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Information professionnelle sur Escodarone 200 mg:Streuli Pharma AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Amiodaroni hydrochloridum.
Excipients: Excip. pro compr. Contient du lactose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé sécable Escodarone 200 mg contient: Amiodaroni hydrochloridum 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Escodarone ne devrait être administré que lorsque d'autres traitements ont échoué (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du rythme cardiaque
Trouble du rythme supra-ventriculaire
Tachycardies paroxystiques supra-ventriculaires.
Fibrillation et flutter auriculaires.
Tachycardies jonctionnelles et tachycardies compliquant un syndrome de Wolff-Parkinson-White.
Trouble du rythme ventriculaire, gravement symptomatique et invalidant
Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, Escodarone peut être administré:
lorsque d'autres antiarythmiques se sont révélés inefficaces,
ou en cas d'insuffisance cardiaque. L'association à un digitalique peut être alors indiquée (voir «Interactions»).

Posologie/Mode d’emploi

La mise en route du traitement doit être effectuée sous contrôle ECG.
L'ajustement d'une éventuelle co médication doit être réalisé avec une grande précaution, en raison de la longue durée de la survenue des effets et de l'action prolongée de l'amiodarone.
Le but est d'atteindre rapidement la saturation tissulaire cardiaque nécessaire à l'activité thérapeutique, puis de la maintenir à ce stock sans l'augmenter. D'où le traitement en deux temps:
Traitement initial d'attaque: 600 mg par jour pendant 8 à 10 jours. Cette posologie pourra être portée à 800 mg, voire 1000 mg par jour; on sera guidé, pour déterminer la dose et la durée, par le résultat thérapeutique et les modifications à l'électrocardiogramme (PQ, intervalle QT).
Afin d'améliorer la tolérance gastrointestinale, la dose journalière doit éventuellement être administrée en plusieurs prises avec les repas.
Traitement d'entretien: Escodarone peut être administré soit tous les 2 jours, soit pendant 5 jours consécutifs suivis d'une pause de 2 jours. La posologie d'entretien peut varier de 100 mg à 400 mg par jour. Dans l'ensemble la dose devra être plus élevée en cas d'arythmies ventriculaires que dans les troubles du rythme supra-ventriculaires.
Il est possible d'administrer Escodarone 1 jour sur 2 (la prise de 200 mg tous les 2 jours est proposée, lorsque la posologie est de 100 mg par jour en cas d'administration quotidienne).
Les fenêtres thérapeutiques de 2 jours par semaine ont également été préconisées. Elles sont possibles grâce à la longue demi-vie du médicament qui assure le maintien de l'efficacité.
Instructions spéciales pour le dosage
Escodarone peut être administré chez le sujet âgé, chez l'enfant et l'adolescent pour le traitement des troubles du rythme mentionnés ci-dessous (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez la personne âgée, plus susceptible à la bradycardie et aux défauts de conduction, l'administration d'amiodarone doit être débutée à la plus faible dose recommandée (voir «Mises en garde et précautions»), la dose d'entretien minimale efficace peut être inférieure à 200 mg par jour.
Aucune étude contrôlée chez l'enfant n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études non contrôlées publiées les doses efficaces chez l'enfant étaient:
Dose de charge: 10 à 20 mg/kg/jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg/m²/jour si exprimé par m²).
Traitement d'entretien: la dose efficace minimale doit être utilisée; en fonction de la réponse individuelle, elle peut se situer entre 5 et 10 mg/kg/jour (ou 250 mg/m²/jour si exprimé par m²).

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'encontre de l'amiodarone ou de l'iode.
·Bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires.
·Troubles sévères de la conduction de haut degré, non appareillés.
·Maladie du sinus, non appareillée (risque d'arrêt sinusal).
·Affections thyroïdiennes (hypo- ou hyperthyroïdie).
·Thérapie combinée avec des médicaments qui peuvent provoquer des «torsades de pointes» (voir «Interactions»).
·Allongement de QT préexistant.
·Grossesse, sauf en cas d'indication vitale, à cause du risque d'une hypo- et hyperthyroïdie, d'un goitre ainsi que d'effet cardiodépresseur chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Hypokaliémie.
·Thérapie combinée avec des IMAO.

Mises en garde et précautions

Mises en garde
En raison de son potentiel d'effets secondaires, Escodarone ne devrait être administré que lorsque d'autres traitements ont échoué.
La sécurité et l'efficacité de l'amiodarone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'a pas été déterminé par des études cliniques si un ajustement du dosage est nécessaire chez le patient âgé. C'est pourquoi, chez la personne âgée, plus susceptible à la bradycardie et aux défauts de conduction, ainsi qu'à une altération des fonctions hépatique et rénale, l'administration d'amiodarone doit être débutée à la plus faible dose recommandée.
Chez les patients avec antécédents thyroïdiens personnels ou familiaux le traitement, s'il s'impose, doit être administré avec prudence, c'est-à-dire à la posologie minimale active et sous stricte surveillance clinique et analyses médicales.
Avant d'initier le traitement par l'amiodarone, il est important de corriger l'hypokaliémie, l'acidose, l'hypoxie ainsi qu'éliminer tout allongement de QT préexistant (voir «Contre-indications»).
Troubles cardiaques: (voir «Effets indésirables»)
Sous Escodarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «amiodaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U tout comme une prolongation et déformation de l'onde T. Un allongement excessif de QT augmente le risque d'apparition de «torsades de pointes».
Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.
Le traitement devrait être interrompu en cas d'apparition d'un bloc AV de deuxième ou troisième degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bi fasciculaire chez un patient non appareillé.
Comme les autres anti arythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale. Il est important mais difficile de déterminer si l'effet pro arythmique est provoqué par le manque d'efficacité de l'amiodarone ou s'il s'agit d'une péjoration des conditions cardiaques (voir «Effets indésirables»).
L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3–5% et survient particulièrement dans un contexte de facteurs allongeant QT tels que lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Effets indésirables» et «Interactions»). La coadministration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou pour inhiber le CYP3A4 doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et des bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT. Malgré un allongement de l'intervalle QT, l'amiodarone montre une faible activité torsadogénique.
Un déséquilibre ionique (en particulier du potassium et du magnésium) doit être corrigé (risque accru d'effet arythmogène).
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction, ayant entraîné une mise en jeu du pronostic vital, ont été observés lors de la co-administration d'amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD), tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir, pour le traitement du virus de l'hépatite C (VHC).
Par conséquent, une co-administration de ces médicaments contre l'hépatite C avec l'amiodarone n'est pas recommandée et est à éviter autant que possible (voir «Indications/possibilité d'emploi» et «Mise en garde et précautions»).
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée absolument nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par sofosbuvir en association à des ADD. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant au moins 48 heures en milieu hospitalier adapté après l'initiation du traitement concomitant avec sofosbuvir. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir en association à des ADD.
Tous les patients traités avec ces médicaments contre le virus de l'hépatite C et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Hyperthyroïdie (voir «Précautions» et «Effets indésirables»)
Une hyperthyroïdie peut apparaître durant le traitement par l'amiodarone, et jusqu'à quelques mois après l'arrêt du traitement. Le médecin doit être systématiquement alerté devant des signes d'appel souvent discrets tels que perte de poids, apparition d'arythmie, angor, insuffisance cardiaque.
L'effondrement de la TSHu permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt du traitement est alors impératif. Il entraîne habituellement la guérison clinique dans un délai de quelques mois. Les formes sévères d'évolution, parfois fatale, représentent une urgence thérapeutique; le traitement doit être adapté à chaque cas: antithyroïdiens de synthèse dont l'action peut être inconstante, corticoïdes, bêta-bloquants, etc.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux): (voir «Effets indésirables»)
L'apparition d'une dyspnée d'effort ou de toux non-productive peut être en relation avec une toxicité pulmonaire telle qu'une pneumonie interstitielle.
Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique tout comme un test des fonctions pulmonaires.
Le traitement à l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.
Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois).
En cas de suspicion d'induction par l'amiodarone de pneumopathie due à l'hypersensibilité, le traitement par Escodarone doit être interrompu et la possibilité d'une corticothérapie doit être évaluée.
Troubles hépato-biliaires: (voir «Effets indésirables»)
Les effets secondaires hépatiques sont fréquents.
La surveillance étroite de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée dès le début du traitement par amiodarone et régulièrement en cours de traitement.
En cas d'ictère cholestatique ou d'hépatomégalie, des troubles hépatiques sévères aigus (incluant l'insuffisance hépatocellulaire ou la défaillance hépatique, parfois fatale) et des troubles hépatiques chroniques peuvent apparaître. Par conséquent, le dosage d'amiodarone doit être réduit ou le traitement interrompu si l'augmentation des transaminases dépasse trois fois la normale.
Le tableau clinique et biologique d'hépatopathies chroniques peut être discret (hépatomégalie, augmentation des transaminases jusqu'à 5 fois la normale); il est donc recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique au cours du traitement. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Les troubles cliniques et biologiques sont réversibles après arrêt du traitement; des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: (voir «Effets indésirables»)
Des réactions cutanées sévères potentiellement létales tels le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET/syndrome de Lyell) peuvent être provoquées par l'amiodarone. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS, NET (par exemple éruption cutanée progressive accompagnée de lésions vésiculaires ou muqueuses) le traitement par Escodarone doit être arrêté immédiatement.
Troubles neuromusculaires (voir «Effets indésirables»)
L'amiodarone peut provoquer des neuropathies sensorimotrices périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible dans les quelques mois après arrêt du traitement. Le rétablissement est parfois incomplet.
Troubles oculaires (voir «Effets indésirables»)
Lors du traitement par Escodarone, il est conseillé d'effectuer régulièrement des examens ophtalmologiques incluant une fondoscopie et un examen à la lampe à fente.
L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.
Précautions
On conseillera pendant le traitement de ne pas s'exposer aux rayonnements UV (soleil, solarium) ou de s'en protéger.
Remarques: Une fois réalisée l'imprégnation tissulaire et obtenu le résultat thérapeutique escompté, il est recommandé de poursuivre le traitement d'entretien à la dose minimum efficace. L'expérience a montré que des doses d'entretien supérieures peuvent s'accompagner d'une fréquence accrue d'effets secondaires sévères.
Monitoring: (voir «Mises en garde» et «Effets indésirables»)
Il est recommandé avant de débuter le traitement de faire un ECG ainsi que des dosages du potassium sérique, des taux hépato-biliaires, thyroïdiens, de la fonction pulmonaire, ainsi qu'une radiographie du thorax.
Un contrôle régulier et à intervalles réguliers du taux des transaminases (voir «Mises en garde» et «Précautions») est recommandé au cours du traitement.
Des examens de contrôle cardiologiques doivent être réalisés à intervalles réguliers pendant le traitement. Un allongement de l'intervalle QT est observé chez quasiment tous les patients. Ceci est dû aux propriétés pharmacologiques du médicament.
Si certains paramètres électro cardiographiques se détériorent, tels qu'une augmentation anormale des intervalles PR ou PQ et QRS ou une augmentation des dysfonctionnements du rythme cardiaque, il convient de réévaluer le traitement et des ajustements peuvent être nécessaires.
Dans le contexte d'une administration chronique d'anti-arythmiques, des cas d'augmentation de défibrillation ventriculaire et/ou du seuil de stimulation du pacemaker ou du défibrillateur implantable ont été rapportés, pouvant potentiellement affecter son efficacité. C'est pourquoi il est conseillé de vérifier à plusieurs reprises le fonctionnement du dispositif avant et après le traitement à l'amiodarone.
Troubles thyroïdiens:
L'amiodarone pouvant provoquer des hypothyroïdies ou hyperthyroïdies, particulièrement chez les sujets à risque thyroïdien (antécédents personnels incertains) un contrôle régulier de la fonction thyroïdienne (TSHu) est particulièrement recommandé avant de débuter le traitement à l'amiodarone. Ce monitoring doit être poursuivi au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt.
Toute suspicion de dysthyroïdie doit faire pratiquer le dosage de la TSHu.
La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
L'amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyroxine (T3) et peut provoquer, en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne «dissociée» (augmentation de T4 libre, T3 libre normale ou légèrement abaissée).
Le diagnostic d'hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant des signes d'appel souvent discrets: prise de poids, intolérance au froid, apathie, bradycardie excessive par rapport à l'effet attendu de l'amiodarone.
Hypothyroïdies: l'élévation franche de la TSH ultrasensible (TSHu), tout comme la diminution de T4 signent le diagnostic. L'arrêt du traitement entraîne le retour à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois. En cas d'indication vitale, l'amiodarone peut être poursuivie, en associant une thérapie substitutive par L-thyroxine, la TSHu constituant un guide posologique (voir «Mises en garde»).
Anesthésie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»): Avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l'amiodarone.

Interactions

L'amiodarone est métabolisé essentiellement par le biais du cytochrome P450 et plus particulièrement le CYP 3A4. Par conséquent, les médicaments métabolisés par la même enzyme ou modifiant son activité peuvent influencer la pharmacocinétique de l'amiodarone. Inversement, l'amiodarone pouvant agir comme inhibiteur du CYP 3A4, il peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4. Par conséquent, il convient d'être attentif au développement potentiel de toxicités médicamenteuses lors de co-administrations d'amiodarone et d'un médicament métabolisé par le CYP 3A4.
Interaction pharmacodynamique
Médicaments induisant des torsades de pointes ou allongeant QT;
Médicaments induisant des torsades de pointes.
Associations contre-indiquées:de façon générale, l'association de l'amiodarone avec un des médicaments ci-dessous, ne sera envisagée qu'en fonction des deux pharmacocinétiques et en tenant rigoureusement compte du rapport bénéfice/risque de l'association.
En raison du risque majoré de trouble du rythme ventriculaire et plus particulièrement de torsade de pointe:
·Anti arythmiques: Classe IA: quinidine, procainamide, disopyramide; Classe IC: flécaïnide; Classe III: sotalol, ibutilide.
·Psychotropes: halopéridol, thioridazine, quétiapine, rispéridone, sulpiride.
·Antidépresseurs: chlorpromazine, venlafaxine.
·Antihistaminiques: cimétidine.
·Antibiotiques: azithromycine, clarithromycine, érythromycine, spiramycine, pentamidine.
·Antibiotiques inhibiteurs de la gyrase: lévofloxacine, moxifloxacine
·Amines vasopressives: dobutamine, épinéphrine, isoprotérénol, norépinéphrine.
·Anti nauséeux: dompéridone, ondansétrone.
·Anticongestionnants: éphédrine, pseudo éphédrine, phényléphrine, phénylpropanolamine.
·Sympathicomimétiques/bronchodilatateurs: salméterol, albutérol, terbutaline.
·Divers: amantadine, chloral hydrate, cisapride, felbamate, foscarnet, indapamide, isradipine, lithium, méthadone, midodrine, nicardipine, octréotide, pentamidine, phentermine, sibutramine, tacrolimus, tamoxifène, tizanidine.
Médicaments allongeant QT
La co-administration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et les bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT (voir «Mises en gardes et précautions»).
Les fluoroquinolones doivent être évitées chez les patients traités par l'amiodarone.
Médicaments diminuant la fréquence cardiaque ou causant une automaticité ou des troubles de la conduction
Associations nécessitant des précautions d'emploi
·Inhibiteur de la protéase du VIH tels que: amprenavir, indinavir, ritonavir.
·Halofantrine.
·Rifampicine.
·Médicaments bradycardisants: bêtabloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques.
L'utilisation concomitante d'amiodarone n'est pas recommandé avec les substances suivantes: bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques permettant de diminuer le rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem).
Médicaments pouvant induire une hypokaliémie
Médicaments associés à une hypokaliémie: diurétiques, laxatifs, amphotéricine B, glucocorticoïdes, tetracosactides. Il est nécessaire de prévenir l'hypokaliémie; si besoin, de la corriger et de surveiller l'intervalle QT.
En cas de torsades de pointes, aucun anti arythmique ne devrait être administré (une stimulation électrosystolique devrait être initiée, du magnésium i.v. peut être administré).
Anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»):
Des complications potentiellement sévères ont été rapportées lors de l'association aux anesthésiques généraux: bradycardie résistant à l'atropine, hypotension, troubles de la conduction, baisse du débit cardiaque.
Quelques cas de complications respiratoires sévères, avec issue parfois létale, ont été observés le plus souvent dans les suites immédiates d'intervention chirurgicale (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), une interaction avec une concentration élevée en oxygène a été évoquée. En cas d'intervention prévenir l'anesthésiste.
Effet de l'amiodarone sur d'autres médicaments
L'amiodarone et/ou son métabolite; le desethylamiodarone, inhibe(nt) le CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et le P-glycoprotein et peuvent augmenter l'exposition à leurs substrats.
De part le long temps de demi-vie de l'amiodarone, les interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
Substrat du PgP
L'amiodarone est un inhibiteur du P-gp. Une co-admnistration avec des substrats du P-gp devrait entraîner une augmentation à leur exposition.
Digitaliques
Possibilité de trouble de l'automatisme (bradycardie excessive) et de la conduction auriculo-ventriculaire (synergie d'action) ainsi que, lors d'utilisation de la digoxine, d'une augmentation des taux plasmatiques de digoxine par diminution de la clairance de la digoxine.
Une surveillance clinique, électrocardiographique et biologique (digoxinémie) est nécessaire, ainsi qu'une adaptation éventuelle de la posologie des digitaliques.
Dabigatran
Des précautions doivent être prises lorsque l'amiodarone est co-administré avec le dagibatran en raison du risque de saignement. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster le dosage du dabigatran selon son label.
Une interaction entre l'amiodarone et les autres substrats du P-gp doit également être prise en considération (par ex.: talindolol, doxorubicine, fexofénadine).
Substrats du CYP 2C9
L'amiodarone accroît le taux plasmatique des substrats du CYP 2C9 tels que les anticoagulants oraux ou la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9.
Anticoagulants oraux
L'association d'anticoagulants oraux et d'amiodarone peut augmenter l'effet anticoagulant et ainsi augmenter le risque de saignements. Cette association nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par Escodarone et après son arrêt.
Phénytoïne
Risque d'augmentation des taux plasmatiques de la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9 avec signes de surdosage (en particulier neurologiques).
Cette association nécessite une surveillance clinique, une réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage ainsi qu'un contrôle du taux plasmatique de la phénytoïne.
Substrats du CYP 2D6
Flécaïnide
Une augmentation du taux plasmatique de flécaïnide par inhibition du cytochrome 2D6, allant jusqu'au double, est possible. Il est indiqué d'adapter la dose de flécaïnide et le patient doit être régulièrement et soigneusement surveillé en raison des effets indésirables possibles (des déterminations du taux plasmatique sont recommandées).
Substrat du CYP P450 3A4
Lorsque ces substances sont administrées avec l'amiodarone, qui est un inhibiteur du CYP 3A4, cela peut conduire à un taux plasmatique élevé, qui peut amener à une augmentation possible de leur toxicité:
Cyclosporine: risque d'augmentation des taux plasmatiques de cyclosporine en rapport avec une diminution de la clairance de ce produit: l'adaptation des posologies est nécessaire.
Fentanyl: En association avec l'amiodarone, l'effet pharmacologique du Fentanyl peut augmenter ainsi que le risque de toxicité.
Statine: Le risque de toxicité musculaire (par ex. rhabdomyolyse) est augmenté par l'administration concomitante avec l'amiodarone de statines métabolisées par CYP 3A4 telles que la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine.
Il est recommandé d'utiliser une statine qui n'est pas métabolisée par CYP 3A4 lors d'un traitement à l'amiodarone.
Autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4: lidoca ïne, tacrolismus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamine, ergotamine (risque augmenté de toxicité musculaire), colchicine.
Effets d'autres produits sur l'amiodarone
Les inhibiteurs du CYP 3A4 et CYP 2C9 peuvent avoir un potentiel dans l'inhibition du métabolisme de l'amiodarone et ainsi augmenter son exposition avec risque accru de prolongation du QT et de survenue de torsades de pointes.
Il est recommandé d'éviter les inhibiteurs du CYP 3A4 (ex; jus de pamplemousse et certains médicaments, notamment la clarithromycine) durant un traitement avec l'amiodarone (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions avec les aliments
Le jus de pamplemousse influence le métabolisme de l'amiodarone et en particulier la formation du métabolite actif, le N-déséthylamiodarone (N-DEA).
Chez le sujet sain, on observe après absorption de jus de pamplemousse une augmentation de la concentration plasmatique maximale et une augmentation de l'aire sous la courbe. En l'absence de données chez les patients, la prise simultanée de jus de pamplemousse doit être évitée.
Interactions d'autres médicaments avec l'amiodarone
L'utilisation concomitante de l'amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir) n'est pas recommandée et est à éviter autant que possible, car cette association peut induire une bradycardie symptomatique sévère. Le mécanisme n'est pas établi.
Si une telle co-administration est jugée nécessaire, il est recommandé de réaliser une surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Escodarone ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus (embryotoxicité) et il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme. Les données sont insuffisantes pour exclure le risque de malformations congénitales du fœtus humain.
Etant donné le passage transplacentaire de l'amiodarone et de son métabolite principal en quantité significative et le risque dû aux propriétés pharmacologiques (entre autres goitre, effet cardio-dépresseur) chez le nouveau-né, l'administration chez la femme enceinte est contre-indiquée sauf en cas d'indication vitale.
Les femmes désirant une grossesse devraient, en raison de la longue demi-vie du chlorhydrate d'amiodarone, programmer le début de la grossesse au plus tôt 6 mois après la fin du traitement. Ceci afin d'éviter une exposition à l'amiodarone de l'enfant au début de la grossesse.
L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de l'amiodarone dans le lait en quantités significatives. Si le traitement s'avère absolument indispensable, l'allaitement doit être arrété.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents: >10%; fréquents (>1/100, <1/10); occasionnels (>1/1000, <1/100): rares (>1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée avec les données disponibles).
Les effets indésirables de l'amiodarone sont plus fréquents lors d'une surcharge médicamenteuse. La posologie minimale efficace doit par conséquent être administrée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: anémie hémolytique, aplasie médullaire, thrombocytopénie, pancytopénie.
Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Très rares: angioedème et choc anaphylactique, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.
Affections endocriniennes (voir «Mises en garde et précautions»)
Fréquents: hypothyroïdies, hyperthyroïdies d'évolution parfois fatale.
Très rares: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) avec hyponatrémie.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: confusion, délire, hallucination.
Affections du système nerveux
Fréquents: tremblements de type extrapyramidal, cauchemars, troubles du sommeil.
Occasionnels: neuropathies périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible après arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: ataxie de type cérébelleux, d'hypertension intracrânienne (pseudo-tumor cerebri) bénigne, céphalées.
Fréquence inconnue: parkinsonisme, parosmie.
Affections oculaires
Les effets indésirables oculaires décrits lors d'un traitement à l'amiodarone par voie orale incluent: micro-dépôts cornéens, atteinte oculaire dans le cadre d'une dysthyroïdie, névrite/neuropathie optique, scotomes, dégénérescence maculaire, photosensibilité, dégénérescence cornéenne.
En cas de baisse insidieuse de l'acuité visuelle et de déficits du champ visuel, il faut pratiquer rapidement un examen ophtalmologique incluant une fondoscopie.
L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.
Très fréquents: les micro-dépôts cornéens se forment pratiquement sans exception si la concentration tissulaire du médicament est suffisante. Habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et asymptomatiques, ils ne contre-indiquent en rien la poursuite du traitement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante ou de sensation de brouillard. Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont réversibles suivant l'arrêt du traitement.
Rares: la neuropathie/névrite optique évoluant parfois vers la cécité bilatérale (voir «Mises en garde et précautions»).
Quelques cas de névrites rétrobulbaires ont été décrits. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.
Comme les autres anti arytmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3–5% et survient particulièrement lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés), bradycardie généralement modérée.
Très rares: dans certains cas, notamment chez les sujets âgés et les patients présentant une dysfonction du noeud sinusal, une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal.
Des cas isolés de torsades de pointes et de fibrillations ventriculaires ont été décrites.
Affections vasculaires
Très rares: vascularite.
Affections respiratoires, troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales
Lors d'administration orale d'amiodarone, la survenue de toxicité pulmonaire est de l'ordre de 2% à 7% dans la plupart des séries rapportées et peut être fatale dans approximativement 10% des cas. Le risque d'une toxicité pulmonaire de l'amiodarone semble être corrélé à la dose cumulative reçue et non à la concentration maximale ou à la dose journalière. Cependant, des cas de toxicité pulmonaire aiguë, dans certains cas fatals, ont été rapportés après seulement 8 à 14 jours de traitement.
Les effets secondaires pulmonaires peuvent survenir de manière aiguë au début du traitement ou sous une forme d'évolution subaiguë/chronique après une thérapie prolongée. Les symptômes sont fièvre, douleurs pleurales, toux ainsi que dyspnée.
Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique et un test des fonctions pulmonaires.
Le traitement à l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.
Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois). voir «Mises en garde et précautions».
Fréquents: des cas de toxicité pulmonaire parfois d'issue létale, tels que pneumopathie d'hypersensibilité/alvéolite allergique, une pneumopathie alvéolaire/interstitielle ou une fibrose pulmonaire ont été signalés. De rares cas de pneumopathie organisée avec bronchiolite oblitérante (BOOP) sont actuellement rapportés essentiellement après administration orale d'amiodarone.
Rares: un asthme bronchique, chez des patients prédisposés ou non, peut se manifester sous amiodarone. Un bronchospasme chez des patients souffrants d'insuffisance respiratoire, notamment chez les asthmatiques, a été observé.
Un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), dans de rares cas fatal, a été observé chez 2% des patients au cours des études cliniques. Chez des patients recevant de l'amiodarone par voie orale, la survenue de quelques cas de SDRA en phase postopératoire, parfois d'issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d'oxygène a été évoquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Des cas d'hémorragies pulmonaires ont été observées (fréquence inconnue).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que troubles du goût (goût métallique) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.
Très rares: pancréatite, pancréatite aiguë
Fréquence inconnue: sécheresse buccale, constipation.
Affections hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
Très fréquents: des élévations des transaminases, isolées et généralement modérées (1,5 à 3 fois la normale), ont été rapportées dans 4 à 9% des cas lors de dosages modérés et dans 10 à 20% des cas lors de dosages plus élevés en début de traitement; elles peuvent revenir à la normale après réduction posologique, voir spontanément.
Fréquents: quelques cas d'hépatopathies aiguës, d'évolution parfois fatale et pouvant se traduire par une élévation des transaminases et/ou un ictère ont également été rapportés; un tel tableau impose l'arrêt du traitement.
Très rares: on a également rapporté la survenue d'hépatopathies chroniques (profil histologique d'une hépatite pseudo alcoolique, cirrhose). Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: photosensibilisation (10%), en général bénigne comme le coup de soleil (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: pigmentation ardoisée des parties découvertes de la peau, d'évolution lentement régressive après arrêt du traitement.
Rares: alopécies.
Très rares: Ont été observés des cas d'érythème lors de radiothérapie, des rash cutanés, généralement peu spécifiques et de l'urticaire.
Ont aussi été rapportés de façon isolée: dermatite exfoliative, érythème multiforme.
Fréquence inconnue: eczéma, réactions cutanées sévères potentiellement létales, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: lors d'administration orale, myopathie.
Fréquence inconnue: syndrome de type lupus.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: épididymite, impuissance.
Fréquence inconnue: diminution de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence inconnue: granulome incluant granulome de la moelle osseuse.
Investigations
Très rares: élévation de la créatinémie.

Surdosage

Pour le moment, il y a peu de connaissances sur les effets d'un surdosage aigu en Escodarone.
Les symptômes se limitent habituellement à une bradycardie sinusale, de désordres sino atriaux et nodaux de la conduction tout comme des tachycardies s'arrêtant spontanément.
Des cas de torsades de pointes, de dysfonctionnement gastro-intestinal et hépatique ont été rapportés. La bradycardie induite par amiodarone est résistante à l'atropine. Un stimulateur provisoire peut donc être nécessaire.
Le traitement est symptomatique. En raison de la pharmacocinétique fondamentale de l'amiodarone, si on suspecte un surdosage, on devrait observer le patient pendant une période suffisamment longue, en particulier en ce qui concerne la situation cardiaque.
Le traitement d'un surdosage est de nature symptomatique. Ni l'amiodarone ni ses métabolites ne sont éliminés durant la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01BD01
Propriétés anti arythmiques
Allongement du potentiel d'action de la fibre cardiaque sans modification de la hauteur ni de sa vitesse d'ascension.
Cet allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'action résulte d'un ralentissement du courant potassique (classe III de Vaughan Williams) et exerce un effet inhibiteur sur les canaux sodium et calcium.
·Effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine.
·Effets anti-adrénergiques non compétitifs alpha et bêta.
·Ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide.
·Augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire.
·Ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.
Propriétés anti-angineuses
·Diminution de la consommation d'oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque.
·Propriétés antagonistes non compétitives alpha- et bêta-adrénergiques.
·Augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères coronaires.
·La diminution de la pression aortique et des résistances périphériques contribue au maintien du débit cardiaque.
Autres propriétés
·Absence d'effet inotrope négatif significatif sur le myocarde normal ou défaillant.
·Une méta-analyse de 13 études contrôlées chez 6553 patients à haut risque (fraction d'éjection ventriculaire de moins de 40% et/ou arythmie ventriculaire) après infarctus du myocarde ou avec une insuffisance cardiaque a montré un effet significatif d'amiodarone sur la mortalité par mort subite (réduction de 29%). La mortalité totale a été réduite de 13% (à la limite significative lors d'utilisation de la méthode d'analyse fixed-effects mais non significative lors de l'utilisation de la méthode conservative random-effects).

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité de l'amiodarone par voie orale varie selon les individus de 30 à 80% (valeur moyenne 50%). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures.
L'activité thérapeutique est atteinte à partir de la dose de saturation, en moyenne après une semaine (quelques jours à deux semaines). Les taux thérapeutiques se situent entre 1 et 2,5 µg/ml.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques dépasse 90%, dont la liaison avec l'albumine s'élève à env. 60%.
L'amiodarone est une molécule à transit lent et à affinité tissulaire marquée.
Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux.
Des études indiquent que les taux plasmatiques efficaces, ne provoquant pas d'effets secondaires dose-dépendants, varient entre 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) et 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).
Métabolisme
L'amiodarone est métabolisée au niveau du foie par le biais du cytochrome P 450 et plus particulièrement le CYP 3A4.
L'amiodarone est principalement métabolisé par le CYP 3A4 mais également par le CYP 2C8.
II y a formation d'un métabolite actif, la N-déséthylamiodarone.
L'amiodarone et son métabolite, la N-déséthylamiodarone, présentent un potentiel in vitro d'inhibition du CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 et 2C8.
L'amiodarone et la N-déséthylamiodarone présentent aussi un potentiel d'inhibition sur certains transporteurs tels que le P-gp et le transporteur de cations organiques (OCT2) (Une étude montre une augmentation d'1.1% de la concentration de la créatinine (substrat de l'OCT2)).
In vivo, des données décrivent des interactions entre l'amiodarone et le CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, les substrats du P-gp et l'OCT2.
Elimination
L'amiodarone s'élimine essentiellement par voie biliaire et fécale (65 à 75%). L'élimination urinaire est négligeable.
La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 100 jours).
Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement la saturation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.
L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan apport/élimination s'équilibre au bout d'une période de un à quelques mois selon les individus.
Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération dans la conduite pratique du traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'élimination rénale du produit étant négligeable, on autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, l'amiodarone a induit une augmentation des tumeurs de cellules folliculaires thyroïdiennes (adénomes et/ou des carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les données de mutagénicité étant négatives, un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique pour ce type d'induction de tumeurs est proposé. Chez la souris, aucun carcinome n'a été observé, mais une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez le rat et la souris sont probablement dus aux effets de l'amiodarone sur la synthèse et/ou la sécrétion d'hormones thyroïdiennes.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
Sous Escodarone l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «amiodaronique» consiste en un allongement de l'intervalle QT traduisant l'allongement de la repolarisation, et éventuellement dans l'apparition d'une onde U; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55661 (Swissmedic).

Présentation

Escodaron 200 mg comprimés avec rainure de fragmentation: 20 et 60. [B]

Titulaire de l’autorisation

Streuli Pharma SA, 8730 Uznach.

Mise à jour de l’information

Septembre 2017.

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