Remarques
Les systèmes transdermiques Estragest TTS sont présentés en emballages individuels thermoscellés.
Conserver les patchs Estragest TTS utilisés et inutilisés hors de la portée et de la vue des enfants.

Numéro d’autorisation

54679 (Swissmedic).

Présentation

Estragest TTS 8. (B)
Estragest TTS 24. (B)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Juin 2011.