Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB16
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1k, qui se lie à l'épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95%) et murins (5%), il est composé de deux chaînes longues et de deux chaînes courtes et a une masse moléculaire d'environ 148000 daltons.
Le palivizumab exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des deux sous-types des chaînes A et B du VRS. La réplication du VRS est inhibée par ces activités au cours d'expériences en laboratoire.
Bien que des souches résistantes au VRS aient été isolées au cours d'expériences en laboratoire, tous les isolats cliniques du VRS testés ont été neutralisés par le palivizumab. Dans le modèle du rat du coton pour les infections du VRS, les concentrations sériques d'environ 30 µg/ml de palivizumab réduisent de 99% la réplication pulmonaire du VRS.
Essais cliniques
Étude IMpact-RSV
Dans un essai contrôlé versus placebo sur la prévention de l'infection au VRS, réalisé chez 1502 enfants à haut risque d'infection (1002 sous Synagis; 500 sous placebo), l'administration mensuelle de 15 mg de palivizumab/kg de PC pendant 5 mois a réduit dans 55% des cas (p ≤ 0,001) l'incidence des hospitalisations liées au VRS. Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe sous placebo était de 10,6%. Sur la base de ces données, la réduction du risque absolu est de 5,8%, ce qui signifie que 17 enfants doivent être traités pour prévenir une hospitalisation. La sévérité de l'infection due au VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été influencée ni en terme de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni en terme de jours de ventilation pour 100 enfants.
Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études séparées pour évaluer l'innocuité du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison épidémique du VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons épidémiques consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée. Etant donné que l'efficacité du palivizumab administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison épidémique du VRS suivante n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé à cette fin, la pertinence de ces données en terme d'efficacité n'est pas connue.
Étude CHD
Dans un essai contrôlé contre un placebo, mené chez 1287 patients âgés de 24 mois et moins, et atteints de cardiopathie congénitale significative sur le plan hémodynamique (639 Synagis; 648 placebo), une dose mensuelle de 15 mg/kg de Synagis pendant 5 mois a diminué l'incidence d'hospitalisations dues au VRS de 45% (p=0,003) (étude sur les cardiopathies congénitales). Les groupes de patients cyanosés et non cyanosés étaient équilibrés. Le taux d'hospitalisations dû au VRS était de 9,7% dans le groupe sous placebo et de 5,3% dans le groupe sous Synagis. Les critères secondaires d'efficacité ont révélé dans le groupe sous Synagis des réductions significatives du nombre total de journées d'hospitalisation dues au VRS (56% de réduction, p=0,003) et du nombre total de journées d'oxygénothérapie dues au VRS (73% de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants, en comparaison avec le groupe sous placebo.
Étude sur les cardiopathies congénitales (CHD, congenital heart disease) réalisée après la mise sur le marché du vaccin
Une étude rétrospective, non interventionnelle d'observation et de cohorte chez des enfants présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative a été réalisée dans 32 centres situés dans 10 pays européens (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Italie, Norvège, Pologne, Slovénie, Espagne, Angleterre). Sur une période d'observation de 8 mois, des enfants âgés de moins de 24 mois présentant une cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative et ayant reçu la première dose de Synagis (n=1009) ont été comparés, en ce qui concerne les effets indésirables graves (EIG) primaires, à une cohorte historique d'enfants porteurs du même diagnostic mais n'ayant pas reçu de Synagis au cours de leurs 24 premiers mois de vie (n=1009). Les deux groupes d'enfants étaient similaires pour l'âge, le type de trouble cardiaque et d'intervention cardiaque corrective réalisée préalablement. Les EIG définis étaient les suivants: infection, arythmie et décès.
Des taux plus faibles d'infections pendant la durée d'observation de 8 mois ont été rapportés chez les enfants recevant une prophylaxie que chez ceux non soumis à cette prophylaxie par Synagis. L'incidence de l'arythmie et du décès était comparable dans les deux groupes.
Les résultats de l'étude chez des enfants atteints de cardiopathie congénitale accompagnée d'insuffisance hémodynamique significative, montrent l'absence de risque accru de survenue d'infection, d'arythmie ou de décès suite à une prophylaxie par Synagis, comparativement à des enfants présentant le même tableau clinique non traités préventivement par Synagis.
Étude à doses réitérées
Au cours d'une étude prospective en ouvert sur la sécurité et la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du palivizumab administré au maximum sept fois ont été étudiées. Cette étude a été réalisée en Arabie Saoudite, région subtropicale, où la saison du VRS est souvent plus longue que dans les pays tempérés. 18 enfants prématurés (nés avant la 34e semaine de grossesse), de la naissance à 29 semaines, avec ou sans DBP, présentant un risque d'infection par le VRS et n'ayant jamais reçu de palivizumab ont été inclus à l'étude. Palivizumab 15 mg/kg a été administré une fois par mois pendant jusqu'à 7 mois pendant la saison du VRS.
Les niveaux de palivizumab dans l'étude avec des administrations répétées sont comparables à ceux dans l'étude Impact-RSV. Une augmentation significative des concentrations d'anticorps anti-palivizumab n'a pas été observée.
Chez les patients atteints de malformation cardiaque non cyanogène, une réduction du taux d'hospitalisation de 58% a été démontrée par rapport à 29% chez les patients souffrant de malformation cyanogène (p = 0,285). Chez les enfants âgés de moins de 6 mois, le taux d'hospitalisation a été réduit de 12,2% à 6%, contre 6,3% à 4,4% chez les enfants âgés de plus de 6 mois.
Microbiologie
Activité antivirale
L'activité antivirale du palivizumab a été examinée à l'aide d'un test de microneutralisation avec incubation de concentrations croissantes d'anticorps avec le VRS avant l'ajout des cellules épithéliales humaines HEp-2. Après une incubation de 4 à 5 jours, l'antigène du VRS a été mesuré à l'aide d'un test immunoenzymatique (ELISA). Le titre neutralisant (concentration efficace de 50% [CE50]) indique la concentration d'anticorps nécessaire pour réduire la détection de l'antigène du VRS de 50% en comparaison avec les cellules non traitées infectées par le virus. Le palivizumab a présenté des valeurs CE50 médianes de 0,65 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, intervalle de 0,07 à 2,89 µg/ml) et de 0,28 µg/ml (moyenne [écart-type] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, intervalle de 0,03 à 0,88 µg/ml) contre les isolats cliniques du VRS de sous-types A et B. La majorité des isolats cliniques de VRS testés (n = 96) avaient été obtenus chez des sujets aux États-Unis; les isolats restants venaient du Japon (n = 1), d'Australie (n = 5) et d'Israël (n = 2). Ces isolats correspondaient aux codages des polymorphismes les plus souvent trouvés parmi les isolats cliniques pour la protéine F du VRS.
Résistance
Le palivizumab se lie à une région hautement conservée du domaine extracellulaire de la protéine F mature du VRS, appelée site antigénique II ou A, qui contient les acides aminés 262 à 275. Il a été démontré que tous les mutants du VRS présentant une résistance au palivizumab contiennent des modifications d'acides aminés dans cette région de la protéine F. La capacité de causer une résistance du VRS à la neutralisation par le palivizumab n'est démontrée pour aucune variation polymorphique ou non de la séquence hors du site antigénique A de la protéine F du VRS. Au moins une des substitutions associées à une résistance au palivizumab – N262D, K272E/Q ou S275F/L – a été identifiée dans 8 sur 126 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets n'ayant pas atteint une immunoprophylaxie, ce qui correspond à une fréquence de 6,3% des mutations associées à une résistance combinée.
Un examen des résultats cliniques n'a pas révélé de corrélation entre les modifications de séquence du site antigénique A et la sévérité de l'infection à VRS chez les enfants ayant reçu une immunoprophylaxie par le palivizumab et développé une infection des voies respiratoires inférieures due au VRS. Une analyse de 254 isolats cliniques du VRS obtenus chez des sujets naïfs d'immunoprophylaxie a révélé deux substitutions associées à une résistance au palivizumab (1 substitution N262D et 1 substitution S275F), ce qui correspond à une fréquence de 0,79% des mutations associées à une résistance.
Études avec la solution injectable prête à l'emploi
Enfants prématurés et enfants atteints d'une pneumopathie chronique due à la naissance prématurée (CLDP)
Cette étude a été effectuée dans 347 centres (Amérique du Nord, UE et 10 autres pays) auprès de patients atteints de CLDP qui étaient âgés de 24 mois ou moins et de patients prématurés (35e semaine de la grossesse ou moins) qui étaient âgés de 6 mois ou moins lors de leur inclusion à l'étude. Les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative étaient exclus de cette étude; ils ont été évalués dans une étude séparée. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 3306) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 3329) pendant la période d'étude. Les patients ont été examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 98% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 97% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était défini comme la nécessité d'une hospitalisation due au VRS.
Une hospitalisation due au VRS a été enregistrée chez 62 sur 3306 (1,9%) des patients du groupe sous palivizumab. Le taux d'hospitalisations dues au VRS était de 28/723 (3,9%) chez les participants avec diagnostic de CLDP et de 34/2583 (1,3%) chez les participants prématurés sans CLDP.
Étude CHD 2
Cette étude a été effectuée dans 162 centres (Amérique du Nord, UE et 4 autres pays) sur deux saisons de VRS auprès de patients qui étaient âgés de 24 mois ou moins et présentaient une cardiopathie coronarienne hémodynamiquement significative. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 5 administrations mensuelles de prête à l'emploi palivizumab solution à raison de 15 mg/kg (N = 612) en tant que comparateur actif pour l'évaluation d'un anticorps monoclonal (N = 624) pendant la période d'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction des lésions cardiaques (avec vs sans cyanose) et examinés sur une période de 150 jours quant à la sécurité et l'efficacité du traitement. 97% des sujets sous palivizumab ont complété l'étude et 95% ont reçu toutes les 5 administrations. Le critère primaire était la synthèse des effets indésirables et les effets indésirables sévères; le critère secondaire était défini comme l'incidence d'hospitalisations dues au VRS. L'incidence des hospitalisations dues au VRS était de 16 sur 612 (2,6%) dans le groupe recevant du palivizumab.