Composition

Principe actif: Peginterféron alfa-2b.
Excipients: Hydrogénophosphate disodique anhydre, dihydrogénophosphate monosodique dihydraté, saccharose, polysorbate 80.
Solvant: eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable
PegIntron flacon perforable et PegIntron Pen (injecteur prérempli CLEARCLICK)
Flacon perforable à 50 µg,
Pen à 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg ou 150 µg.
Après dissolution: 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg et 150 µg de peginterféron alfa-2b par 0,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

PegIntron est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique sans décompensation hépatique, avec un ARN du VHC positif.
En général, le diagnostic doit être confirmé histologiquement.
PegIntron sera de préférence utilisé en combinaison avec la ribavirine.
Patients naïfs de traitement par interféron
En association avec la ribavirine, PegIntron est indiqué chez les patients non prétraités par un interféron, y compris les patients atteints d'une co-infection par le VIH cliniquement stable.
La monothérapie par PegIntron est indiquée essentiellement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
Patients n'ayant pas répondu ou ayant fait une rechute à un traitement antérieur par interféron (non-répondeurs et rechuteurs)
En association avec la ribavirine, PegIntron est indiqué chez les patients VHB/VIH négatifs n'ayant pas répondu ou ayant fait une rechute à un traitement combiné par un interféron alfa (pégylé ou non pégylé) et la ribavirine ou à une monothérapie par un interféron alfa, remontant à au moins 6 mois (non-répondeurs et rechuteurs).
Il faut également se reporter à l'information professionnelle de la ribavirine lorsque PegIntron est utilisé en association avec celle-ci.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C. Des examens standards hématologiques, biochimiques (formule sanguine avec formule leucocytaire, numération des thrombocytes, électrolytes, créatinine sérique, test de la fonction hépatique, acide urique) et une exploration de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement (cf. «Précautions»).
Posologie habituelle
PegIntron doit être administré en injection sous-cutanée hebdomadaire pendant 12 mois. La dose administrée varie selon le type de traitement: administration en association avec la ribavirine ou en monothérapie. Si l'administration de PegIntron entraîne une fatigue, il est recommandé de procéder à l'auto-injection 1 fois par semaine le soir, avant le coucher.
Monothérapie par PegIntron
PegIntron en monothérapie doit être administré en injection sous-cutanée hebdomadaire de 1,0 µg/kg pendant une période de 12 mois. Chez les patients qui montrent une réponse virologique précoce à la semaine 12, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois supplémentaires.
Chez les patients dont l'ARN du VHC n'a pas diminué en dessous du seuil de détection après 6 mois de traitement, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
On ne dispose pas de données cliniques pour PegIntron en monothérapie chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH.
Traitement combiné par PegIntron et ribavirine
PegIntron en association avec la ribavirine doit être administré en injection sous-cutanée hebdomadaire de 1,5 µg/kg. Il convient d'envisager l'arrêt du traitement chez les patients qui n'ont pas montré de diminution de l'ARN du VHC en dessous du seuil de détection après 6 mois de traitement. La dose prescrite de 1,5 µg/kg de PegIntron utilisée en association avec la ribavirine ainsi que le dosage correspondant de PegIntron sont classés en fonction des catégories de poids dans le tableau 1. Les capsules de ribavirine sont administrées quotidiennement par voie orale, en 2 prises, au moment des repas (matin et soir).
Tableau 1
Traitement d'association: dose de PegIntron et de ribavirine en fonction du poids corporel

a 2 le matin, 2 le soir.
b 2 le matin, 3 le soir.
c 3 le matin, 3 le soir.
d 3 le matin, 4 le soir.
Durée du traitement – patients naïfs de traitement par interféron
Chez les patients qui n'ont pas montré de réponse virologique précoce à la semaine 12, il est très improbable qu'ils développent une réponse virologique à long terme. La réponse virologique précoce est définie comme la diminution logarithmique de la charge virale d'un facteur de 2 au minimum ou par l'absence d'ARN du VHC détectable à la semaine 12. Dans le cadre du traitement combiné, tous les patients porteurs du génotype 2 ou 3 ont montré une réponse virologique précoce à la semaine 12.
·Génotype 1: chez les patients qui ont montré une réponse virologique précoce à la semaine 12, le traitement doit être poursuivi pendant neuf mois supplémentaires (c.-à-d. durée totale de 48 semaines). Dans le sous-groupe de patients présentant une infection de génotype 1 et une charge virale faible (<600'000 U.I. ou <2'000'000 copies/ml) chez lesquels l'ARN du VHC disparaît dans la semaine 4 du traitement et n'est toujours pas détectable dans la semaine 24, le traitement peut soit être arrêté après ce cycle de 24 semaines, soit être poursuivi pendant 24 semaines supplémentaires (c.-à-d. durée totale de traitement de 48 semaines). Il est possible cependant qu'une durée totale de 24 semaines soit associée à un taux de récidive plus élevé qu'une durée de 48 semaines.
·Génotype 2 et 3: il est conseillé de traiter les patients pendant 24 semaines à l'exception des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui doivent être traités pendant 48 semaines.
·Génotype 4: un traitement de 36 semaines a été aussi efficace qu'un traitement de 48 semaines chez les patients qui ont montré une réponse virologique à la semaine 12.
Co-infection VHC/VIH
La durée du traitement recommandée pour les patients co-infectés par le VHC et le VIH est de 48 semaines, quel que soit le génotype.
Prédictibilité de la réponse au traitement en cas de co-infection VHC/VIH
Une réponse virologique précoce dans la semaine 12, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou un taux indétectable d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse à long terme. La valeur prédictive négative pour une réponse à long terme chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH et traités par l'association PegIntron/ribavarine était de 99% (67/68; étude 1) (cf. «Propriétés/Effets»). Une valeur prédictive positive de 50% (52/104; étude 1) a été observée chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH et ayant reçu le traitement combiné.
Durée du traitement – Retraitement (Non-répondeurs et rechuteurs)
Prédictibilité d'une réponse virologique prolongée: tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d'ARN du VHC en dessous des limites de détection à la semaine 12 devraient être traités durant 48 semaines. Les patients retraités qui n'ont pas eu de réponse virologique à la semaine 12 ont peu de chance de présenter une réponse virologique prolongée après 48 semaines de traitement.
Ajustement posologique chez tous les patients
Si des effets indésirables sévères ou des anomalies des examens de laboratoire apparaissent au cours du traitement par PegIntron en monothérapie ou en association avec la ribavirine, il convient de modifier les posologies de chaque médicament, jusqu'à ce que les effets indésirables régressent. Les directives concernant les modifications posologiques ont été établies lors des études cliniques (voir Directives concernant les modifications posologiques pour PegIntron en monothérapie [tableau 2a] et en association avec la ribavirine [tableau 2c]). En cas d'intolérance prolongée ou récidivante après ajustement posologique adéquat ou en cas de progression de la maladie, le traitement par PegIntron et ribavirine doit être interrompu.
Si l'intolérance persiste après l'ajustement posologique, le traitement combiné de PegIntron et de ribavirine doit être arrêté. Aucun signe ne montre que le passage à un autre interféron-alfa améliore la tolérance.
Tableau 2a
Directives concernant les modifications posologiques de PegIntron en monothérapie, sur la base des paramètres de laboratoire

Tableau 2b
Dose réduite de PegIntron (0,5 µg/kg) pour le schéma de traitement en monothérapie avec 1,0 µg/kg chez l'adulte

Le volume minimal d'administration de l'injecteur est de 0,2 ml.
* Il faut utiliser des flacons perforables.
** Chez les patients de >120 kg, la dose de PegIntron doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Ceci peut exiger de combiner différents dosages et différents volumes de PegIntron.
Tableau 2c
Directives concernant les modifications posologiques de PegIntron associé à la ribavirine, sur la base des paramètres de laboratoire

* Limite supérieure de la normale.
1 La première réduction de la dose de ribarivine est de 200 mg/jour (pour les patients qui reçoivent 1400 mg, la réduction est de 400 mg/jour). Si nécessaire, une deuxième réduction de la dose de 200 mg/jour supplémentaires a lieu.
2 La première réduction de PegIntron conduit à une dose de 1 µg/kg/semaine. Si nécessaire, une deuxième réduction de la dose de PegIntron de 0,5 µg/kg/semaine a lieu. Pour les patients qui reçoivent une monothérapie par PegIntron, il faut suivre les directives concernant la modification de la dose pour la monothérapie par PegIntron (tableau 2a).
Une réduction de la dose de PegIntron peut être obtenue soit par réduction du volume prescrit, soit par l'utilisation d'un autre dosage comme le montre le tableau 2d.
Tableau 2d
Directives pour la réduction de PegIntron en 2 étapes dans le traitement associé

Instructions spéciales pour la posologie
Utilisation en cas d'insuffisance rénale
PegIntron monothérapie: la clairance de PegIntron est diminuée chez les patients atteints de troubles significatifs de la fonction rénale (clairance de la créatinine <50 ml/minute). Les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/minute ne doivent pas être traités par PegIntron. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 90 ml/minute et de réduire leur dose hebdomadaire de PegIntron si cela est indiqué sur le plan médical.
Traitement combiné avec la ribavirine: lors d'un traitement combiné avec la ribavirine, les patients présentant une insuffisance rénale et/ou âgés de plus 50 ans devront être particulièrement bien surveillés en raison de la possibilité d'une anémie. Les contre-indications, précautions d'emploi et recommandations posologiques particulières, ainsi que les directives relatives à la diminution posologique de la ribavirine doivent être respectées. Lorsque le taux de créatinine sérique est >2 mg/dl (voir tableau 2c), le traitement par PegIntron et ribavirine doit être interrompu.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
La tolérabilité et l'efficacité du traitement par PegIntron n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère, par conséquent PegIntron ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Utilisation chez le sujet gériatrique (≥65 ans)
L'âge n'a pas d'effet visible sur la pharmacocinétique de PegIntron. Les données de personnes âgées, traitées par doses uniques de 1,0 µg/kg de PegIntron suggèrent qu'il n'est pas nécessaire de modifier la dose de PegIntron en fonction de l'âge (cf. «Pharmacocinétique»). On ne dispose pas de données relatives à la dose de 1,5 µg/kg de PegIntron.
Utilisation chez le patient de moins de 18 ans
En l'absence d'expérience chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans, l'utilisation de PegIntron n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.
Co-infection VHC/VHB
La sécurité et l’efficacité de PegIntron, seul ou en combinaison avec le boceprevir ou la ribavirine, n’ont pas été étudiées pour le traitement d’infection d’hépatite C chronique chez les patients co-infectés par le virus d’hépatite B (VHB) et le VHC.

Contre-indications

En ce qui concerne le traitement combiné, l'information professionnelle de la ribavirine doit également être prise en considération.
Contre-indications
·Hypersensibilité à l'interféron alfa-2b, à un autre interféron ou à l'un des excipients;
·Grossesse;
·Allaitement;
·Les hommes dont les partenaires sont enceintes ne doivent pas être traités par PegIntron en association avec la ribavirine;
·États psychiatriques sévères préexistants, principalement dépression sévère, idées suicidaires ou tentatives de suicide;
·Pathologie cardiaque sévère dans les antécédents, y compris maladies cardiaques instables ou non maîtrisées au cours des 6 derniers mois (Cf. «Précautions»);
·Maladies graves, affaiblissantes;
·Insuffisance rénale chronique ou clairance de la créatinine <50 ml/minute;
·Hépatite auto-immune ou antécédents de maladie auto-immune;
·Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée;
·Affections thyroïdiennes préexistantes, sauf si elles peuvent être contrôlées par un traitement conventionnel;
·Épilepsie et/ou autres anomalies fonctionnelles du SNC;
·Patients transplantés immunodéprimés;
·Patients ayant récemment reçu des immunosuppresseurs ou qui en reçoivent encore, à l'exception d'un prétraitement de courte durée par corticoïdes;
·Patients <18 ans (cf. également «Précautions»).

Mises en garde et précautions

Précautions
Dans le cadre des études cliniques sur l'hépatite C, la totalité des patients a bénéficié d'une biopsie hépatique avant l'inclusion dans l'essai. Dans certains cas (c'est-à-dire chez les patients porteurs du génotype 2 ou 3), un traitement a néanmoins pu être possible même en l'absence de confirmation histologique. En ce qui concerne la question de la nécessité d'une biopsie hépatique, il est conseillé de se référer aux directives thérapeutiques actuelles avant de débuter la thérapie.
Réactions aiguës d'hypersensibilité: des réactions aiguës d'hypersensibilité ont été rarement observées lors d'un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction (par ex. urticaire, angio-œdème, constriction bronchique, anaphylaxie) se développe pendant le traitement par PegIntron, le traitement doit être interrompu immédiatement et une prise en charge thérapeutique appropriée doit être adoptée. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Système cardio-vasculaire: comme avec l'interféron alfa-2b, les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés lors d'un traitement par PegIntron. Il est recommandé de pratiquer des électrocardiogrammes répétés avant et pendant le traitement chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par PegIntron.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques: des manifestations graves au niveau du SNC, principalement une dépression, des idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observées chez certains patients pendant le traitement par PegIntron ou interféron alfa-2b. D'autres effets sur le SNC tels que comportement agressif, parfois dirigé contre d'autres personnes, tendances agressives à l'égard d'autrui (idées d'homicide), états de confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alfa. Les patients qui développent des troubles psychiatriques ou du SNC, y compris une dépression clinique, doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et dans les six mois suivant son arrêt (ceci inclut des examens réguliers à des fins de diagnostic, avec évaluation de l'état psychopathologique du patient).
Chez les patients infectés par le VHC qui souffrent de troubles psychiatriques ou de toxicomanie, un traitement aux interférons peut être associé à une aggravation des symptômes psychiatriques. Si un traitement aux interférons est indiqué chez des patients souffrant ou ayant souffert par le passé de troubles psychiatriques ou de toxicomanies, il faut prendre les mesures suivantes pour permettre une prise en charge adéquate des symptômes psychiatriques et de la toxicomanie ainsi qu'une bonne observance du traitement aux interférons:
·établissement soigneux du diagnostic
·stratégie individualisée d'investigation et de traitement
·appréciation fréquente des symptômes psychiatriques (surveillance étroite et soigneuse)
Si les symptômes neuropsychiatriques ou la toxicomanie réapparaissent ou s'aggravent, une intervention précoce est recommandée.
Si les troubles psychiatriques persistent ou s'aggravent, si des idées suicidaires ou d'homicide ou un comportement agressif (dirigé contre le patient lui-même ou d'autres personnes) sont constatés, il est recommandé d'arrêter le traitement par le peginterféron alfa-2b et de soumettre les patients à un traitement psychiatrique approprié.
Des troubles plus graves de la conscience et un coma, y compris des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez quelques patients, généralement âgés. En règle générale, ces manifestations sont réversibles; dans certains cas, il a fallu cependant attendre trois semaines jusqu'à la régression complète des symptômes. Dans de très rares cas, des crises épileptiques sont survenues avec des doses élevées d'interféron alfa.
Hydratation: une hydratation appropriée doit être assurée chez les patients recevant un traitement par PegIntron dans la mesure où une hypotension liée à un déficit de volume liquidien a été observée chez certains patients traités par interféron alfa. Une réhydratation peut être nécessaire.
Défaillance hépatique: PegIntron augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients souffrant de cirrhose. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent un allongement des temps de coagulation étant donné que celui-ci peut être un signe de décompensation hépatique.
La fonction hépatique doit être surveillée sur la base des taux de bilirubine sérique, d'ALAT (alanine aminotransférase), d'ASAT (aspartate aminotransférase), de phosphatase alcaline et de LDH (lactate déshydrogénase) au moins en semaine 2, 8 et 12 après le début du traitement par PegIntron, puis tous les 6 mois pendant le traitement par PegIntron. En cas d'atteinte hépatique sévère (grade 3) ou de décompensation hépatique (score de Child-Pugh >6 [classe B et C]) avérée, le traitement par PegIntron doit être interrompu durablement.
Fonction rénale: les patients présentant une diminution de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés quant à des signes de toxicité. En association avec la ribavirine, il faut prêter particulièrement attention au développement d'une anémie.
Rejet de greffe hépatique/rénale: la sécurité d'emploi et l'efficacité de PegIntron, seul ou en association avec la ribavirine, n'ont pas été étudiées pour le traitement de l'hépatite C chez les receveurs de greffes hépatiques ou d'autres greffes d'organes. Des données préliminaires montrent qu'un traitement par interféron alfa peut entraîner un taux accru de rejets de greffe rénale. Un rejet de greffe hépatique a également été rapporté; un lien de causalité avec le traitement par interféron alfa n'a cependant pas été démontré.
Fièvre: bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, d'autres étiologies doivent être exclues en cas de fièvre persistante.
Altération de l'état général: comme tous les interférons alfa, PegIntron doit lui aussi être administré avec prudence chez les patients dont l'état général est affaibli, comme p.ex. chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie (par ex. pneumopathie chronique obstructive) ou de diabète sucré avec tendance à une acidocétose. La prudence s'impose également chez les patients présentant des troubles de la coagulation (par ex. thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une myélodépression sévère.
Atteintes pulmonaires: des infiltrats pulmonaires, des pneumonites et des pneumonies, pouvant être létaux dans certains cas, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alfa. Tout patient développant de la fièvre, une toux, une dyspnée ou d'autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou s'il existe des signes en faveur d'une altération de la fonction pulmonaire, le patient devra être étroitement surveillé, et, si nécessaire, le traitement par interféron alfa devra être interrompu. Un arrêt immédiat du traitement par interféron alfa ainsi qu'une corticothérapie semblent être accompagnés de la disparition des effets indésirables pulmonaires.
Maladie auto-immune: le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alfa. Il peut s'agir de troubles thyroïdiens, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde (d'apparition récente ou une aggravation de celle-ci), de purpura thrombopénique idiopathique ou thrombotique, de vascularite, et de neuropathies incluant des mononeuropathies.
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir «Effets indésirables»).
Modifications oculaires: de rares cas de troubles ophtalmologiques, tels que des hémorragies rétiniennes, décollement séreux de la rétine, des nodules cotonneux et l'occlusion des artères ou veines rétiniennes, ont été observés après un traitement par interféron alfa (cf. «Effets indésirables»). Un examen ophtalmologique est recommandé avant le début du traitement. Tout patient présentant des symptômes oculaires, y compris une perte de l'acuité visuelle ou une diminution du champ visuel, doit se soumettre immédiatement à un examen ophtalmologique approfondi. Etant donné que ces signes oculaires peuvent également être liés à d'autres pathologies, des examens ophtalmologiques périodiques sont recommandés pendant le traitement par PegIntron, surtout chez les patients porteurs d'affections susceptibles de s'accompagner d'une rétinopathie, telles qu'un diabète sucré ou une hypertension artérielle. Un arrêt du traitement par PegIntron doit être envisagé chez les patients qui développent des troubles ophtalmologiques ou une aggravation de ceux-ci.
Modifications de la fonction thyroïdienne: occasionnellement, les patients traités pour une hépatite C chronique par interféron alfa ont développé des anomalies thyroïdiennes, qui se sont manifestées soit sous forme d'une hypothyroïdie soit sous forme d'une hyperthyroïdie. Avant d'instaurer un traitement par PegIntron dans le cadre d'une hépatite C chronique, le taux sérique d'hormone thyréotrope (TSH) doit être déterminé. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, il convient dans un premier temps, d'administrer le traitement habituel. Le traitement par PegIntron pourra être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par un traitement médicamenteux. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement, il convient de déterminer le taux de THS. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par PegIntron peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Co-infection VHC/VIH: les patients atteints d'une hépatite chronique C co-infectés avec le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer des effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez les patients infectés avec VHC/VIH et atteints d'une cirrhose, qui peuvent entraîner le décès). La prudence s'impose donc quand des interférons alfa et la ribavirine sont administrés en plus d'un traitement HAART (cf. «Interactions»). Les patients porteurs de pathologies hépatiques, en particulier les patients atteints de cirrhose hépatique qui sont co-infectés par le VIH/VHC, doivent être étroitement surveillés au cours du traitement, en raison d'une possible détérioration de la fonction hépatique. Le cas échéant, l'interruption du traitement doit être envisagée.
On tiendra compte du fait que l'administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble s'accompagner d'un risque fortement accru d'effets indésirables sévères par rapport à l'administration concomitante de ribavirine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Les données (n=25) sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant un taux de CD4 inférieur à 200 cellules/µl sont limitées. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de patients présentant un faible taux de CD4.
Il faut se reporter aux informations professionnelles des antirétroviraux utilisés en association avec le traitement VHC, en ce qui concerne la toxicité de chaque médicament et le potentiel de toxicité croisée entre ceux-ci et PegIntron et la ribavirine.
Troubles dentaires et parodontaux: Des affections dentaires et gingivales, qui peuvent entraîner la perte de dents, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par PegIntron ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine. En plus, lors d'un traitement à long terme par PegIntron ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de se rincer ensuite soigneusement la bouche .
Troubles métaboliques: une hypertriglycéridémie ou une aggravation de celle-ci, parfois sévère, a été observée. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Autres: étant donné que des aggravations du psoriasis et de la sarcoïdose sous interféron alfa ont été rapportées, l'utilisation de PegIntron chez les patients souffrant de psoriasis ou de sarcoïdose ne devrait avoir lieu que dans le cas où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
Examens de laboratoire: des tests hématologiques et biochimiques sanguins standard (numération sanguine avec formule leucocytaire, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, test de la fonction hépatique, acide urique) ainsi qu'une exploration de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'initiation d'un traitement par PegIntron:
Plaquettes: ≥100'000/mm³.
Neutrophiles: ≥1500/mm³.
Les taux de TSH doivent être dans la normale.
Les analyses de laboratoire doivent être répétées au cours de la deuxième et quatrième semaine de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant le traitement et ensuite à intervalles réguliers.
Effets sur la fertilité: aucune étude de reproduction sous PegIntron n'a été réalisée. L'interféron alfa-2b présente des effets abortifs chez le primate. PegIntron est également susceptible d'avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n'ont pas été déterminés. PegIntron n'a pas montré de potentiel génotoxique.

Interactions

Influence de PegIntron sur les médicaments associés
L'interaction potentielle entre PegIntron et les substrats d'enzymes métaboliques a été examinée dans 4 études cliniques pharmacologiques. Dans une étude basée sur une administration sous-cutanée unique (1 μg/kg) à des sujets sains (n=12), PegIntron n'avait pas d'influence sur les activités du CYP1A2 (caféine), du CYP2C9 (tolbutamide), du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP3A4 (midazolam) et de la N-acétyltransférase (dapsone). L'effet de doses répétées de PegIntron chez des sujets atteints d'hépatite C (1,5 μg/kg/semaine) ou chez des sujets sains (1 μg/kg/semaine ou 3 μg/kg/semaine) a été analysé dans les 3 autres études (tableau 3). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre PegIntron et le tolbutamide, le midazolam ou la dapsone. Par conséquent, une interaction cliniquement significative est improbable lorsque PegIntron est administré en association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP3A4 ou la N-acétyltranférase. L'administration simultanée de Pegintron et de caféine ou de désipramine a augmenté faiblement l'exposition à la caféine et à la désipramine. Lors de l'administration concomitante de PegIntron avec des médicaments métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP2D6, l'ampleur de la diminution d'activité du cytochrome P 450 n'a vraisemblablement pas d'effet clinique, sauf pour les médicaments à spectre thérapeutique étroit.
Tableau 3: effet de PegIntron sur les médicaments associés

# Calculé à partir d'échantillons d'urine collectés sur un intervalle de 48 heures.
## Calculé à partir d'échantillons d'urine collectés sur un intervalle de 24 heures
L'administration concomitante de théophylline et de PegIntron peut augmenter la concentration sanguine de théophylline en raison du blocage du métabolisme par le CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas de co-administration de théophylline et de PegIntron. L'information médicale de la théophylline doit être prises en compte en cas d'association avec PegIntron. De plus, des concentrations sanguines plus élevées de warfarine et de phénazone ont été rapportées lors d'une administration simultanée avec des préparations d'interféron, en raison du blocage du métabolisme hépatique. La prudence est donc de rigueur.
L'administration concomitante de substrats du CYP2D6 à spectre thérapeutique étroit et de PegIntron peut augmenter la concentration sanguine de ces médicaments. La prudence est donc recommandée en cas d'association de ces médicaments avec PegIntron. Les informations médicales des substrats du CYP2D6 à spectre thérapeutique étroit doivent être prises en compte lors de leur administration simultanée avec PegIntron.
Lors de l'administration concomitante de zidovudine avec d'autres préparations d'interféron, l'effet myélosuppresseur peut être renforcé et une dégradation de l'hématopoïèse, comme par example und réduction du nombre de globules blancs ou une anémie, peut survenir. Le mécanisme d'action est inconnu, mais l'on suppose que les deux médicaments ont un effet inhibiteur sur la moelle osseuse.
Lors de l'administration concomitante avec des préparations d'interféron, l'effet du traitement immuno-suppresseur peut être affaibli chez les patients transplantés (reins, moelle osseuse, etc.) et des réactions de rejet du greffon peuvent être induites.
Les influences de PegIntron sur le CYP2C19 n'ont pas été examinée. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre PegIntron et la ribavirine lors d'une étude pharmacocinétique avec des doses multiples.
Co-infection VIH/VHC
Analogues nucléosidiques: la ribavirine a présenté in vitro une action inhibitrice sur les processus de phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue. Ces résultats in vitro indiquent cependant que l'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine ou de stavudine pourrait provoquer une augmentation du taux plasmatique de l'ARN du VIH. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités simultanément par la ribavirine et l'un de ces deux médicaments. Au cas où le taux d'ARN du VIH augmenterait, il faudrait reconsidérer l'administration simultanée de la ribavirine et des inhibiteurs de la transcriptase inverse.
L'administration d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides, a provoqué une acidose lactique. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides puriniques. Cette activité peut augmenter le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques puriniques (p.ex. didanosine ou abacavir). L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d'acidose lactique et de pancréatite, ont été rapportés et ont eu une issue fatale dans certains cas.

Grossesse/Allaitement

En ce qui concerne le traitement combiné avec la ribavirine, se reporter aux limitations d'emploi spéciales (cf. «Contre-indications») de la ribavirine.
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). L'interféron alfa 2 a présenté une action abortive chez le primate. PegIntron est également susceptible d'avoir cet effet. PegIntron ne doit pas être administré pendant la grossesse.
PegIntron ne peut être administré chez les femmes en âge de procréer que si elles utilisent une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement (cf. «Contre-indications»).
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Le traitement avec la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients masculins traités par PegIntron en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent tous les deux utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent tous les deux utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et les 6 mois qui suivent son arrêt. Veuillez-vous reporter aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui développent une fatigue, une somnolence ou une confusion pendant le traitement par PegIntron (et ribavirine) doivent être prudents et doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de PegIntron, en monothérapie ainsi qu'en association avec la ribavirine, a été évaluée à partir des données issues de trois essais cliniques: un essai avec PegIntron en monothérapie, deux essais avec PegIntron en association avec la ribavirine.
La durée du traitement a été d'un an pour l'ensemble des patients.
Le tableau 4 décrit les schémas posologiques et le nombre de patients non traités préalablement par interféron (patients naïfs de traitement par interféron) pendant un an de traitement.
Tableau 4
Schéma posologique et nombre de patients

Les effets indésirables suivants ont été rapportées dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par PegIntron ou PegIntron/ribavirine. Ces effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) ou inconnus (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).
% fréquence issue des études cliniques relatives à PegIntron en monothérapie
(%) fréquence issue des études cliniques relatives à l’association thérapeutique PegIntron + ribavirine
Infections et infestations
Très fréquents: infections virales 4-5% (10%), pharyngite 3% (10%).
Fréquents: herpes simplex, infections fongiques, otite moyenne.
Inconnus: infections bactériennes (y compris septicémie), réactivation d’hépatite B chez les patients co-infectés avec VHC/VHB.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, lymphadénopathie.
Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique.
Très rares: anémie aplasique, Pure Red Cell Aplasia/érythroblastopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: sarcoïdose, aggravation d’une sarcoïdose.
Inconnus: polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, vascularite, syndrome de Vogt-Koyanagi Harada (VKH), réactions d’hypersensibilité aiguës y compris anaphylaxie, bronchoconstriction, urticaire et angio-œdèmes.
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie, thyréotoxicose.
Rares: diabète.
Inconnus: hyperthyroïdie, acidocétose diabétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie 10-25% (35%).
Fréquents: sensation de soif.
Rares: hypertriglycéridémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: dépression 26% (34%), insomnie 16-19% (37%), anxiété 8% (14%), troubles de la concentration 9-10% (18%), instabilité émotionnelle 5% (11%).
Fréquents: agitation, nervosité, baisse de la libido, comportement agressif (parfois dirigé contre d’autres personnes), effets indésirables psychiatriques affectant le pronostic vital, tels qu’intentions suicidaires et tentatives de suicide.
Rares: suicide.
Inconnus: tendances agressives à l’égard des autres (idées d’homicide).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées 57-63% (58%), sensation vertigineuse 7-12% (17%), sécheresse buccale 4-8% (10%).
Fréquents: confusion, paresthésie, dysgueusie, hyperesthésie, hypoesthésie, tremblement, somnolence, migraine.
Rares: convulsions, neuropathie périphérique.
Très rares: ischémie cérébrovasculaire, hémorragie cérébrovasculaire, encéphalopathie, coma.
Inconnus: paralysie faciale, céphalées de type migraine.
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, troubles des glandes lacrymales, conjonctivite.
Rares: rétinopathies (y compris œdème maculaire), hémorragies rétiniennes, occlusion des artères ou des veines rétiniennes, exsudats rétiniens blancs, perte de l’acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique, œdème de la papille, décollement séreux de la rétine.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: troubles/perte d’audition, acouphènes, vertige.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie, palpitation.
Rares: arythmies.
Très rares: ischémie cardiaque, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées vasomotrices, hypotension, hypertension, syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux 4% (14%), dyspnée 5% (26%).
Fréquents: toux irritative, rhinite, bronchite, congestion nasale, troubles respiratoires, rhinorrhée, sinusite.
Très rares: pneumopathie interstitielle.
Inconnus: fibrose pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées 20-23% (43%), diarrhée 14-17% (20%), douleurs abdominales 11% (12%), vomissements 4-7% (16%).
Fréquents: douleurs au niveau du quadrant supérieur droit (QSD), constipation, dyspepsie, flatulence, saignement des gencives, glossite, selles liquides, stomatite, stomatite ulcéreuse.
Rares: pancréatite.
Très rares: colite ulcéreuse et ischémique.
Inconnus: déshydratation.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie 20-34% (45%), prurit 7-9% (27%), sécheresse cutanée 6-9% (23%), éruption cutanée 5-7% (29%).
Fréquents: hypersudation, érythème, eczéma, structure anormale des cheveux, réactions de photosensibilité, rash érythémateux, rash maculo-papulaire.
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Inconnus: psoriasis.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie 46-60% (49%), arthralgie 23-28% (31%), douleurs musculo-squelettiques 11-13% (15%).
Très rares: rhabdomyolyse, myosite.
Affection du rein et des voies urinaires
Rares: insuffisance rénale, défaillance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: ménorragie, troubles menstruels, aménorrhée, prostatite.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: inflammation au site d’injection 39-44% (20%), modifications au site d’injection 7-9% (54%), fatigue 43% (67%), frissons 33-43% (42%), fièvre 29-43% (39%), symptômes pseudo-grippaux 18-25% (21%), asthénie 12-14% (28%), irritabilité 19% (32%).
Fréquents: douleurs thoraciques, douleurs au site d’injection.
Très rares: nécroses au site d’injection.
Inconnus: malaise.
Investigations
Très fréquents: perte de poids 8-18% (30%).
Une réduction de >4 g/dl de la concentration en hémoglobine a été observée chez 30% des patients traités par PegIntron et ribavirine et chez 37% des patients traités par interféron alfa-2b et ribavirine. Jusqu'à 14% des patients traités par PegIntron ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine ont présenté une chute du taux d'hémoglobine au-dessous de 10 g/dl.
La plupart des cas d'anémie, de neutropénie, de leucopénie et de thrombopénie ont été légers (grades 1 et 2 de l'OMS). Certains cas de neutropénie plus sévères chez les patients traités aux doses recommandées de PegIntron en association avec la ribavirine (grade 3 de l'OMS: 39 sur 186 [21%]; et grade 4 de l'OMS: 13 sur 186 [7%]) ont été rapportés.
Les effets indésirables cardiovasculaires, surtout sous forme d'arythmies cardiaques, présentaient apparemment la plupart du temps une corrélation avec des maladies cardiovasculaires préexistantes et avec un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir «Précautions»). Chez les patients qui n'ont pas présenté de pathologies cardiaques dans leurs antécédents, une cardiomyopathie éventuellement réversible à l'arrêt de l'interféron alfa a été rarement rapportée.
Une augmentation du taux d'acide urique et de celui de la bilirubine indirecte en relation avec une hémolyse a été observée chez certains patients qui ont été traités par PegIntron ou interféron alfa-2b associé à la ribavirine dans le cadre d'études cliniques. Les valeurs sont toutefois revenues à leur niveau initial, quatre semaines après la fin du traitement. Parmi les patients présentant une hyperuricémie, seul un très petit nombre a développé une goutte clinique sans toutefois nécessiter une modification de la dose ou une exclusion des études cliniques.
L'incidence clinique des facteurs neutralisants chez les patients qui ont reçu une dose de 0,5 µg/kg de PegIntron a été de 1,1% et de 0,85% chez les patients qui ont reçu 1,0 µg/kg et 1,5 µg/kg de PegIntron.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Le traitement par PegIntron en association avec la ribavirine a été associé avec une chute des taux absolus de cellules CD4+ dans les 4 premières semaines, aucune réduction du pourcentage des cellules CD4+ n'a cependant été observée. La chute des taux de cellules CD4+ a été réversible lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. L'utilisation de PegIntron en association avec la ribavirine n'a pas eu d'incidence négative manifeste sur le contrôle de la virémie VIH pendant le traitement ou le suivi. Les données de sécurité (n=25) disponibles pour les patients co-infectés présentant un taux de cellules CD4+ <200/µl sont limitées.
Le tableau 5 résume les données de sécurité de PegIntron en association avec la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH.
Tableau 5
Vue d'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par l'association PegIntron/ribavirine

Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant reçu PegIntron en association avec la ribavirine, les autres effets indésirables (non rapportés chez des patients monoinfectés) rapportés dans les études avec une fréquence >5% ont été: neutropénie (26%), candidose orale (14%), lipodystrophie acquise (13%), diminution des lymphocytes CD4 (8%), diminution de l'appétit (8%), augmentation de la gamma glutamyltransférase (9%), douleurs dorsales (5%), rhinite (5%), augmentation de l'amylasémie (6%), augmentation de l'acide lactique sanguin (5%), hépatite cytolytique (6%), paresthésie (5%), augmentation de la lipase (6%).
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH
Bien que la toxicité hématologique de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie soit survenue plus fréquemment chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, la majorité des cas a pu être contrôlée par un ajustement posologique; un arrêt prématuré du traitement n'a été que rarement nécessaire. Dans l'étude à plus grande échelle (étude 1), il a été observé une diminution des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4% (8/194) des patients et une diminution des taux de plaquettes en-dessous 50'000/mm3 chez 4% (8/194) des patients traités par l'association de PegIntron et de ribavirine. Une anémie (hémoglobine <9,4 g/dl) a été rapportée chez 12% (23/194) des patients traités par PegIntron en association avec la ribavirine.
Il faut se reporter aux informations professionnelles des antirétroviraux utilisés en association avec le traitement VHC, en ce qui concerne la toxicité de chaque médicament et le potentiel de toxicité croisée entre ceux-ci et PegIntron et la ribavirine.

Surdosage

Des erreurs de dosage pouvant aller jusqu'à 10,5 fois la dose prévue ont été rapportées. La dose journalière maximale rapportée est 1200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant PegIntron, les effets indésirables observés correspondent à ceux connus pour PegIntron; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée (par ex. pancytopénie). Les méthodes standard destinées à augmenter l'élimination du médicament, par ex. la dialyse, se sont avérées inefficaces. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour PegIntron. C'est pourquoi un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins traitants de consulter un centre antipoison.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AB10
Mécanisme d'action
PegIntron est un dérivé modifié («pégylé») de l'interféron alfa-2b conjugué à du polyéthylène glycol et est principalement constitué d'éléments monopégylés. Le poids moléculaire moyen de la molécule de PegIntron est environ de 31'300 daltons.
L'interféron alfa-b2 recombinant est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un plasmide hybridé, produit par génie génétique. Celui-ci contient un gène codant pour l'interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.
Les études in vitro ainsi que les essais in vivo suggèrent que l'activité biologique du peginterféron alfa-2b repose sur sa composante interféron alfa-2b. Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques situés à la surface de la membrane cellulaire.
Aussitôt que l'interféron se lie à la membrane cellulaire, une série complexe de réactions intracellulaires se déclenche, avec entre autres, induction de certaines enzymes. On suppose que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comme par exemple l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des processus immunomodulateurs tels que l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'exacerbation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes vis-à-vis de leurs cellules cibles. Chacun de ces effets ou l'ensemble de ces activités peut contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron, sans que l'on ne connaisse précisément l'importance clinique.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe la réplication virale aussi bien in vitro qu'in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas encore connu, il semble intervenir au niveau des étapes du métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci a quand même lieu, les virions fils sont alors incapables de quitter la cellule. Les propriétés pharmacodynamiques de PegIntron sont comparables à celles de l'interféron non pégylé, avec toutefois une pharmacocinétique différente.
Pharmacodynamique
La pharmacodynamique de PegIntron a été évaluée au moyen d'une étude clinique au cours de laquelle des sujets sains ont reçu des doses uniques croissantes. Chez ces volontaires, les modifications de la température buccale, la concentration en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS) ainsi que la numération leucocytaire et la numération de neutrophiles ont été déterminées. Les sujets traités par PegIntron ont montré une augmentation dose-dépendante faible de la température corporelle. Après administration de doses uniques de PegIntron comprises entre 0,25 et 2,0 µg/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a augmenté de manière dose-dépendante. La diminution de la numération de neutrophiles et de leucocytes à la fin de la quatrième semaine a été corrélée à la dose de PegIntron.
Efficacité clinique
Essais cliniques avec PegIntron et ribavirine – patients naïfs de traitement par interféron
Deux essais pivots ont été réalisés, un avec PegIntron en monothérapie, l'autre avec PegIntron en association avec la ribavirine. Les patients éligibles pour ces essais étaient porteurs d'une hépatite C chronique confirmée par une réaction en chaîne de la polymérase (PCR) positive pour l'ARN du VHC (>100 copies/ml), une concentration sérique pathologique de l'ALAT (GPT) et une biopsie hépatique concordant avec le diagnostic histologique d'hépatite chronique, une autre étiologie responsable de l'hépatite chronique ayant été éliminée préalablement.
Dans l'essai avec PegIntron en monothérapie, un total de 916 patients atteints d'hépatite C chronique, non traités au préalable, ont reçu un traitement par PegIntron (0,5, 1,0 ou 1,5 µg/kg une fois par semaine par voie sous-cutanée) pendant un an avec une période de suivi de six mois. Par ailleurs, 303 patients ont bénéficié d'un traitement par interféron alfa-2b (3 millions UI, trois fois/semaine par voie sous-cutanée) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le PegIntron était supérieur à l'interféron alfa-2b (tableau 6).
Dans l'étude évaluant PegIntron en association, 1530 patients naïfs de traitement antérieur ont reçu un des schémas posologiques suivants pendant un an:
·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n=511).
·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine pendant 1 mois puis 0,5 µg/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), (n=514).
·Interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour) (n=504).
Dans cet essai, l'association de PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) et de ribavirine a été significativement plus efficace que l'association d'interféron alfa-2b et de ribavirine (tableau 6), en particulier chez les patients infectés par un génotype 1 (tableau 7). La réponse à long terme a été définie par le taux de réponse 6 mois après l'arrêt du traitement.
Tableau 6
% de patients VHC négatifs en fin de traitement (12 mois) et 6 mois plus tard

P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.
P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.
P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.
I: Interféron alfa-2b 3 millions UI.
P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + ribavirine (800 mg).
P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg pendant 4 semaines, puis 0,5 µg/kg pendant 44 semaines) + ribavirine (1000/1200 mg) (schéma posologique déconseillé).
I/R: Interféron alfa-2b (3 millions UI) + ribavirine (1000/1200 mg).
* 1,5 µg/kg déconseillé en monothérapie.
** p <0,001 P 1,5 vs. I.
*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. De plus, il a été montré dans cette étude que le taux de réponse dépendait également de la dose de ribavirine administrée en association avec PegIntron ou avec l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui ont reçu une posologie >10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse ont été significativement supérieurs à ceux des patients qui ont reçu une posologie ≤10,6 mg/kg de ribavirine (tableau 7), les taux de réponse des patients traités par des doses >13,2 mg/kg de ribavirine étant encore supérieurs.
Tableau 7
Taux de réponse à long terme en fonction de la dose de ribavirine: Carry Forward Analysis

1 p<0,01 pour la comparaison P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.
* 1,5 µg/kg/semaine de PegIntron.
** Interféron alfa-2b 3 millions UI 3 fois/semaine.
Le bénéfice de l'association de PegIntron et de ribavirine a également été démontré pour les patients présentant une fibrose en pont ou une cirrhose. Chez les patients porteurs de fibrose en pont ou de cirrhose, le taux de réponse virologique à long terme était supérieur sous PegIntron associé à la ribavirine (>10,6 mg/kg) que sous ribavirine (>10,6 mg/kg) associée à l'interféron alfa-2b (55% vs. 43%).
Dans cet essai, les taux de réponse ont été augmentés lorsque les patients ont poursuivi leur traitement de manière assidue. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu la posologie recommandée pour l'association et ont pris ≥80% de leur traitement de PegIntron et de ribavirine (>10,6 mg/kg) ont présenté une meilleure réponse à long terme, 6 mois après le traitement d'un an, par rapport à ceux qui ont pris <80% de leur traitement (72% vs. 46%).
Dans une étude non comparative, 235 patients porteurs du génotype 1 et présentant une charge virale faible (<600'000 UI/ml ou 2'000'000 copies/ml) ont reçu 1,5 µg/kg de PegIntron par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids. Au total, le taux de réponse durable après une durée de traitement de 24 semaines a été de 50%. Chez 41% des patients traités (97/235), le taux plasmatique d'ARN du VCH n'était pas détectable dans les semaines 4 et 24 du traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique durable était de 92% (89/235). Le taux élevé de réponse durable dans ce groupe de patients a été constaté dans une analyse provisoire (n=49) et confirmé par la suite (n=48).
Des données historiques limitées indiquent que le traitement pendant 48 semaines s'accompagne éventuellement d'un taux de réponse durable plus élevé (11/11) et d'un taux de récidive plus faible (0/11 par rapport à 7/96 lors d'un traitement de 24 semaines).
Une vaste étude randomisée a comparé la sécurité et l'efficacité de deux dosages de PegIntron/ribavirine, PegIntron 1,5 µg/kg et 1 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 800-1400 mg par jour (répartis en deux doses) et de peginterféron alfa-2a 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 1000-1200 mg par jour (répartis en deux doses), chez 3070 patients adultes naïfs de traitement, atteints d'hépatite C chronique de génotype 1. La durée du traitement était de 48 semaines. La réponse au traitement a été définie de la manière suivante: ARN du VHC indétectable à la semaine 24 suivant la fin du traitement (tableau 8).
Tableau 8
Taux de réponse virologique à la fin du traitement, taux de réponse virologique à long terme et taux de rechute*

* VHC ARN PCR Assay, avec limite de détection inférieure de 27 UI/ml
Le taux de réponse virologique à long terme était semblable dans les trois groupes de traitement. La majorité des patients présentant de mauvais facteurs pronostiques a atteint un taux de réponse virologique à long terme plus élevé sous le traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine que sous le traitement par PegIntron 1 µg/kg. Dans le groupe de traitement PegIntron 1,5 µg/kg plus ribavirine, les patients atteints de cirrhose, avec ALAT normale, présentant une charge virale initiale >600000 UI/ml et les patients de plus de 40 ans ont atteint un taux de réponse virologique à long terme plus bas. Par comparaison avec les Afro-Américains, les Caucasiens présentaient un taux de réponse virologique à long terme plus élevé. Parmi les patients avec un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24%. Dans cette étude, l'absence de réponse virologique précoce à la semaine de traitement 12 (ARN du VHC indétectable ou réduction ≥2 log10 par rapport à la valeur initiale) constituait un critère pour l'arrêt du traitement. Chez les patients du groupe de traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine avec ARN du VHC indétectable à la semaine de traitement 12, le taux de réponse virologique à long terme était de 81% (328/407).
Prédictibilité de la réponse virologique à long terme – patients naïfs de traitement par interféron
La réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par la diminution logarithmique de la charge virale par un facteur de 2 (>2 log) ou par un taux non détectable d'ARN du VHC («early virological response»), s'est révélée être un facteur pronostique de la réponse virologique à long terme (voir tableau 9).
Tableau 9
Prédictibilité de la réponse virologique à long terme en fonction de la réponse virologique précoce à la semaine 12 et du génotype

La valeur prédictive («negative predictive value») de la réponse virologique à long terme chez les patients traités par PegIntron en monothérapie a été de 98%.
Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, la réponse virologique obtenue chez 287 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 a été la même lors d'un traitement de 36 semaines (N=96) que lors d'un traitement de 48 semaines (N=96). Ces deux traitements ont été nettement supérieurs à la thérapie d'une durée de 24 semaines (N=95).
Facteurs neutralisants de l'interféron
Les explorations concernant les facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectuées sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu PegIntron dans le cadre d'études cliniques. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence des facteurs neutralisants chez les patients qui ont reçu 0,5 µg/kg de PegIntron a été de 1,1% et de 0,85% chez les patients qui ont reçu 1,0 µg/kg ou 1,5 µg/kg de PegIntron.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Deux études ont été réalisées chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux études est présentée dans le tableau 10. L'étude 1 (RIBAVIC; P01017), multicentrique et randomisée, a inclus 412 patients adultes non traités atteints d'hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (1,5 μg/kg/semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), randomisée et monocentrique, a inclus 95 patients adultes non traités atteints d'une hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (100 ou 150 μg/semaine, adapté en fonction du poids) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions d'U.I. trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté selon le poids). La durée du traitement a été de 48 semaines avec une phase de suivi de 6 mois, à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et présentant une charge virale <800'000 U.I./ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une phase de suivi de 6 mois.
Tableau 10
Réponse virologique à long terme en fonction du génotype après un traitement par PegIntron en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH

UI = unités internationales.
1 valeur du p basée sur le test du Chi-carré de Cochran-Mantel Haenszel.
2 valeur du p basée sur le test du Chi-carré.
3 Les patients <75 kg ont reçu 100 µg/semaine de PegIntron et les patients ≥75 kg ont reçu 150 µg/semaine de PegIntron.
4 La dose de ribavirine a été de 800 mg pour les patients <60 kg, de 1000 mg pour les patients entre 60 et 75 kg et de 1200 mg pour les patients >75 kg.
Réponse histologique
Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans l'étude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 patients (51%). Le score de Metavir et le score d'Ishak ont diminué chez les patients traités par PegIntron en association avec la ribavirine. Cette diminution a été significative (-0,3 pour Metavir et -1,2 pour Ishak) chez les répondeurs et stable (-0,1 pour Metavir et -0,2 pour Ishak) chez les non répondeurs. En termes d'activité, une amélioration a été constatée chez environ un tiers des patients présentant une réponse prolongée et aucune détérioration ne s'est produite. Aucune amélioration de la fibrose n'a été observée dans cette étude. Une amélioration significative de la stéatose a été constatée chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.
Étude clinique sur le retraitement par PegIntron/ribavirine de patients en échec à un précédent traitement (non-répondeurs et rechuteurs)
Dans une étude non-comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alfa en association avec la ribavirine ont été retraités par PegIntron, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non réponse (ARN du VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).
Les patients ayant un ARN du VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse au traitement en semaine 12 a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) (Sustained Virologic Response, SVR) au traitement a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC en semaine 24 après l'arrêt du traitement (Tableau 11).
Tableau 11
Taux de réponse suite à un retraitement après des échecs à un précédent traitement

NR: Non répondeur, défini par un taux d'ARN du VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.
L'ARN du VHC sérique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode «polymerase chain reaction» (PCR) quantitative.
* La population en intention de traiter comprend 7 patients, pour lesquels un traitement précédent d'au moins 12 semaines n'a pas pu être confirmé.
Globalement, approximativement 36% (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN du VHC indétectables à la semaine 12 de traitement (limite de détection: 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée (RVP) a été obtenue chez 56% des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN du VHC négatif à la semaine 12 de traitement, les taux de réponse prolongée (RVP) étaient respectivement de 59% et 50%. Sur 480 patients ayant une diminution >2 log de la charge virale mais un virus détectable à la semaine 12, 188 ont poursuivi le traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12%.
La probabilité de réponse à un retraitement en semaine 12 a été plus faible chez les patients non répondeurs à un précédent traitement par un interféron alfa pégylé/ribavirine, que chez les non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa non-pégylé/ribavirine (12,4% vs. 28,6%). Cependant, en cas de réponse à la semaine 12, il existait peu de différence au niveau des taux de RVP, indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
Données d'efficacité à long terme
Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par PegIntron (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. 327 patients ont été suivis pendant au moins 5 ans et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude. La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue pendant 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99% (IC à 95%: 98-100%). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C par PegIntron (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une clairance virale à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la «guérison» clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n'exclut pas l'apparition d'un événement hépatique (y compris un hépatocarcinome) chez les patients avec une cirrhose.

Pharmacocinétique

La demi-vie plasmatique de PegIntron est prolongée par rapport à celle de l'interféron alfa-2b non pégylé. PegIntron est susceptible de se «dépégyler» en interféron alfa-2b libre.
Absorption
Après administration sous-cutanée, PegIntron est rapidement absorbé avec une demi-vie d'absorption moyenne de 4,6 heures. Les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après administration sous-cutanée de la dose et se maintiennent jusqu'à 48-72 heures après administration de la dose.
Distribution
Les valeurs de Cmax et d'AUC de PegIntron augmentent de manière dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent représente 0,99 l/kg.
Après administration multiple, il se produit une accumulation d'interférons immunoréactifs. Cependant, l'augmentation de l'activité biologique est minime comme le montre le dosage biologique.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de PegIntron représente approximativement 40 heures (fourchette de 22 à 60 heures; déviation standard = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h/kg. Chez l'homme, les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons n'ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l'élimination rénale ne semble contribuer que faiblement (30%) à la clairance apparente de PegIntron.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Fonction rénale
Dans un essai en dose unique (1,0 µg/kg) réalisé chez des patients porteurs de troubles de la fonction rénale, la Cmax, l'AUC et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d'insuffisance rénale (cf. «Contre-indications» et «Précautions»).
Sur la base de ces données, aucune modification de la dose de PegIntron n'est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine ≥50 ml. Cependant, en raison d'une variabilité intra-individuelle concernant la pharmacocinétique de l'interféron, il est conseillé de surveiller étroitement les patients au cours du traitement par PegIntron (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou ceux présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min ne doivent pas être traités par PegIntron.
Fonction hépatique
La pharmacocinétique de PegIntron n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Patients âgés ≥65 ans
La pharmacocinétique de PegIntron après administration d'une dose unique sous-cutanée de 1,0 µg/kg de PegIntron n'a pas été influencée par l'âge. On ne dispose pas de données concernant la posologie de 1,5 µg/kg. Les données disponibles à ce jour suggèrent qu'un ajustement de la dose de PegIntron en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Patients de moins de 18 ans
Des évaluations pharmacocinétiques spécifiques n'ont pas été réalisées dans ce groupe de patients.

Données précliniques

Les effets indésirables qui n'ont pas été observés lors des essais cliniques ne sont également pas apparus lors des études de toxicité chez le singe. Un effet indésirable significatif survenu chez le singe a notamment été une leucopénie. Ces études se sont limitées à quatre semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.
Des essais évaluant la reproduction sous PegIntron n'ont pas été réalisés. L'interféron alfa-2b présente des effets abortifs chez les primates. PegIntron est également susceptible d'avoir cet effet. Les conséquences sur la fertilité n'ont pas été étudiées. PegIntron n'a pas montré de potentiel génotoxique.
Traitement combiné PegIntron/ribavirine: la modification la plus fréquente due au traitement a été une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité a été supérieure à celle induite par chacune des substances actives isolées. Ces études se sont limitées à quatre semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes. Des études chez d'autres espèces animales que le singe ne sont pas pertinentes car PegIntron ne présente pas d'activité biologique dans d'autres espèces animales.

Remarques particulières

Remarques
Incompatibilités
PegIntron doit être uniquement reconstitué avec le solvant fourni et ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après reconstitution, la durée de conservation est de 24 heures entre +2 °C et + 8 °C.
Remarques concernant le stockage
PegIntron doit être conservé au réfrigérateur (entre +2 °C et + 8 °C).
PegIntron doit être conservé hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
PegIntron flacon perforable:
PegIntron se présente sous forme de poudre de peginterféron alfa-2b au dosage de 50 microgrammes pour administration unique. Avant la reconstitution, la substance sèche de PegIntron peut se présenter soit sous forme de substance solide blanche en forme de comprimé entier ou en morceaux, soit sous forme de poudre blanche. Chaque flacon perforable doit être reconstitué avec 0,7 ml de solvant (eau stérile pour préparations injectables) pour l'administration de 0,5 ml de solution au maximum. Afin de reconstituer PegIntron, une seringue stérile et une aiguille à injection doivent être utilisées. Injecter lentement 0,7 ml de solvant dans le flacon perforable contenant PegIntron, en dirigeant le jet sur la paroi interne du flacon perforable. Il vaut mieux ne pas diriger le jet directement sur la substance blanche solide ou sur la poudre et ne pas injecter le liquide trop rapidement pour éviter la formation de nombreuses bulles d'air. La solution peut être trouble ou mousseuse pendant quelques minutes. Agiter doucement le flacon pour dissoudre complètement la poudre. Ne pas secouer le flacon, mais le retourner plusieurs fois prudemment. Le contenu doit alors être complètement dissous. Lorsque la poudre est complètement dissoute et que toutes les bulles d'air sont montées à la surface, la solution doit être limpide, avec un petit anneau de minuscules bulles d'air à la surface. La dose adéquate peut alors être aspirée avec une seringue stérile à injection et injectée.
PegIntron Pen:
PegIntron Pen contient la poudre de peginterféron alfa-2b aux dosages de 50, 80, 100, 120 et 150 microgrammes et le solvant (eau pour préparations injectables) pour administration unique. La poudre et le solvant sont dans une cartouche comportant deux compartiments. En pressant fermement les deux moitiés du Pen l'une contre l'autre, la poudre se dissout avec le solvant, permettant l'administration de 0,5 ml de solution reconstituée. PegIntron Pen est appliqué par injection sous-cutanée après la reconstitution décrite ci-dessus et après avoir fixé une aiguille à injection et mesuré la dose prescrite pour l'administration. Des instructions d'emploi détaillées, complétées par des schémas explicatifs du stylo injecteur CLEARCLICK sont données en annexe de la notice d'emballage. Avant d'administrer le médicament, sortir le PegIntron Pen du réfrigérateur pour que le solvant puisse prendre la température ambiante. Après l'emploi, jeter le Pen ainsi que la solution restante éventuelle.
PegIntron flacon perforable et PegIntron Pen:
Une petite quantité est perdue au cours de la préparation de la solution reconstituée, lorsque la dose est mesurée et injectée. C'est pourquoi chaque unité contient un excédent de solvant et de poudre de PegIntron pour assurer l'administration de la dose de PegIntron mentionnée sur l'emballage dans 0,5 ml de solution injectable. Le dosage indiqué est contenu dans 0,5 ml de solution reconstituée. La solution reconstituée des différents dosages disponibles a une concentration de 50 µg/0,5 ml, 80 µg/0,5 ml, 100 µg/0,5 ml, 120 ou 150 µg/0,5 ml. Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, il convient d'inspecter visuellement la solution reconstituée avant l'administration. En cas de modification de couleur ou d'aspect trouble, la solution ne doit plus être utilisée. Veuillez jeter toute solution inutilisée. PegIntron ne doit pas être mélangé à d'autres produits injectables.

Numéro d’autorisation

55419 (Swissmedic).

Présentation

PegIntron poudre et solvant 50 µg, 4 flacons perforables (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 4 Pens à 50 µg (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 4 Pens à 80 µg (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 4 Pens à 100 µg (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 4 Pens à 120 µg (A)
PegIntron CLEARCLICK Pen 4 Pens à 150 µg (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.
S-CCDS-MK4031-ALL-102016/MK4031-CHE-2017-015090