Mises en garde et précautions

L'administration d'Azarek expose à certains risques; le produit ne sera donc utilisé que si une surveillance hématologique adéquate est possible.
Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine complète (y compris les plaquettes) s'imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la formule sanguine au moins tous les 3 mois.
Les patients doivent immédiatement consulter le médecin traitant s'il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d'autres signes de dépression médullaire.
En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine. Après le début du traitement par Azarek, ces patients sont prédisposés au développement d'une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l'administration concomitante d'un médicament qui inhibe l'enzyme TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l'activité de la TPMT, mais pour l'instant il n'est pas prouvé que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C'est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
Agents bloquants neuromusculaires
Des précautions particulières sont nécessaires lorsque l'azathioprine est administrée en même temps que des agents bloquants neuromusculaires tels que l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également appelé succinylcholine) (voir rubrique «Interactions»). Les anesthésistes doivent demander à leurs patients s'ils reçoivent de l'azathioprine avant l'opération.
Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15
Aux doses usuelles d'un traitement de thiopurine, il existe un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine, comme une leucopénie et une alopécie précoces, chez les patients porteurs d'un gène NUDT15 muté congénital. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d'un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). L'incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10% environ chez les Asiatiques de l'est, à 4% dans la population hispanique, à 0,2% chez les Européens et à 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation d'Azarek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L'usage d'Azarek n'est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
Des réactions d'hypersensibilité et une cholestase ont été signalées occasionnellement (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d'imidazole est responsable de l'hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l'arrêt immédiat du traitement par l'azathioprine et la mise en œuvre de mesures de soutien ont permis d'obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d'autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L'apparition de ces symptômes cliniques sous Azarek impose l'arrêt définitif du traitement.
En raison de l'immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Azarek peuvent s'avérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d'infection.
Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l'azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d'un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d'acides biliaires maternels pendant le deuxième trimestre de la grossesse afin d'établir un diagnostic précoce et de minimiser l'impact sur le fœtus. En présence d'une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d'arrêt du traitement/de réduction de la dose).
Chez les patientes qui reçoivent de l'azathioprine, une mort fœtale associée à la cholestase gravidique a été rapportée.
Pellagre
Troubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration d'analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique/à une pellagre. Quelques cas ont été signalés avec l'utilisation d'azathioprine, en particulier chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence). Il se peut qu'une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par azathioprine ne soit pas nécessaire si l'on instaure un traitement médical adéquat avec une supplémentation en niacine/nicotinamide. Une évaluation rigoureuse individuelle du rapport bénéfice/risque reste néanmoins nécessaire.
Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»)
Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d'instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d'infection à VZV. À cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n'ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une infection par la varicelle ou le zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
Chez les sujets porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents documentés d'infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l'ADN de VHB dans le sérum et des taux d'ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham), a été signalée chez des patients qui ont reçu l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur sera interrompu aux premiers signes ou symptômes d'une LEMP et l'on procèdera à une évaluation appropriée pour l'établissement du diagnostic (voir «Effets indésirables»).
Fertilité
La correction de l'insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Azarek s'accompagnent d'une augmentation de la fertilité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse, Allaitement»).
Mutagénicité
Chez des transplantés des deux sexes et chez leurs enfants, on a constaté des modifications chromosomiques, indépendamment d'Azarek, mais celles-ci ont ensuite disparu.
Carcinogénicité (voir aussi la section «Effets indésirables»)
Les patients qui reçoivent un traitement à base d'immunosuppresseurs, y compris d'azathioprine, présentent un risque accru de survenue de maladies lymphoprolifératives et d'autres affections malignes, notamment de cancers de la peau (mélanomes et autres), de sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et de carcinomes in situ du col de l'utérus. Ce risque accru semble être en rapport avec le degré et la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté qu'un arrêt de l'immunosuppression entraîne, selon les circonstances, une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou à la lumière UV et l'on procèdera à intervalles réguliers à un examen de la peau.
Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et des carcinomes in situ du col de l'utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs, et en particulier chez les receveurs d'une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
Un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) sera donc administré avec prudence, car il pourrait entraîner l'apparition de maladies lymphoprolifératives, pour certaines desquelles on a fait état de cas de décès. Une association de plusieurs immunosuppresseurs utilisés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même.
Syndrome d'activation macrophagique
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une maladie connue engageant le pronostic vital, qui peut survenir chez des patients atteints de maladies auto-immunes, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie inflammatoire de l'intestin (Azarek n'est pas indiqué pour le traitement des patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin). Il se peut que, lors de l'utilisation d'azathioprine, la susceptibilité à la survenue de cette affection soit augmentée. En cas de survenue ou de suspicion d'un SAM, l'examen et le traitement doivent se faire dès que possible et le traitement par l'azathioprine doit être arrêté. Les médecins surveilleront l'apparition de symptômes d'infections par des agents pathogènes tels qu'EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont là des virus connus pour déclencher un SAM.
Chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), des cas de lymphomes hépatospléniques à cellules T ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.