Propriétés/Effets

Code ATC: L03AB10
Mécanisme d'action
PegIntron est un dérivé modifié («pégylé») de l'interféron alfa-2b conjugué à du polyéthylène glycol et est principalement constitué d'éléments monopégylés. Le poids moléculaire moyen de la molécule de PegIntron est environ de 31'300 daltons.
L'interféron alfa-b2 recombinant est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un plasmide hybridé, produit par génie génétique. Celui-ci contient un gène codant pour l'interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.
Les études in vitro ainsi que les essais in vivo suggèrent que l'activité biologique du peginterféron alfa-2b repose sur sa composante interféron alfa-2b. Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques situés à la surface de la membrane cellulaire.
Aussitôt que l'interféron se lie à la membrane cellulaire, une série complexe de réactions intracellulaires se déclenche, avec entre autres, induction de certaines enzymes. On suppose que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comme par exemple l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des processus immunomodulateurs tels que l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'exacerbation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes vis-à-vis de leurs cellules cibles. Chacun de ces effets ou l'ensemble de ces activités peut contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron, sans que l'on ne connaisse précisément l'importance clinique.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe la réplication virale aussi bien in vitro qu'in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas encore connu, il semble intervenir au niveau des étapes du métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci a quand même lieu, les virions fils sont alors incapables de quitter la cellule. Les propriétés pharmacodynamiques de PegIntron sont comparables à celles de l'interféron non pégylé, avec toutefois une pharmacocinétique différente.
Pharmacodynamique
La pharmacodynamique de PegIntron a été évaluée au moyen d'une étude clinique au cours de laquelle des sujets sains ont reçu des doses uniques croissantes. Chez ces volontaires, les modifications de la température buccale, la concentration en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2'5'-oligoadénylate synthétase (2'5'-OAS) ainsi que la numération leucocytaire et la numération de neutrophiles ont été déterminées. Les sujets traités par PegIntron ont montré une augmentation dose-dépendante faible de la température corporelle. Après administration de doses uniques de PegIntron comprises entre 0,25 et 2,0 µg/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a augmenté de manière dose-dépendante. La diminution de la numération de neutrophiles et de leucocytes à la fin de la quatrième semaine a été corrélée à la dose de PegIntron.
Efficacité clinique
Essais cliniques avec PegIntron et ribavirine – patients naïfs de traitement par interféron
Deux essais pivots ont été réalisés, un avec PegIntron en monothérapie, l'autre avec PegIntron en association avec la ribavirine. Les patients éligibles pour ces essais étaient porteurs d'une hépatite C chronique confirmée par une réaction en chaîne de la polymérase (PCR) positive pour l'ARN du VHC (>100 copies/ml), une concentration sérique pathologique de l'ALAT (GPT) et une biopsie hépatique concordant avec le diagnostic histologique d'hépatite chronique, une autre étiologie responsable de l'hépatite chronique ayant été éliminée préalablement.
Dans l'essai avec PegIntron en monothérapie, un total de 916 patients atteints d'hépatite C chronique, non traités au préalable, ont reçu un traitement par PegIntron (0,5, 1,0 ou 1,5 µg/kg une fois par semaine par voie sous-cutanée) pendant un an avec une période de suivi de six mois. Par ailleurs, 303 patients ont bénéficié d'un traitement par interféron alfa-2b (3 millions UI, trois fois/semaine par voie sous-cutanée) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le PegIntron était supérieur à l'interféron alfa-2b (tableau 6).
Dans l'étude évaluant PegIntron en association, 1530 patients naïfs de traitement antérieur ont reçu un des schémas posologiques suivants pendant un an:
·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n=511).
·PegIntron (1,5 µg/kg/semaine pendant 1 mois puis 0,5 µg/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), (n=514).
·Interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour) (n=504).
Dans cet essai, l'association de PegIntron (1,5 µg/kg/semaine) et de ribavirine a été significativement plus efficace que l'association d'interféron alfa-2b et de ribavirine (tableau 6), en particulier chez les patients infectés par un génotype 1 (tableau 7). La réponse à long terme a été définie par le taux de réponse 6 mois après l'arrêt du traitement.
Tableau 6
% de patients VHC négatifs en fin de traitement (12 mois) et 6 mois plus tard

P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.
P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.
P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.
I: Interféron alfa-2b 3 millions UI.
P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + ribavirine (800 mg).
P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg pendant 4 semaines, puis 0,5 µg/kg pendant 44 semaines) + ribavirine (1000/1200 mg) (schéma posologique déconseillé).
I/R: Interféron alfa-2b (3 millions UI) + ribavirine (1000/1200 mg).
* 1,5 µg/kg déconseillé en monothérapie.
** p <0,001 P 1,5 vs. I.
*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. De plus, il a été montré dans cette étude que le taux de réponse dépendait également de la dose de ribavirine administrée en association avec PegIntron ou avec l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui ont reçu une posologie >10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse ont été significativement supérieurs à ceux des patients qui ont reçu une posologie ≤10,6 mg/kg de ribavirine (tableau 7), les taux de réponse des patients traités par des doses >13,2 mg/kg de ribavirine étant encore supérieurs.
Tableau 7
Taux de réponse à long terme en fonction de la dose de ribavirine: Carry Forward Analysis

1 p<0,01 pour la comparaison P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.
* 1,5 µg/kg/semaine de PegIntron.
** Interféron alfa-2b 3 millions UI 3 fois/semaine.
Le bénéfice de l'association de PegIntron et de ribavirine a également été démontré pour les patients présentant une fibrose en pont ou une cirrhose. Chez les patients porteurs de fibrose en pont ou de cirrhose, le taux de réponse virologique à long terme était supérieur sous PegIntron associé à la ribavirine (>10,6 mg/kg) que sous ribavirine (>10,6 mg/kg) associée à l'interféron alfa-2b (55% vs. 43%).
Dans cet essai, les taux de réponse ont été augmentés lorsque les patients ont poursuivi leur traitement de manière assidue. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu la posologie recommandée pour l'association et ont pris ≥80% de leur traitement de PegIntron et de ribavirine (>10,6 mg/kg) ont présenté une meilleure réponse à long terme, 6 mois après le traitement d'un an, par rapport à ceux qui ont pris <80% de leur traitement (72% vs. 46%).
Dans une étude non comparative, 235 patients porteurs du génotype 1 et présentant une charge virale faible (<600'000 UI/ml ou 2'000'000 copies/ml) ont reçu 1,5 µg/kg de PegIntron par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids. Au total, le taux de réponse durable après une durée de traitement de 24 semaines a été de 50%. Chez 41% des patients traités (97/235), le taux plasmatique d'ARN du VCH n'était pas détectable dans les semaines 4 et 24 du traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique durable était de 92% (89/235). Le taux élevé de réponse durable dans ce groupe de patients a été constaté dans une analyse provisoire (n=49) et confirmé par la suite (n=48).
Des données historiques limitées indiquent que le traitement pendant 48 semaines s'accompagne éventuellement d'un taux de réponse durable plus élevé (11/11) et d'un taux de récidive plus faible (0/11 par rapport à 7/96 lors d'un traitement de 24 semaines).
Une vaste étude randomisée a comparé la sécurité et l'efficacité de deux dosages de PegIntron/ribavirine, PegIntron 1,5 µg/kg et 1 µg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 800-1400 mg par jour (répartis en deux doses) et de peginterféron alfa-2a 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association à la ribavirine 1000-1200 mg par jour (répartis en deux doses), chez 3070 patients adultes naïfs de traitement, atteints d'hépatite C chronique de génotype 1. La durée du traitement était de 48 semaines. La réponse au traitement a été définie de la manière suivante: ARN du VHC indétectable à la semaine 24 suivant la fin du traitement (tableau 8).
Tableau 8
Taux de réponse virologique à la fin du traitement, taux de réponse virologique à long terme et taux de rechute*

* VHC ARN PCR Assay, avec limite de détection inférieure de 27 UI/ml
Le taux de réponse virologique à long terme était semblable dans les trois groupes de traitement. La majorité des patients présentant de mauvais facteurs pronostiques a atteint un taux de réponse virologique à long terme plus élevé sous le traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine que sous le traitement par PegIntron 1 µg/kg. Dans le groupe de traitement PegIntron 1,5 µg/kg plus ribavirine, les patients atteints de cirrhose, avec ALAT normale, présentant une charge virale initiale >600000 UI/ml et les patients de plus de 40 ans ont atteint un taux de réponse virologique à long terme plus bas. Par comparaison avec les Afro-Américains, les Caucasiens présentaient un taux de réponse virologique à long terme plus élevé. Parmi les patients avec un ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24%. Dans cette étude, l'absence de réponse virologique précoce à la semaine de traitement 12 (ARN du VHC indétectable ou réduction ≥2 log10 par rapport à la valeur initiale) constituait un critère pour l'arrêt du traitement. Chez les patients du groupe de traitement associé PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirine avec ARN du VHC indétectable à la semaine de traitement 12, le taux de réponse virologique à long terme était de 81% (328/407).
Prédictibilité de la réponse virologique à long terme – patients naïfs de traitement par interféron
La réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par la diminution logarithmique de la charge virale par un facteur de 2 (>2 log) ou par un taux non détectable d'ARN du VHC («early virological response»), s'est révélée être un facteur pronostique de la réponse virologique à long terme (voir tableau 9).
Tableau 9
Prédictibilité de la réponse virologique à long terme en fonction de la réponse virologique précoce à la semaine 12 et du génotype

La valeur prédictive («negative predictive value») de la réponse virologique à long terme chez les patients traités par PegIntron en monothérapie a été de 98%.
Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, la réponse virologique obtenue chez 287 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 a été la même lors d'un traitement de 36 semaines (N=96) que lors d'un traitement de 48 semaines (N=96). Ces deux traitements ont été nettement supérieurs à la thérapie d'une durée de 24 semaines (N=95).
Facteurs neutralisants de l'interféron
Les explorations concernant les facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectuées sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu PegIntron dans le cadre d'études cliniques. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence des facteurs neutralisants chez les patients qui ont reçu 0,5 µg/kg de PegIntron a été de 1,1% et de 0,85% chez les patients qui ont reçu 1,0 µg/kg ou 1,5 µg/kg de PegIntron.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Deux études ont été réalisées chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux études est présentée dans le tableau 10. L'étude 1 (RIBAVIC; P01017), multicentrique et randomisée, a inclus 412 patients adultes non traités atteints d'hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (1,5 μg/kg/semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions UI trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), randomisée et monocentrique, a inclus 95 patients adultes non traités atteints d'une hépatite C chronique (VHC) co-infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit PegIntron (100 ou 150 μg/semaine, adapté en fonction du poids) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté en fonction du poids) soit de l'interféron alfa-2b (3 millions d'U.I. trois fois par semaine) plus de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adapté selon le poids). La durée du traitement a été de 48 semaines avec une phase de suivi de 6 mois, à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et présentant une charge virale <800'000 U.I./ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une phase de suivi de 6 mois.
Tableau 10
Réponse virologique à long terme en fonction du génotype après un traitement par PegIntron en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH

UI = unités internationales.
1 valeur du p basée sur le test du Chi-carré de Cochran-Mantel Haenszel.
2 valeur du p basée sur le test du Chi-carré.
3 Les patients <75 kg ont reçu 100 µg/semaine de PegIntron et les patients ≥75 kg ont reçu 150 µg/semaine de PegIntron.
4 La dose de ribavirine a été de 800 mg pour les patients <60 kg, de 1000 mg pour les patients entre 60 et 75 kg et de 1200 mg pour les patients >75 kg.
Réponse histologique
Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans l'étude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 patients (51%). Le score de Metavir et le score d'Ishak ont diminué chez les patients traités par PegIntron en association avec la ribavirine. Cette diminution a été significative (-0,3 pour Metavir et -1,2 pour Ishak) chez les répondeurs et stable (-0,1 pour Metavir et -0,2 pour Ishak) chez les non répondeurs. En termes d'activité, une amélioration a été constatée chez environ un tiers des patients présentant une réponse prolongée et aucune détérioration ne s'est produite. Aucune amélioration de la fibrose n'a été observée dans cette étude. Une amélioration significative de la stéatose a été constatée chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.
Étude clinique sur le retraitement par PegIntron/ribavirine de patients en échec à un précédent traitement (non-répondeurs et rechuteurs)
Dans une étude non-comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alfa en association avec la ribavirine ont été retraités par PegIntron, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non réponse (ARN du VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).
Les patients ayant un ARN du VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse au traitement en semaine 12 a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) (Sustained Virologic Response, SVR) au traitement a été définie comme un niveau indétectable d'ARN du VHC en semaine 24 après l'arrêt du traitement (Tableau 11).
Tableau 11
Taux de réponse suite à un retraitement après des échecs à un précédent traitement

NR: Non répondeur, défini par un taux d'ARN du VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.
L'ARN du VHC sérique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode «polymerase chain reaction» (PCR) quantitative.
* La population en intention de traiter comprend 7 patients, pour lesquels un traitement précédent d'au moins 12 semaines n'a pas pu être confirmé.
Globalement, approximativement 36% (821/2286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN du VHC indétectables à la semaine 12 de traitement (limite de détection: 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée (RVP) a été obtenue chez 56% des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN du VHC négatif à la semaine 12 de traitement, les taux de réponse prolongée (RVP) étaient respectivement de 59% et 50%. Sur 480 patients ayant une diminution >2 log de la charge virale mais un virus détectable à la semaine 12, 188 ont poursuivi le traitement. Chez ces patients, la RVP était de 12%.
La probabilité de réponse à un retraitement en semaine 12 a été plus faible chez les patients non répondeurs à un précédent traitement par un interféron alfa pégylé/ribavirine, que chez les non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa non-pégylé/ribavirine (12,4% vs. 28,6%). Cependant, en cas de réponse à la semaine 12, il existait peu de différence au niveau des taux de RVP, indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
Données d'efficacité à long terme
Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par PegIntron (avec ou sans ribavirine) lors d'une étude clinique. L'objectif de cette étude était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. 327 patients ont été suivis pendant au moins 5 ans et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l'étude. La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue pendant 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99% (IC à 95%: 98-100%). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C par PegIntron (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une clairance virale à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la «guérison» clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n'exclut pas l'apparition d'un événement hépatique (y compris un hépatocarcinome) chez les patients avec une cirrhose.