CompositionPrincipes actifs
Nateglinidum.
Excipients
Starlix mite:
Noyau des comprimés:
Lactosum monohydricum 141,5 mg, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0,092 mg, Povidonum, Silica colloidalis, Magnesii stearas, Aqua purificata.
Pelliculage:
Hydroxypropylmethylcellulosum, Titanii dioxidum (E171), Polyethylenglycolum, Talcum, Ferri oxidum rubrum (E172).
Starlix:
Noyau des comprimés:
Lactosum monohydricum 283 mg, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0,184 mg, Povidonum, Silica colloidalis, Magnesii stearas, Aqua purificata.
Pelliculage:
Hydroxypropylmethylcellulosum, Titanii dioxidum (E171), Polyethylenglycolum, Talcum, Ferri oxidum flavum (E172).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des patients présentant un diabète de type 2 chez lesquels l'hyperglycémie ne peut être contrôlée par un régime alimentaire et une activité physique.
Starlix/Starlix mite peut être administré en monothérapie ou en association à la metformine ou avec une thiazolidinedione (glitazone, TZD).
Posologie/Mode d’emploiLe natéglinide doit être pris avant chaque repas principal. Après la prise du médicament, le repas doit commencer dans les 30 min qui suivent.
L'effet doit être contrôlé régulièrement en mesurant la HbA1C (hémoglobine glycosylée). Comme l'effet thérapeutique essentiel de Starlix/Starlix mite consiste en une diminution de la glycémie post-prandiale, l'effet thérapeutique peut aussi être mesuré par la glycémie (1–2 h après un repas).
En monothérapie
La dose usuelle est de 120 mg avant chaque repas principal.
En association
Chez les patients à qui le natéglinide est prescrit en association avec la metformine ou une thiazolidinedione, la dose de natéglinide est de 120 mg avant les repas. Chez les patients dont la valeur HbA1C est < 7,5%, une diminution de la dose peut être envisagée.
Instructions posologiques particulières
Posologie chez les patients âgés (patients de plus de 65 ans)
Aucun ajustement posologique particulier n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
Posologie pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Il n'y a aucune différence cliniquement significative au niveau de la disponibilité systémique et de la demi-vie de Starlix chez les non-diabétiques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'ont pas fait l'objet d'études. L'utilisation de Starlix/Starlix mite n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Posologie pour les patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le natéglinide doit être prescrit à la dose la plus basse (60 mg) à prendre avant les repas, sous surveillance étroite de la glycémie. Le natéglinide n'est pas recommandé chez les patients dialysés (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsStarlix/Starlix mite est contre-indiqué dans les cas suivants:
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients,
·diabète de type 1 (diabète insulino-dépendant, IDDM) ou acidocétose diabétique,
·grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
Mises en garde et précautionsDes hypoglycémies peuvent survenir lors du traitement par Starlix (voir «Effets indésirables»). Les patients âgés malnutris et ceux présentant une insuffisance surrénalienne, hypophysaire ou des troubles graves de la fonction rénale sont plus sensibles à un traitement hypoglycémiant par Starlix (voir «Propriétés/Effets»). Le risque d'une hypoglycémie est augmenté lors d'efforts physiques intenses et en cas de consommation d'alcool.
L'association avec la metformine ou une thiazolidinedione peut augmenter le risque d'hypoglycémie.
Un traitement par des bêtabloquants peut masquer les symptômes d'hypoglycémie.
Une perte du contrôle glycémique peut survenir chez les patients soumis à un stress, par ex. en cas de blessure, de fièvre, ou lors d'une infection ou d'une opération. Dans ces circonstances, il peut être conseillé de remplacer Starlix par l'insuline pendant une période limitée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les patients dialysés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
InteractionsInfluence du natéglinide sur d'autres médicaments
In vitro, le natéglinide inhibe le métabolisme du tolbutamide, un substrat du CYP2C9.
Sur la base de tests in vitro, aucune inhibition du CYP3A4 par le natéglinide n'est attendue.
Le natéglinide n'a aucun effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'acénocoumarol, la warfarine (un substrat du CYP3A4 et du CYP2C9), du diclofénac (un substrat du CYP2C9) ou de la digoxine. Lors de l'administration concomitante de natéglinide et d'acénocoumarol, aucune influence sur l'INR (International Normalized Ratio) n'a été observée. Aucun ajustement posologique de Starlix/Starlix mite n'est donc nécessaire en cas de co-administration de Starlix/Starlix mite avec la digoxine, l'acénocoumarol ou le diclofénac.
De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre Starlix/Starlix mite et d'autres antidiabétiques oraux, tels que la metformine ou le glibenclamide n'a été observée.
Effet d'autres médicaments sur le natéglinide
Une étude effectuée chez des volontaires sains portant sur l'interaction du natéglinide avec la sulfinpyrazone, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP2C9, a montré une faible augmentation de l'AUC (28%) du natéglinide sans modification de la Cmax moyenne et de la demi-vie d'élimination.
Une étude d'interaction portant sur l'administration concomitante de natéglinide et de fluconazole, un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4, a montré une augmentation significative de l'AUC du natéglinide de 48% sans modification de la Cmax ainsi qu'une réduction de la Cmax du métabolite actif isopropène de 37%.
Une prolongation de l'effet du natéglinide et probablement un risque d'hypoglycémie lors d'une administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (par ex. fluconazole, gemfibrozil, sulfinpyrazone) ou chez des patients présentant de manière notoire un système enzymatique CYP2C9 à activité réduite ne peuvent pas être exclus.
Le natéglinide est lié en majeure partie aux protéines plasmatiques (98%), essentiellement l'albumine. Les études d'interaction in vitro avec des principes actifs se liant fortement aux protéines, tels que furosémide, propranolol, captopril, nicardipine, pravastatine, glibenclamide, warfarine, phénytoïne, acide acétylsalicylique, tolbutamide et metformine, n'ont pas montré un effet de ces substances sur l'ampleur de la liaison du natéglinide aux protéines. De même, le natéglinide n'a aucune influence sur la liaison du propranolol, du glibenclamide, de la nicardipine, de la warfarine, de la phénytoïne, de l'acide acétylsalicylique et du tolbutamide aux protéines sériques.
Plusieurs principes actifs influencent le métabolisme du glucose et le médecin doit donc envisager des interactions éventuelles:
·l'effet hypoglycémiant de certains antidiabétiques oraux peut être renforcé par les antiinflammatoires non stéroïdiens, les salicylés, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les bêtabloquants non sélectifs, les hormones anabolisantes, la guanéthidine,
·l'effet hypoglycémiant de certains antidiabétiques oraux peut être diminué par les thiazides, les corticoïdes, les produits à base de T3 et T4, les sympathomimétiques, la somatropine, les analogues de la somastatine (par ex. lanréotide, octréotide), la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis.
Lors de l'administration ou de l'arrêt de ces traitements, les patients chez qui un traitement par le natéglinide a été instauré devront être surveillés étroitement, afin de déceler des modifications de l'équilibre glycémique.
Grossesse, allaitementGrossesse
Le natéglinide n'a pas montré d'effets tératogènes chez le rat. Les études menées sur le lapin ont démontré, à hautes doses, une toxicité au niveau du développement (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Pour cette raison, la sécurité d'emploi de Starlix en cas de grossesse n'a pas pu être évaluée. Starlix est contre-indiqué pendant la grossesse. L'effet du natéglinide sur le travail et l'accouchement chez l'être humain n'est pas connu.
Allaitement
Après administration orale chez les animaux qui allaitent, le natéglinide est excrété dans le lait. À hautes doses, la progéniture de rats a présenté un poids corporel plus faible pendant la période postnatale (voir «Données précliniques»). Bien que son passage dans le lait humain ne soit pas établi, il existe un risque d'hypoglycémie chez l'enfant nourri au sein de mère traitée par le natéglinide. Starlix/Starlix mite ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Starlix.
Fertilité
Le natéglinide n'a pas porté atteinte à la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie. Il convient de leur recommander une prudence particulière lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines. Ceci est particulièrement important chez les patients qui ont peu ou pas de symptômes précurseurs ou qui ont des hypoglycémies fréquentes.
Effets indésirablesLes effets secondaires indésirables sont classés par fréquence. À cet égard, les conventions suivantes ont été utilisées: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10 à ≥1/100), «occasionnels» (<1/100 à ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000 à >1/10'000), «très rares» (< 1/10'000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant.
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilité (rash, prurit et urticaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypoglycémie (y compris palpitation, nausées, asthénie, fatigue, augmentation de l'appétit, étourdissements, tremblements, hyperhidrose).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, nausées.
Occasionnels: vomissements.
Investigations
Rares: augmentation du taux d'enzymes hépatiques.
Des symptômes évocateurs d'une hypoglycémie, tels que sueurs, tremblements, confusion, augmentation de l'appétit, palpitations, nausées, fatigue et sensation de faiblesse, ont été observés après administration de natéglinide. Ils sont généralement d'évolution peu sévère et doivent être traités par administration de glucides.
Des événements symptomatiques avec confirmation des valeurs glycémiques < 3,3 mmol/l ont été observés chez 2,4% des patients des études cliniques.
Autres réactions
L'incidence de la plupart des autres événements indésirables les plus fréquemment observés au cours des études cliniques a été similaire dans les groupes traités par Starlix/Starlix mite et dans les groupes placebo. Il s'agit de troubles gastro-intestinaux (par ex. douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhées), de céphalées et d'événements en rapport avec des affections associées susceptibles d'être présentes chez ce type de patients (par ex. infections respiratoires).
Les données post-commercialisation ont indiqué de rares cas d'érythème polymorphe.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
SurdosageLors d'une étude clinique, Starlix/Starlix mite a été administré à des doses croissantes allant jusqu'à 720 mg/d pendant 7 jours et a été bien toléré. Il n'y a eu aucun cas de surdosage au cours des essais cliniques de Starlix/Starlix mite. Un surdosage se traduirait toutefois par un effet hypoglycémiant exagéré et l'apparition de symptômes d'hypoglycémie. Le traitement des symptômes d'hypoglycémie, en l'absence de perte de conscience ou de troubles neurologiques, consiste en l'administration orale de glucose et en des ajustements posologiques et/ou des modifications d'ordre diététique. En cas de réactions hypoglycémiques graves, avec coma, crises comitiales ou autres troubles neurologiques, l'administration de glucose à 50% par voie intraveineuse doit être instaurée. Le natéglinide étant fortement lié aux protéines, la dialyse ne permet pas de l'éliminer efficacement du sang.
Propriétés/EffetsCode ATC
A10BX03
Mécanisme d'action
Le natéglinide est un dérivé d'acide aminé (phénylalanine), chimiquement et pharmacologiquement différent des autres antidiabétiques. Le natéglinide restaure la sécrétion précoce d'insuline, ce qui permet une diminution de la glycémie post-prandiale et du taux d'HbA1C (hémoglobine glycosylée).
La sécrétion précoce d'insuline est un mécanisme essentiel pour le maintien d'un équilibre glycémique normal. Pris avant un repas, le natéglinide restaure la sécrétion précoce ou la première phase de l'insulinosécrétion, qui fait défaut en cas de diabète de type 2. Cet effet résulte d'une inactivation rapide et transitoire du canal K+ATP des cellules bêta-pancréatiques. Des études électrophysiologiques ont montré que le natéglinide présente une sélectivité de plus de 300 fois supérieure pour les canaux K+ATP des cellules bêta pancréatiques que pour les canaux K+ATP cardiovasculaires.
Pharmacodynamique
Le natéglinide induit une sécrétion insulinique de manière significative dans les 15 min suivant un repas, minimisant ainsi les pics de glycémie post-prandiaux. L'insulinémie se normalise en l'espace de 3–4 h, ce qui diminue l'hyperinsulinémie réactive post-prandiale.
La sécrétion d'insuline des cellules bêta-pancréatiques induite par le natéglinide est sensible au glucose, si bien que lorsque la glycémie diminue, moins d'insuline est sécrétée. À l'inverse, l'administration simultanée d'aliments ou d'une perfusion de glucose augmente nettement la sécrétion d'insuline.
Efficacité clinique
Lors des études cliniques, le traitement par Starlix en monothérapie a amélioré l'équilibre glycémique. Ces résultats ont été obtenus par la mesure du taux d'HbA1C et de la glycémie post-prandiale. Des données au-delà d'une année ne sont pas disponibles.
L'association de metformine, qui agit essentiellement sur la glycémie à jeun, et de Starlix a induit un effet additif sur le taux d'HbA1C comparativement à l'effet de chacun des médicaments administré seul en raison de leur mode d'action complémentaire.
Dans une étude de 24 semaines, des patients présentant un diabète de type 2, dont le diabète n'était pas suffisamment contrôlé par 8 mg par jour de rosiglitazone, ont reçu, en plus de la rosiglitazone, soit Starlix (120 mg 3×/d avant les repas), soit un placebo. Le traitement combiné de Starlix avec la rosiglitazone a produit une diminution de la HbA1C plus importante, statistiquement significative, que le traitement par la rosiglitazone seule. La différence se montait à -0,76%.
Une hypoglycémie a été observée chez 4,5% des patients sous rosiglitazone plus Starlix et de 0% chez les patients sous rosiglitazone plus placebo. Aucun cas n'a conduit à une interruption du traitement. La prise de poids moyenne par rapport au poids initial était de +3,1 kg chez les patients sous traitement combiné de Starlix plus rosiglitazone et de +1,1 kg chez les patients sous rosiglitazone plus placebo.
Lors d'une étude de 24 semaines menée chez des patients traités par des sulfonylurées à fortes doses depuis au moins 3 mois et qui ont ensuite reçu directement Starlix en monothérapie, une dégradation de l'équilibre glycémique a été observée, se traduisant par des augmentations de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1C.
L'association avec des sulfonylurées et le passage des sulfonylurées à Starlix en monothérapie ne sont pas recommandés.
PharmacocinétiqueAbsorption
Suite à une prise orale des comprimés avant un repas, le natéglinide est absorbé rapidement. Le pic de concentration plasmatique est atteint généralement en moins d'une heure. La biodisponibilité absolue est d'env. 72%.
L'administration après un repas ne modifie pas l'absorption totale du natéglinide (AUC). Toutefois, la vitesse d'absorption est ralentie ce qui se traduit par une diminution de la Cmax et un allongement de la tmax.
Distribution
Sur la base de données intraveineuses, le volume de distribution du natéglinide à l'état d'équilibre est d'environ 10 l.
Des études in vitro montrent que le natéglinide est très fortement lié (97–99%) aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine et à un moindre degré à l'alpha-1glycoprotéine acide. Dans la fourchette des concentrations de natéglinide étudiées (entre 0,1 et 10 µg/ml), le taux de liaison aux protéines plasmatiques est indépendant de la concentration de la substance active.
Métabolisme
Le natéglinide est métabolisé en grande partie. Le métabolisme oxydatif a lieu essentiellement par le CYP2C9 (à 70%) et dans une moindre mesure par le CYP3A4 (à 30%).
Les principaux métabolites proviennent de l'hydroxylation de la chaîne latérale isopropyle, soit sur le carbone méthine, soit sur l'un des groupes méthyle. Leur activité est d'environ 5–6 resp. 3 × moins importante que celle du natéglinide. Les métabolites secondaires identifiés sont un diol, un isopropène (dérivé dehydro) et un acylglucuronide. Seul le métabolite secondaire isopropène possède une activité semblable à celle du natéglinide.
Élimination
Le natéglinide et ses métabolites sont éliminés rapidement et totalement. Environ 75% d'une dose marquée au 14C se retrouvent dans les urines dans les 6 h suivant l'administration. La majorité (83%) du 14Cnatéglinide est excrétée par voie urinaire, 10% additionnels sont éliminés par les fèces.
Environ 6 à 16% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement et la demi-vie d'élimination du natéglinide a été d'env. 1,5 h en moyenne dans toutes les études menées aussi bien chez des volontaires sains que chez les diabétiques de type 2. En raison de cette courte demi-vie d'élimination, aucune accumulation apparente de natéglinide après des administrations réitérées de doses allant jusqu'à 240 mg 3×/d n'a été observée.
Linéarité
La pharmacocinétique du natéglinide est linéaire dans une fourchette posologique de 60 à 240 mg 3×/d.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les propriétés pharmacocinétiques ne sont pas influencées par l'âge. Le profil d'efficacité et de tolérance chez les sujets âgés ne s'est pas révélé différent de celui observé dans la population générale.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
Patients souffrant de troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au natéglinide n'a pas été associée à la gravité de l'insuffisance hépatique, même si la hausse moyenne de l'ASC (0–24) était de 30% et la Cmax de 37% par rapport aux sujets sains. La clairance corporelle apparente (CL/F) était réduite de 8%. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Vu que la PK (pharmacocinétique) pour le natéglinide n'a pas fait l'objet d'études chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, le natéglinide n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients souffrant de troubles de la fonction rénale
L'exposition moyenne (ASC[0–24]), la concentration plasmatique maximale (Cmax ) et la clairance corporelle apparente (CL/F) chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) ou atteints d'insuffisance rénale modérée/sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 50 ml/min/1,73 m2) étaient comparables avec celles de sujets sains. Chez les patients sous hémodialyse, l'exposition au natéglinide était plus importante: l'ASC de 25%, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 53%. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée/sévère, il n'existait pas de corrélation entre l'exposition au natéglinide et la fonction rénale, calculée au moyen de la clairance de la créatinine (ClCr) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration répétée à raison de 90 mg une fois par jour pendant 1 à 3 mois à des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale sévère (ESRD) a mis en évidence une nette accumulation de métabolites M1 pouvant aller jusqu'à 1,2 ng/ml malgré la posologie réduite. La concentration de M1 a nettement diminué après une hémodialyse. Bien que les métabolites M1 n'exercent qu'une faible activité hypoglycémiante (environ 5 × plus basse que celle du natéglinide), l'accumulation de ces métabolites pourrait augmenter l'effet hypoglycémiant de la dose administrée.
Données précliniquesLes données précliniques issues d'études conventionnelles destinées à déterminer la sûreté pharmacologique, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la carcinogénicité ainsi que la toxicité sur la reproduction, n'ont pas montré de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité
Le natéglinide n'a pas montré de génotoxicité in vitro dans le test de Ames, le test du lymphome de souris, le test d'aberration chromosomique dans des cellules pulmonaires de hamsters chinois ou in vivo dans le test du micronoyau de souris.
Carcinogénicité
Aucun élément indiquant un effet carcinogène n'a été constaté lorsque le natéglinide a été administré pendant 104 semaines à des souris à des doses d'environ 400 mg/kg/jour ou à des rats à des doses pouvant atteindre 900 mg/kg/jour.
Toxicité sur la reproduction
Lors de l'utilisation du natéglinide chez le rat à des doses pouvant atteindre 600 mg/kg/jour, il n'a pas été porté atteinte à la fertilité. Le natéglinide n'a pas montré d'effets tératogènes chez le rat à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour. Chez le lapin, le développement embryonnaire a été influencé défavorablement avec 500 mg/kg/jour et à des doses de 300 à 500 mg/kg/jour, l'incidence d'absence de vésicule biliaire ou de formation d'une vésicule biliaire de petite taille, d'origine génétique, (environ 36 à 41 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, à une dose maximale recommandée de natéglinide de 120 mg, trois fois par jour avant les repas) a augmenté. Ces effets ne sont pas intervenus avec 150 mg/kg/jour (environ 25 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, à une dose maximale recommandée de natéglinide de 120 mg, trois fois par jour avant les repas). Les études menées sur le rat n'ont pas montré d'effets sur la naissance à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour. La progéniture de rats à qui on a administré du natéglinide à des doses de 1000 mg/kg/jour (environ 58 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, à une dose maximale recommandée de natéglinide de 120 mg, trois fois par jour avant les repas) a présenté un poids corporel plus faible pendant la période postnatale (voir «Grossesse, Allaitement»).
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Starlix/Starlix mite dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation55401 (Swissmedic).
PrésentationStarlix mite comprimés pelliculés à 60 mg: 84. [B]
Starlix comprimés pelliculés à 120 mg: 84. [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationNovembre 2020.
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