Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR04
Mécanisme d'action
En tant qu'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, principes actifs de Trizivir, agissent par inhibition sélective de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2.
Ces trois principes actifs sont progressivement métabolisés et transformés, par des kinases intracellulaires, en 5'-triphosphates (TP). Le TP de carbovir (substance active de l'abacavir), le TP de lamivudine et le TP de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH, mais leur activité antivirale principale relève de leur incorporation, sous forme de monophosphates, dans la chaîne d'ADN viral, provoquant une rupture de la chaîne. Le TP de carbovir, le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN polymérase de la cellule hôte.
L'activité antivirale de l'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).
La triple association qu'est Trizivir n'a pas fait l'objet de recherches précliniques.
Une très forte résistance du VIH à l'abacavir ou à la zidovudine semble se développer lentement, plusieurs mutations étant nécessaires pour aboutir à une cumulation dans la TI du VIH. Une résistance à la lamivudine se développe assez rapidement, une seule mutation au niveau du codon 184 dans la région YMDD de la TI du VIH étant requise. Ce codon participe également, mais pas exclusivement, au développement d'une résistance à l'abacavir. La possibilité d'une résistance croisée entre les VIH résistants à la lamivudine et l'abacavir est donc réelle. Toutefois, la mutation M184V demeure sensible à la zidovudine, les VIH résistants à l'abacavir l'étant eux aussi.
Après le traitement par une triple association réunissant l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pratiqué chez les patients non prétraités par antirétroviraux, le développement de mutations génotypiques, liées à l'apparition d'une résistance, n'a été que lent et peu fréquent dans des conditions cliniques. Même après un traitement de 48 semaines, une résistance n'est en général apparue qu'à la lamivudine uniquement.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Patients non préalablement traités par antirétroviraux
Chez les patients sans aucun traitement antirétroviral préalable, traités par l'abacavir associé à la lamivudine et à la zidovudine, la proportion de ceux ayant présenté une charge virale < 400 copies/ml a été de quelque 60% (analyse basée sur «l'intention de traiter», 48e semaine), avec une augmentation du nombre de cellules CD4.
Dans une étude comparative (réalisée sur 48 semaines chez des patients non prétraités par antirétroviraux), l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine a déployé une action antirétrovirale analogue à celle exercée par l'association de l'indinavir, de la lamivudine et de la zidovudine (47% vs 49%).
Chez les patients présentant une faible charge virale (< 10 000 copies/ml) et ne recevant qu'un traitement antirétroviral limité, une intensification de leur thérapie, intervenant sous forme de passage à l'association de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, a permis d'obtenir un bénéfice thérapeutique considérable. Chez 40 à 70% des patients, la charge virale a diminué jusqu'en dessous de la limite de décèlement (< 400 copies/ml).
Patients préalablement traités par antirétroviraux
Chez les patients prétraités de façon intensive par analogues nucléosidiques, l'avantage thérapeutique obtenu par Trizivir n'est pas connu, les expériences cliniques n'étant pas suffisantes.
Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
Des rapports sur plus de 2000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 900 expositions pendant le 1er trimestre dont 29 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1200 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 33 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 2,9% (2,0, 4,2%), et de 2,6% (1,8, 3,7%) au cours des 2e et 3e trimestres.
Des rapports sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7200 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2e et 3e trimestres.
Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres.
Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous abacavir, lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.