Composition

Principe actif: Enfuvirtidum.
Excipients
Flacons de Fuzeon
Carbonate de sodium, mannitol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
Solvant
Eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée stérile blanche à gris-blanc et solvant pour reconstitution d'une solution injectable.
Chaque flacon de Fuzeon à usage unique contient 108 mg d'enfuvirtide. Pour reconstituer la solution injectable, dissoudre le contenu du flacon dans 1,1 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Le volume final de la solution reconstituée est approximativement de 1,2 ml, dont 1 ml doit alors être prélevé et administré en injection sous-cutanée. La solution reconstituée de Fuzeon contient une dose de 90 mg/ml d'enfuvirtide et présente un pH d'env. 9,0.

Indications/Possibilités d’emploi

Fuzeon est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection à VIH-1 chez l'adulte (>16 ans) et l'enfant (6-16 ans) préalablement traités. Avant le début du traitement, des signes évocateurs de la réplication du VIH-1 devraient être présents malgré l'utilisation d'autres traitements antirétroviraux.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Fuzeon doit uniquement être prescrit par des médecins ayant l'expérience du traitement de l'infection à VIH.
Adultes
La posologie recommandée de Fuzeon est de 90 mg deux fois par jour, en injection sous-cutanée dans l'abdomen, la face antérieure de la cuisse ou le haut du bras.
Pratiquer chaque injection à un site différent de la précédente en évitant les endroits présentant des signes de réaction locale à une injection antérieure. En outre, Fuzeon ne doit jamais être injecté dans une tache de naissance, une cicatrice ou une ecchymose, ni au voisinage du nombril. Pour de plus amples informations sur la préparation de la solution injectable de Fuzeon, se référer au paragraphe «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation» ainsi qu'au chapitre «Instructions relatives à l'auto-administration de Fuzeon» à la fin de la notice d'emballage.
L'arrêt éventuel du traitement doit être laissé à l'appréciation du médecin, qui décidera au cas par cas, à l'appui du titre viral et du taux de CD4, ainsi qu'en tenant compte des options thérapeutiques individuelles.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants
Les données disponibles ne permettent pas d'établir de recommandations posologiques pour Fuzeon chez l'enfant de moins de 6 ans. Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans, la posologie recommandée de Fuzeon est de 2 mg/kg deux fois par jour (90 mg deux fois par jour au maximum), administrés en injection sous-cutanée dans l'abdomen, la face antérieure de la cuisse ou le haut du bras (voir Tableau 1). Pratiquer chaque injection à un site différent de la précédente en évitant les endroits présentant des signes de réaction locale à une injection antérieure.
Tableau 1: Recommandations relatives à la posologie chez l'enfant

* (sur la base de 90 mg d'enfuvirtide par ml)
Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients insuffisants rénaux, ni chez les patients hémodialysés (voir sous «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Les données disponibles ne permettent pas d'établir de recommandations posologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir sous «Pharmacocinétique»).
Mode correct d'administration
Fuzeon doit être administré uniquement par injection sous-cutanée (voir aussi «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité systémique connue à l'enfuvirtide ou à l'un des excipients conformément à la composition. Les réactions au site d'injection ne sont pas considérées comme des manifestations d'une hypersensibilité systémique.

Mises en garde et précautions

Comme d'autres antirétroviraux, Fuzeon est prescrit dans le cadre d'un traitement combiné.
Les patients doivent être informés que Fuzeon ne guérit pas l'infection à VIH-1 et qu'il ne prévient pas le risque de transmission du VIH. Les patients doivent donc continuer à prendre les précautions qui s'imposent.
Réactions au site d'injection
Après administration de Fuzeon, la quasi-totalité des patients présentent des réactions locales au site d'injection.
Dans des études cliniques, un traitement antalgique s'est avéré nécessaire chez 9% des patients pour cause de réaction au site d'injection. Il arrive souvent que des réactions locales soient constatées à plusieurs sites d'injection. Les patients doivent être invités à lire très attentivement les «Instructions relatives à l'auto-administration de Fuzeon» de manière à pouvoir s'injecter correctement le produit et à identifier les symptômes d'une réaction cutanée ou d'une infection locale.
Réactions d'hypersensibilité systémique
Des réactions d'hypersensibilité ont été occasionnellement associées au traitement par l'enfuvirtide, les manifestations étant susceptibles de réapparaître en cas de nouvelle administration du produit. Ces manifestations d'hypersensibilité incluaient: rash, fièvre, nausées et vomissements, frissons, rigidité, hypotension et élévation des transaminases hépatiques sériques. Parmi les autres effets indésirables pouvant être liés à une réaction immunitaire, on compte des réactions à complexes immuns primaires, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite et le syndrome de Guillain-Barré. Les patients présentant des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité systémique doivent interrompre le traitement par l'enfuvirtide et consulter immédiatement un médecin. En cas de symptômes d'hypersensibilité systémique évoquant une relation possible avec l'enfuvirtide, le traitement ne doit pas être repris. Il n'a pas été identifié de facteurs de risque prédictifs de la survenue ou de l'intensité des réactions d'hypersensibilité à l'enfuvirtide.
L'administration de Fuzeon peut théoriquement induire la formation d'anticorps anti-enfuvirtide donnant des réactions croisées avec la glycoprotéine gp41 du VIH. En l'occurrence, il existe un risque d'obtention d'un test ELISA de sérologie VIH faussement positif. Les effets de Fuzeon n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques chez les personnes non infectées par le VIH.
Syndrome de restauration immunitaire (appelé aussi Immune Reactivation Syndrome, Immune Restoration Disease ou Immune Reconstitution Inflammation Syndrome)
Le syndrome de restauration immunitaire est survenu chez des patients ayant été traités par une association d'antirétroviraux comprenant aussi Fuzeon. Durant la phase initiale d'un traitement antirétroviral associé, une réaction inflammatoire peut survenir chez des patients qui répondent au traitement en raison d'infections opportunistes indolentes ou résiduelles, comme par exemple une infection disséminée à Mycobacterium avium, une rétinite à cytomégalovirus, une pneumonie à pneumocystis carinii (PCP), une tuberculose, etc.). En cas d'inflammation de ce type, il faut procéder à une évaluation et instaurer le traitement rapidement.
Des maladies auto-immunes telles que la maladie de Basedow ou le syndrome de Guillain et Barré ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire; toutefois, le délai d'apparition est variable et une manifestation est possible plusieurs mois après le début du traitement.
L'innocuité et les propriétés pharmacocinétiques de l'enfuvirtide n'ont pas été étudiées chez l'enfant de moins de 6 ans. On ne dispose que de données limitées relatives à l'efficacité du principe actif chez l'enfant âgé de six ans et plus.
Les études cliniques sur Fuzeon n'ont pas inclus un nombre de personnes âgées (≥65 ans) suffisant pour permettre d'établir si ces sujets réagissent différemment des patients plus jeunes.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (exemples: utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter un médecin en cas d'apparition de problèmes et de douleurs articulaires, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue lors d'administration simultanée d'enfuvirtide et de médicaments métabolisés par les isoenzymes du CYP450.
A ce jour, aucune interaction avec d'autres substances antirétrovirales justifiant un ajustement posologique de l'enfuvirtide ou des autres antirétroviraux n'a été mise en évidence.
Interactions cliniquement observées
Influence de l'enfuvirtide sur le métabolisme de médicaments administrés simultanément
Les résultats d'une étude in vitro sur microsomes humains montrent que l'enfuvirtide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du CYP450; il n'influe donc pas sur le métabolisme des médicaments métabolisés par ces enzymes.
Dans une étude métabolique in vivo chez l'homme, l'enfuvirtide, administré à la posologie recommandée de 90 mg deux fois par jour, n'a pas inhibé le métabolisme des substrats du CYP3A4 (dapsone), du CYP2D6 (débrisoquine), du CYP1A2 (caféine), du CYP2C19 (méphénytoïne), ni du CYP2E1 (chlorzoxazone).
Influence de l'administration concomitante d'autres médicaments sur le métabolisme de l'enfuvirtide
Dans des études distinctes sur les interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante de ritonavir (n = 12), de saquinavir/ritonavir (n = 12) et de rifampicine (n = 12) n'a entraîné aucune interaction cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'enfuvirtide (voir Tableau 2).
Tableau 2: Effet du ritonavir, du saquinavir/ritonavir et de la rifampicine sur la pharmacocinétique de l'enfuvirtide à l'état d'équilibre (90 mg deux fois par jour)a

a Toutes les analyses ont été réalisées chez des patients VIH-1-positifs selon un plan séquentiel avec permutation des traitements.
b ↑ = augmentation; ↓ = baisse; ↔ = aucun effet (↑ ou ↓ <10%)
c b.i.d.= 2 fois/jour
d qd= 1 fois/jour

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Fuzeon ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
L'enfuvirtide n'a entraîné aucun effet délétère sur le développement embryonnaire au cours des études sur la tératogénicité conduites chez le rat et le lapin à des doses jusqu'à 8,9 fois supérieures aux doses thérapeutiques estimées chez l'homme (voir sous «Données précliniques»). Il n'existe toutefois pas d'étude adaptée et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les études sur la reproduction chez l'animal ne permettant pas de présager tous les effets chez l'homme, Fuzeon ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si l'enfuvirtide passe dans le lait maternel chez l'espèce humaine.
Des études chez le rat ont montré qu'un certain taux de radioactivité était détectable dans le lait de rates allaitant après administration d'enfuvirtide radiomarqué. Il n'a pas été établi si la radioactivité retrouvée dans le lait provenait de l'enfuvirtide radiomarqué ou de métabolites radiomarqués de l'enfuvirtide (par exemple, fragments d'acides aminés et de peptides).
Les mères recevant Fuzeon ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de transmission du VIH et d'effets indésirables de l'enfuvirtide chez le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A ce jour, aucune étude sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander une machine n'a été effectuée chez des personnes prenant Fuzeon. Il convient de tenir compte du profil d'effets indésirables de Fuzeon (voir sous «Effets indésirables»). Les patients qui éprouvent des vertiges au cours du traitement par Fuzeon doivent demander conseil à leur médecin avant d'utiliser des machines ou de prendre le volant.

Effets indésirables

Données issues des études cliniques
Le profil d'innocuité global de Fuzeon repose sur l'observation de 2120 patients ayant reçu au moins une dose d'enfuvirtide au cours de différents essais cliniques. La population sélectionnée pour l'étude d'innocuité a inclus 2051 adultes, dont 1181 ont reçu la dose recommandée pendant ≥24 semaines et 631 pendant ≥48 semaines, et 69 enfants, dont 44 ont reçu Fuzeon pendant ≥24 semaines et 27 pendant ≥48 semaines.
L'évaluation des effets indésirables en rapport avec le traitement chez l'adulte repose sur les résultats cumulés à 48 semaines de deux études de phase III randomisées et contrôlées, TORO-1 (T20-301) et TORO-2 (T20-302), menées chez des patients infectés par le VIH-1. 663 patients ont reçu une dose de 90 mg d'enfuvirtide deux fois par jour en injection sous-cutanée, en association avec un traitement antirétroviral optimisé (TO). Le groupe témoin, composé de 334 patients, a reçu le traitement optimisé seul.
Le traitement antirétroviral optimisé (TO) administré à ces adultes infectés par le VIH-1 ayant préalablement été traités par des antiprotéases et des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et/ou ayant présenté une résistance documentée et/ou une intolérance à ces classes de substances, était composé de 3 à 5 antirétroviraux sélectionnés en fonction des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que de l'évaluation des résistances génotypique et phénotypique à l'inclusion dans les études.
Dans les études TORO 1 et TORO 2, les patients sous TO seul répondant aux critères d'échec virologique déterminés dans le protocole avaient la possibilité de compléter le protocole TO par Fuzeon après la 8e semaine de l'étude. Après 48 semaines, l'exposition cumulée était de 557 années-patients pour le protocole Fuzeon+TO et de 162 années-patients pour le protocole TO seul. Etant donné la différence de durée d'exposition entre les deux groupes, les résultats corrigés relatifs à l'innocuité du médicament sont exprimés en nombre de patients présentant un effet indésirable pour 100 années-patients (à l'exception des réactions au site d'injection).
Réactions au site d'injection
Les effets indésirables le plus fréquemment observés après l'administration de Fuzeon ont consisté en des réactions au site d'injection (RSI), survenues chez 98% des 663 patients ayant participé aux études TORO-1 et TORO-2 (voir Tableau 3). 4% des patients ont arrêté le traitement par Fuzeon pour cause de RSI.
L'immense majorité des RSI (85,6% dans TORO-1 et TORO-2) se sont produites au cours de la première semaine d'administration et ont été associées à une douleur légère à modérée ou à une gêne au site d'injection, sans limitation des activités courantes. 9,4% des patients ont présenté des réactions au site d'injection ayant nécessité un traitement antalgique ou ayant limité leurs activités courantes. L'intensité de la douleur et de la gêne associées aux RSI n'a pas augmenté au cours du traitement.
Les signes et symptômes caractéristiques des réactions au site d'injection ont duré moins de 7 jours et le nombre de lésions nettement visibles lors des diverses visites de contrôle était inférieur à cinq chez 72% des patients.
Des infections au site d'injection (abcès et cellulite compris) ont été observées chez 1,5% des patients.
Tableau 3: Récapitulatif des symptômes caractéristiques des réactions locales au site d'injection observés dans le cadre des études TORO-1 et TORO-2 (% de patients ayant participé)

a Indépendamment du degré de sévérité (grade).
b Grade 3 = douleur intense nécessitant des antalgiques (ou des antalgiques morphiniques pendant ≤72 h) et/ou limitant les activités courantes; grade 4 = douleur intense nécessitant une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation, entraînant le décès ou une incapacité de travail/invalidité significative ou persistante, compromettant le pronostic vital ou médicalement significative.
c Grade 3 = diamètre moyen ≥50 mm, mais <85 mm; grade 4 = diamètre moyen ≥85 mm.
d Grade 3 = diamètre moyen ≥25 mm, mais <50 mm; grade 4 = diamètre moyen ≥50 mm.
e Grade 3 = ≥3 cm; grade 4 = écoulement.
f Grade 3 = réfractaire ou nécessitant un traitement local, oral ou parentéral; grade 4 = non défini.
g Grade 3 = >3 cm, mais ≤5 cm; grade 4 = >5 cm.
Autres effets indésirables
Les données d'incidence mentionnées ci-dessous proviennent de l'analyse cumulée des 48 semaines.
Des réactions d'hypersensibilité ont été occasionnellement associées au traitement par l'enfuvirtide (≤1%); dans de rares cas, les manifestations d'hypersensibilité sont réapparues lors d'une nouvelle administration du produit (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients ayant reçu le protocole thérapeutique Fuzeon+TO (n = 663), les effets indésirables le plus fréquemment observés, réactions au site d'injection exclues, ont été la diarrhée (31,7% ou 38 pour 100 années-patients) et la nausée (22,8% ou 27 pour 100 années-patients). Ces événements ont aussi été très fréquemment observés chez les patients recevant le protocole thérapeutique OB seul diarrhée (35,6% ou 73 pour 100 années-patients), nausée (24,3% ou 50 pour 100 années-patients). Des cas de neuropathie périphérique et de prise de poids ont été rapportés comme événements fréquents. Dans les protocoles thérapeutiques Fuzeon + OB vs OB seul, l'incidence de la neuropathie périphérique se situait à 13,0% vs 6,6% et celle de la prise de poids à 9,4% vs 5,1%. De manière générale, l'adjonction de Fuzeon à un traitement antirétroviral de fond n'a augmenté ni la fréquence ni la sévérité de la majorité des effets indésirables.
Le Tableau 4 répertorie les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients sous Fuzeon+TO (n = 663) que sous TO seul (n = 334), abstraction faite des réactions au site d'injection. Sont présentés dans le tableau les effets indésirables dont la fréquence corrigée en fonction de l'exposition équivalait à au moins 2 patients pour 100 années-patients (données des études cliniques TORO 1 et TORO 2). La fréquence des effets indésirables s'est avérée comparable chez les patients passés sous Fuzeon+TO après échec virologique. Pneumonie et lymphadénopathie ont été les seuls effets indésirables présentant un rapport de risque cliniquement significatif entre le protocole Fuzeon+TO et le protocole TO seul. La majorité des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée.
Tableau 4: Comparaison des effets indésirables observés sous Fuzeon+TO et sous TO seul, réactions au site d'injection exclues. La fréquence des effets indésirables devait être de 2 patients pour 100 années-patients au minimum

Pneumonie
Dans les études TORO 1 et TORO 2, le taux de pneumonies bactériennes (l'analyse a compris les bronchopneumonies et des termes apparentés), observé chez les patients ayant reçu le schéma thérapeutique Fuzeon + OB, a été plus élevé que celui observé dans le bras témoin ayant reçu le schéma thérapeutique OB seul (6,6 patients ayant présenté des événements à type de pneumonies pour 100 années-patient versus 0,6 patient ayant présenté des événements à type de pneumonies pour 100 années-patient). Les facteurs de risque des pneumonies étaient un taux initial faible de lymphocytes CD4, une charge virale initiale élevée, des antécédents de consommation de drogues intraveineuses, de tabagisme et d'affections pulmonaires. Comme on ne savait pas exactement si le taux élevé de pneumonies était dû à l'utilisation de Fuzeon, une étude observationnelle a été réalisée chez des patients infectés par le VIH (bras Fuzeon avec 2045 années-patient de suivi et population comparative avec 3501 années-patient de suivi), pour évaluer précisément le risque de pneumonies provoqué par Fuzeon et contrôler simultanément les autres facteurs de risque connus. Cette vaste étude observationnelle n'a révélé aucune différence significative entre le risque de pneumonies des patients traités par Fuzeon et celui de ceux non traités par Fuzeon, lorsque les comparaisons concernant les effets de facteurs de risque inégaux ont été corrigées. Le risque relatif corrigé pour l'incidence des pneumonies confirmées et probables a été de 0,989, avec une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de 0,437 et 0,862.
Autres effets indésirables
Lors de l'analyse à 24 semaines des deux études d'homologation, les effets indésirables ou anomalies biologiques ci-après, apparus chez >2% des patients et observés plus souvent sous Fuzeon+TO que sous TO, ont en outre été signalés. Aucun lien direct entre ces effets indésirables et Fuzeon n'a été mis en évidence.
Infections: candidose buccale, herpès simplex, folliculite.
Troubles psychiatriques: troubles du sommeil, dépression.
Troubles du système nerveux: céphalées, étourdissements (à l'exception de vertiges), dysgueusie.
Troubles respiratoires: toux.
Troubles gastro-intestinaux: douleurs épigastriques, constipation, maux de gorge.
Troubles cutanés: prurit, sueurs nocturnes, sudation accrue.
Troubles du système musculo-squelettique: arthralgies, dorso-lombalgies, douleurs dans les membres, crampes musculaires.
Troubles généraux: asthénie.
Investigations: augmentation des taux de gamma-glutamyltransférase, d'amylase, de lipase et d'AST.
Anomalies biologiques
Chez la majorité des patients, il n'a été observé de modification du degré de toxicité pour aucun paramètre biologique au cours de l'étude.
Le Tableau 5 répertorie les anomalies biologiques liées au traitement apparues jusqu'à la 48e semaine dans les études TORO 1 et TORO 2 (données regroupées), à une fréquence d'au moins 2 patients pour 100 années-patients d'exposition, et observées plus fréquemment (en tant qu'anomalies biologiques de grade 3 ou 4) avec le protocole Fuzeon+TO qu'avec le protocole TO seul.
Jusqu'à la 48e semaine, une éosinophilie due au traitement [taux supérieur à la limite supérieure de la plage de valeurs normales (LSN) de 0,7× 109/l] a été observée plus souvent chez les patients du groupe Fuzeon+TO que chez les patients sous TO seul (10,9% ou 12,9 contre 2,7% ou 5,6 patients pour 100 années-patients). Si l'on fixe une valeur limite plus élevée pour l'éosinophilie (1,4× 109/l), on obtient une fréquence corrigée en fonction de l'exposition similaire pour les deux groupes de patients (1,8 patient pour 100 années-patients).
Tableau 5: Anomalies biologiques de grade 3 et 4 (corrigées en fonction de l'exposition) observées à une fréquence d'au moins 2 patients pour 100 années-patients chez les patients sous Fuzeon+TO, par comparaison avec les patients sous TO seul

Pédiatrie
Fuzeon a été étudié chez 69 patients pédiatriques âgés de 4 à 16 ans, l'exposition de ces patients au médicament ayant varié entre 1 dose et >48 semaines. Les effets indésirables observés dans les études cliniques étaient comparables à ceux enregistrés chez les patients adultes.
Étude observationnelle
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: amylose cutanée au site d’injection.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
La plus forte dose administrée à 12 patients dans le cadre d'une étude clinique était de 180 mg, en une seule injection sous-cutanée. Ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable qui n'ait été observé à la posologie recommandée. Dans une étude menée dans le cadre du Programme d'accès précoce à Fuzeon (Early Access Program), un patient s'est injecté une dose unique de 180 mg de Fuzeon. Il n'a été noté chez ce patient aucun effet indésirable subséquent.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'enfuvirtide en cas de surdosage. Le traitement d'un surdosage consiste en des mesures de soutien générales.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX07
Classe pharmacothérapeutique: virostatiques à usage systémique, inhibiteurs de fusion.
Mécanisme d'action
Fuzeon (enfuvirtide) est un peptide de synthèse linéaire se composant de 36 acides L-aminés existant dans la nature. Son extrémité N-terminale est acétylée et son extrémité C-terminale est un carboxamide.
Fuzeon (enfuvirtide) inhibe la fusion du VIH-1 avec les cellules CD4+ et empêche ainsi le virus de pénétrer dans la cellule cible. L'activité antivirale de l'enfuvirtide résulte de son association avec un motif répétitif à sept éléments (heptade), HR1, au niveau de la sous-unité gp41 native à la surface du virus. Par cette interaction, Fuzeon empêche le réarrangement structural de la glycoprotéine gp41 du VIH-1, sans lequel la fusion entre le virus et la membrane cellulaire est impossible. L'enfuvirtide ne nécessite pas d'activation intracellulaire.
Pharmacodynamie
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro de l'enfuvirtide a été étudiée par l'infection de différents types de cellules CD4+ (lignées lymphoblastiques T, monocytes/macrophages et cellules mononucléées primaires du sang périphérique [PBMC]) sur des isolats cliniques et expérimentaux du VIH-1. L'enfuvirtide a fait preuve d'une activité anti-VIH-1 sélective à la fois sur des souches virales de laboratoire et sur des isolats primaires. La sensibilité à l'enfuvirtide des isolats cliniques a donné une moyenne géométrique de la CE50 de 0,016 µg/ml (ET = 0,057). L'enfuvirtide a également inhibé la fusion intercellulaire médiée par l'enveloppe du VIH-1.
L'enfuvirtide n'a pas d'activité anti-VIH-2.
Des études d'associations médicamenteuses combinant l'enfuvirtide à des molécules représentatives de différentes classes d'antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases), notamment la zidovudine (ZDV), la lamivudine (3TC), le nelfinavir (NFV), l'indinavir (IDV) et l'éfavirenz (EFV), ont mis en évidence des activités antivirales additives à synergiques, mais pas d'action antagoniste. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH-1 à l'enfuvirtide et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas encore été étudiée.
Résistance aux antirétroviraux
Une suppression virale incomplète peut entraîner le développement d'une résistance à une ou plusieurs molécules du traitement combiné. La résistance, c'est-à-dire la modification de la sensibilité virale à l'égard du médicament, se mesure soit en culture («Résistance phénotypique») soit au niveau de la séquence d'acides aminés de la protéase («Résistance génotypique»).
Pour déterminer un nouveau protocole thérapeutique chez les patients n'ayant pas répondu à un protocole antirétroviral, il convient de porter une attention toute particulière aux types de mutations (résistance et résistance croisée) associées aux divers médicaments ainsi qu'aux antécédents thérapeutiques de chaque patient. S'ils sont disponibles, les tests de résistance peuvent être indiqués.
Résistance in vitro à l'enfuvirtide
Des isolats du VIH-1 de sensibilité réduite à l'enfuvirtide sélectionnés in vitro ont présenté des substitutions d'acides aminés (aa) en positions aa 36-38 de la glycoprotéine gp41 sur l'enveloppe virale. Une analyse phénotypique de mutants du VIH-1 clonés présentant des mutations en positions aa 36-38 a révélé une sensibilité à l'enfuvirtide de 5 à 684 fois plus faible.
Résistance in vivo à l'enfuvirtide
Le développement d'une résistance virale à l'enfuvirtide dépend de l'efficacité globale du protocole thérapeutique. Des virus présentant une sensibilité réduite à l'enfuvirtide ont été isolés chez des patients traités par Fuzeon et d'autres antirétroviraux. Ces isolats viraux ont témoigné après traitement d'une sensibilité à l'enfuvirtide 4 à 422 fois plus faible par rapport au début du traitement et de modifications génotypiques de la glycoprotéine gp41 au niveau aa 36-45. Les substitutions d'acides aminés ont été constatées, par ordre décroissant de fréquence, aux positions aa 38, 43, 36, 40, 42 et 45. Des mutations ont aussi été observées dans la région HR2 de la gp41. La relation entre ces substitutions et l'efficacité de l'enfuvirtide in vivo n'a pas été établie.
Résistances croisées
Etant donné son nouveau mécanisme d'action, l'enfuvirtide était tout aussi actif in vitro sur les souches expérimentales de type sauvage ou les souches cliniques que sur les souches résistantes à 1, 2 ou 3 autres classes d'antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [NRTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [NNRTI] et antiprotéases [PI]). Tous les isolats se sont avérés sensibles à l'enfuvirtide.
Inversement, les mutations aux positions aa 36-45 de la gp41, qui confèrent une résistance à l'enfuvirtide, ne devraient pas donner lieu à des résistances croisées avec d'autres classes d'antirétroviraux.
Efficacité clinique
Etudes chez des patients préalablement traités par des antirétroviraux: l'efficacité clinique de Fuzeon (en association avec d'autres antirétroviraux) a été étudiée dans le cadre de deux études multicentriques randomisées contrôlées (TORO-1 et TORO-2) pendant 24 semaines; elle a été mesurée à l'aune du taux plasmatique d'ARN du VIH et du nombre de CD4. Les patients infectés par le VIH-1 inclus dans ces études présentaient soit une virémie malgré un traitement d'au moins 3-6 mois par des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse et des antiprotéases, soit une virémie et une résistance documentée ou une intolérance à ces principes actifs. L'ensemble des patients a reçu un traitement optimisé (TO) composé de 3 à 5 antirétroviraux sélectionnés en fonction des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que de l'évaluation des résistances génotypique et phénotypique à l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été affectés de manière aléatoire au groupe Fuzeon (90 mg deux fois par jour) + TO ou au groupe TO seul, selon un rapport 2:1.
Les données démographiques des études TORO 1 et TORO 2 sont présentées dans le Tableau 6. Les patients avaient été préalablement traités par 12 antirétroviraux sur une période de 7 ans (valeurs médianes).
Tableau 6: Récapitulatif des données démographiques des patients des études TORO 1 et TORO 2; population en intention de traiter (ITT)

Le pourcentage de patients dont la charge virale était passée en dessous de 400 copies/ml après 48 semaines était de 30% dans le groupe Fuzeon+TO, contre 12% dans le groupe TO seul (voir Tableau 7).
Si l'on tient compte des valeurs initiales du taux de CD4 et du taux d'ARN du VIH-1, ainsi que du nombre d'antirétroviraux préalablement administrés ou actuellement utilisés dans le protocole TO, le pourcentage de patients présentant une baisse de la charge virale à <400 copies/ml était plus important dans le groupe Fuzeon+TO, et ce pour tous les sous-groupes. Les patients chez lesquels le taux initial de CD4 était >100 cellules/mm3 et le taux initial d'ARN du VIH <5,0 log10 copies/ml, ayant été préalablement traités par <10 antirétroviraux et/ou dont le TO comportait un ou plusieurs antirétroviraux avaient de meilleures chances d'atteindre un taux d'ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies/ml, tous protocoles thérapeutiques confondus (voir Tableau 8 et Figures 2a et 2b).
Tableau 7: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (études TORO 1 et TORO 2 regroupées, population en intention de traiter)

a Sur la base du regroupement des données de la population en ITT issues des études TORO 1 et TORO 2 (charge virale à 48 semaines remplacée par la valeur lors de la dernière visite chez les patients ne s'étant pas présentés à la visite de suivi, ayant arrêté le traitement ou chez lesquels un échec virologique a été observé [Last Observation Carried Forward, LOCF]).
b Last Value Carried Forward (LVCF)
c Abandons ou échecs virologiques considérés comme des échecs
d Echec virologique conformément au protocole d'étude (baisse de moins de 0,5 log après 8 semaines, de moins de 1,0 log après 16 semaines ou détérioration de 1,0 log après baisse préalable de 2,0 log); chaque critère a été confirmé par une deuxième détermination de la charge virale ≥2 semaines après la mesure initiale.
e Pourcentages reposant sur la population de patients chez lesquels l'innocuité de Fuzeon+TO (n = 663) et de TO (n = 334) a été déterminée. Dénominateur pour patients n'étant pas passés sous Fuzeon+TO: n = 112
f Evaluation par les investigateurs
g Englobe les abandons enregistrés suite à la non-apparition du patient à une visite de suivi, au refus du patient de poursuivre le traitement, ainsi qu'à d'autres raisons.
Les patients dont le traitement de base comprenait au moins deux médicaments actifs avaient une probabilité plus forte de voir leur charge virale baisser en dessous de 400 copies/ml.
Tableau 8: Pourcentage de patients ayant répondu au traitement en fonction du nombre d'antirétroviraux actifs contenus dans le traitement de base, sur une période de 24 semaines

* Valeur de p <0,05 pour la différence entre les groupes thérapeutiques
Figure 1: Analyse du délai jusqu'à l'échec virologique, jusqu'à la 48e semaine de traitement (arrêts du traitement = non évaluables) (regroupement des études TORO 1 et TORO 2, population en intention de traiter)

1 Echec virologique conformément au protocole d'étude (baisse de moins de 0,5 log après 8 semaines, de moins de 1,0 log après 16 semaines ou détérioration de 1,0 log après baisse préalable de 2,0 log); chaque critère a été confirmé par une deuxième détermination de la charge virale ≥2 semaines après la mesure initiale.
Tableau 9: Proportion de patients (par sous-groupes) dont la charge virale est passée en dessous de respectivement 400 copies/ml et 50 copies/ml après 48 semaines (études TORO 1 et TORO 2 regroupées, population en intention de traiter)

1 Les arrêts de traitement et les échecs virologiques sont considérés comme des échecs
2 Base: Score GSS (Genotype Sensitivity Score)
Figure 2a: Pourcentage de patients avec taux d'ARN du VIH-1<400 copies/ml à la 48e semaine, par sous-groupes de patients répartis en fonction de leur taux initial de CD4 (population en intention de traiter; arrêt du traitement ou échec virologique = échec)

Figure 2b: Modification moyenne du taux de CD4 à la 48e semaine par rapport aux valeurs initiales, par sous-groupes de patients répartis en fonction des valeurs initiales (regroupement des études TORO 1 et TORO 2; population en intention de traiter; arrêts de traitement ou échec virologique = LOCF)

Utilisation en pédiatrie
Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité de Fuzeon chez des enfants de plus de 3 ans.
L'étude T20-204 est une étude multicentrique ouverte en cours destinée à évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité antivirale de Fuzeon chez 14 patients âgés de 3 à 12 ans, préalablement traités par des antirétroviraux disponibles sur le marché et appartenant à au moins deux classes thérapeutiques.
Dans le cadre de cette étude, les patients ont reçu, en plus de leur traitement antirétroviral de base, soit 30 soit 60 mg/m2 de Fuzeon deux fois par jour. Après 7 jours, le traitement de base a été modifié pour englober 3 nouveaux antirétroviraux (3 antirétroviraux actifs), la posologie de Fuzeon restant la même. L'âge médian des patients était de 8 ans (plage de valeurs: 3,7 à 11,9 ans). La valeur médiane du taux initial de CD4 était de 523 cellules/µl, celle du taux initial d'ARN du VIH-1 de 4,4 log10 copies/ml. Au septième jour, suite à l'analyse de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de l'activité antivirale, tous les patients sont passés à la dose de 60 mg/m2 de Fuzeon, à l'exception d'un patient. La modification du taux d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était, au 7e jour, de -1,15 log10 copies/ml chez 10 enfants recevant 60 mg/m2.
Parmi les 14 patients, seuls 3 n'ont pas suivi l'intégralité du traitement de 48 semaines. Après 48 semaines, le taux d'ARN du VIH-1 avait baissé de >1 log10 chez 6 patients sur 14 (43%), et se situait en deçà de 400 copies/ml chez 4 patients (29%). La modification médiane du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (pour la population «as treated») a été de respectivement -1,24 log10 copies/ml et 237 cellules/μl.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'enfuvirtide ont été évaluées chez l'adulte et chez l'enfant infectés par le VIH-1.
Absorption
La pharmacocinétique de l'enfuvirtide a été étudiée dans le cas tant de l'injection intraveineuse que de l'injection sous-cutanée. Il en est ressorti que l'exposition est comparable pour les deux voies d'administration.
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 90 mg d'enfuvirtide dans l'abdomen chez 12 patients infectés par le VIH-1, la Cmax moyenne (± ET) était de 4,59 ± 1,5 µg/ml, l'AUC de 55,8 ± 12,1 µg•h/ml et la Tmax moyenne de 8 heures (extrêmes: 3-12 heures). La biodisponibilité absolue (avec une dose i.v. de 90 mg comme référence) était de 84,3 ± 15,5%.
Après administration sous-cutanée de 90 mg de Fuzeon deux fois par jour en association avec d'autres antirétroviraux chez 11 personnes infectées par le VIH-1, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (± ET) était de 5,0 ± 1,7 µg/ml, la Cmin de 3,3 ± 1,6 µg/ml, l'AUC0-12h de 48,7 ± 19,1 µg•h/ml et la Tmax moyenne de 4 heures (extrêmes: 4-8 heures).
Dans une plage de doses allant de 45 à 180 mg, l'absorption sous-cutanée de l'enfuvirtide est proportionnelle à la dose administrée. A la dose de 90 mg, l'absorption est comparable que l'injection soit pratiquée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
La Figure 3 présente la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre après administration de 90 mg d'enfuvirtide deux fois par jour.
Figure 3: Concentration plasmatique à l'état d'équilibre après administration de 90 mg d'enfuvirtide deux fois par jour (n = 11).

Dans quatre études distinctes (n = 9 à 12), la concentration plasmatique minimale moyenne (concentration «trough») à l'état d'équilibre se situait entre 2,6 et 3,4 µg/ml.
Distribution
Après l'administration intraveineuse d'une dose de 90 mg d'enfuvirtide (n = 12), le volume de distribution à l'équilibre (± ET) était de 5,5 ± 1,1 l.
Dans le plasma de patients infectés par le VIH-1, l'enfuvirtide est lié à 92% aux protéines plasmatiques, et ce sur une plage de concentrations comprises entre 2 et 10 µg/ml. Il se lie majoritairement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine α-1 acide. L'enfuvirtide n'a pas été évincé de ses sites de liaison par le saquinavir, le nelfinavir, le lopinavir, l'éfavirenz, la névirapine, l'amprénavir, l'itraconazole, le midazolam ni la warfarine. Par ailleurs, il n'a évincé ni l'éfavirenz, ni l'amprénavir, ni le midazolam ni la warfarine de leurs sites de liaison (tous les médicaments testés sont cités). Des taux d'enfuvirtide, mesurés chez un petit nombre de patients infectés par le VIH dans le liquide céphalo-rachidien, ont été considérés comme faibles et négligeables. La molécule est probablement trop grande pour pouvoir passer la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
En tant que peptide, l'enfuvirtide devrait être catabolisé en ses acides aminés constitutifs, avec un recyclage ultérieur des acides aminés dans l'ensemble de l'organisme.
Des études in vitro sur microsomes humains ont mis en évidence que l'enfuvirtide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du CYP450.
Des études in vitro sur microsomes et hépatocytes humains ont permis de montrer qu'un métabolite désamidé, dont la formation n'est pas dépendante du NADPH, est décelable après hydrolyse du groupe amide de l'acide aminé C-terminal (phénylalanine). Ce métabolite est détecté dans le plasma humain après administration d'enfuvirtide, avec une AUC correspondant à 2,4-15% de l'AUC de l'enfuvirtide.
Elimination
Aucun bilan massique visant à déterminer les voies d'élimination de l'enfuvirtide chez l'homme n'a été réalisé. Chez le rongeur, il a toutefois pu être montré que, 7 jours après l'administration d'une dose de 3H-enfuvirtide, la radioactivité n'est que partiellement retrouvée dans les fèces et qu'il se produit une rétention de la radioactivité dans les muscles du squelette.
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 90 mg (n = 12), la demi-vie d'élimination moyenne (± ET) de l'enfuvirtide était de 3,8 ± 0,6 h et sa clairance moyenne (± ET) de 24,8 ± 4,1 ml/h/kg.
Après l'administration sous-cutanée de 90 mg d'enfuvirtide deux fois par jour en association avec d'autres antirétroviraux chez 11 personnes infectées par le VIH-1, la clairance moyenne (± ET) était de 30,6 ± 10,6 ml/h/kg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
Insuffisance rénale
L'analyse des concentrations plasmatiques, chez des patients lors d'études cliniques, indique que chez les patients qui présentent un trouble de la fonction rénale léger à modéré, la clairance de l'enfuvirtide n'est aucunement affectée de manière cliniquement pertinente. Dans une étude de l'insuffisance rénale, l'AUC de l'enfuvirtide était de 43% à 62% plus élevée en moyenne chez des patients avec insuffisance rénale grave ou terminale, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse n'entraine pas de modification significative de la clairance de l'enfuvirtide. Moins de 13% de la dose administrée ont été éliminés au cours de l'hémodialyse. Pour les patients insuffisants rénaux, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Sexe et poids
L'analyse des concentrations plasmatiques chez les patients des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide est inférieure de 20% chez la femme, indépendamment du poids, et qu'elle augmente ou diminue avec la masse corporelle, indépendamment du sexe (supérieure de 20% chez un sujet de 100 kg et inférieure de 20% chez un sujet de 40 kg, par rapport à un poids de référence de 70 kg). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire, ces variations n'étant pas cliniquement significatives.
Race
L'analyse des concentrations plasmatiques chez les patients des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide était comparable chez les patients de race noire et de race blanche. D'autres études pharmacocinétiques n'ont font apparaître aucune différence entre les sujets de race asiatique et ceux de race blanche, après correction de l'exposition en fonction du poids corporel.
Enfants
La pharmacocinétique de l'enfuvirtide a été étudiée chez 32 enfants âgés de 3 à 16 ans, avec des doses allant de 0,5 à 2,5 mg/kg. On ne dispose toutefois que de données pharmacocinétiques limitées chez les enfants de moins de six ans.
Une dose de 2 mg/kg administrée deux fois par jour (maximum 90 mg deux fois par jour) a donné des concentrations plasmatiques d'enfuvirtide comparables à celles obtenues chez des patients adultes recevant 90 mg deux fois par jour.
Chez 25 enfants âgés de 5 à 16 ans recevant une injection de 2 mg/kg deux fois par jour dans le haut du bras, la face antérieure de la cuisse ou l'abdomen, l'AUC moyenne à l'état d'équilibre était de 54,3 ± 23,5 µg•h/ml, la Cmax de 6,14 ± 2,48 µg/ml et la Cmin de 2,93 ± 1,55 µg/ml.
Aucun enfant n'a été contraint d'arrêter le traitement par Fuzeon par mesure de sécurité; 2 enfants l'ont toutefois interrompu en raison de leur aversion pour les injections. Dans les études cliniques, les mêmes effets indésirables ont été observés chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de 3 à 16 ans que chez les patients adultes.

Données précliniques

L'enfuvirtide ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans une série de tests in vivo et in vitro, entre autres le test d'Ames (test de mutation inverse sur micro-organismes), un test de mutation génétique (sur cellules de mammifère) réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois (AS52) et un test du micronoyau in vivo chez la souris.
Des effets indésirables ont été enregistrés dans le cadre de l'expérimentation animale – mais pas dans le cadre des études cliniques – à des concentrations similaires à celles utilisées chez l'homme; ils pourraient s'avérer importants pour une utilisation clinique: des études chez le cobaye ont montré que l'enfuvirtide pouvait entraîner une réaction d'hypersensibilité de contact retardée.
L'enfuvirtide n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité de rats mâles et femelles, même à des doses 0,7, 2,5 et 8,3 fois supérieures à la dose journalière s.c. (mesurée en mg/kg) recommandée chez l'adulte.
L'enfuvirtide n'a entraîné aucun effet délétère sur le développement embryonnaire au cours des études de tératogénicité conduites chez le rat et le lapin.
Aucune étude au long cours n'a été menée sur le potentiel cancérogène de l'enfurtivide chez l'animal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Fuzeon ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de l'eau pour préparations injectables.
Influence sur les méthodes de diagnostic
L'administration de Fuzeon est théoriquement susceptible d'induire la formation d'anticorps anti-enfuvirtide pouvant donner des réactions croisées avec la glycoprotéine gp41 du VIH. En l'occurrence, il existe un risque d'obtention d'un test ELISA de sérologie VIH faussement positif. Un test de confirmation par Western blot doit être pratiqué le cas échéant (résultat négatif attendu).
Pour les modifications anormales des paramètres biologiques, consulter le paragraphe «Investigations» sous «Effets indésirables».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, Fuzeon peut être conservé 24 heures au maximum au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son flacon original à l'abri de la lumière.
Remarques particulières concernant le stockage
Aucune condition particulière de stockage pour la poudre Fuzeon et l'eau pour préparations injectables.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant la première administration de Fuzeon, les patients et/ou les personnes qui les aident doivent apprendre à utiliser des techniques d'asepsie, afin d'éviter des infections au site d'injection (voir «Effets indésirables»). Ils doivent notamment être convenablement formés à la préparation de la solution reconstituée et à l'injection de Fuzeon, et être invités à lire attentivement la notice d'emballage. Il est recommandé que les patients ou les personnes qui les aident pratiquent la première injection sous le contrôle d'un professionnel de santé qualifié. Il est également conseillé de contrôler régulièrement les connaissances du patient et/ou de la personne qui l'aide sur les techniques d'asepsie pour l'injection de Fuzeon, et de s'assurer de leur mise en pratique correcte.
Afin de prévenir les blessures dues à des piqûres d'aiguille, les patients et les personnes qui les aident doivent apprendre comment préparer correctement la solution et procéder à l'injection, mais également comment éliminer aiguilles et seringues usagées. Les patients doivent être informés que les aiguilles et les seringues sont à usage unique; ils doivent également être formés à l'utilisation correcte de récipients non perforables pour l'élimination d'aiguilles et de seringues usagées. Les patients doivent être informés de la nécessité d'éliminer de manière sûre le récipient entier conformément aux dispositions locales et de conserver le récipient hors de la portée des enfants. Les aidants qui se blessent accidentellement avec l'aiguille lors de l'injection de Fuzeon au patient doivent immédiatement prendre contact avec une infirmière ou un médecin.
Reconstitution et utilisation: la solution injectable de Fuzeon doit uniquement être reconstituée avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables. Après ajout de l'eau pour préparations injectables, tapoter doucement le flacon avec le bout de l'index pendant une dizaine de secondes puis le faire rouler avec précaution entre les mains, afin d'éviter la formation de mousse et de garantir que toutes les particules du médicament entrent en contact avec le liquide et qu'aucun résidu ne reste collé à la paroi du flacon. Laisser ensuite reposer le flacon jusqu'à dissolution complète du lyophilisat. La dissolution peut prendre jusqu'à 45 minutes. Pour accélérer le processus, il est possible de faire rouler doucement le flacon entre les mains jusqu'à dissolution complète du produit. Effectuer un contrôle visuel du flacon avant son utilisation pour s'assurer que son contenu est totalement limpide et ne contient plus de résidus de poudre non dissous, de bulles ou de particules. Si des particules en suspension sont visibles, le flacon ne doit pas être utilisé et doit être ramené au pharmacien. Fuzeon ne contient aucun conservateur. Une fois reconstituée, la solution doit être injectée aussitôt. Si ceci n'est pas possible, on conservera la solution reconstituée au réfrigérateur (2-8 °C) dans son flacon original jusqu'à son utilisation. Après reconstitution, Fuzeon doit être utilisé dans les 24 heures. Il est possible de reconstituer d'avance la dose suivante de Fuzeon. Dans ce cas, il faut la conserver dans son flacon original au réfrigérateur (2-8 °C) et l'utiliser dans les 24 heures.
La solution reconstituée conservée au froid doit être ramenée à température ambiante avant d'être injectée. Effectuer un nouveau contrôle visuel du flacon pour s'assurer que son contenu est totalement limpide et ne contient plus de résidus de poudre non dissous, de bulles ou de particules.
Procéder à l'injection par voie sous-cutanée dans le haut du bras, l'abdomen ou la face antérieure de la cuisse. Pratiquer chaque injection à un site différent de la précédente en évitant les endroits présentant des signes de réaction locale à une injection antérieure. En outre, Fuzeon ne doit jamais être injecté dans une tache de naissance, une cicatrice ou une ecchymose, ni au voisinage du nombril. Les flacons sont à usage unique.
Il faut limiter au maximum le rejet de médicaments dans l'environnement. Ne pas jeter les médicaments à l'égout et éviter de les jeter avec les ordures ménagères. Les restes de solution inutilisés, les aiguilles ainsi que tous les déchets doivent être éliminés conformément à la législation locale.

Numéro d’autorisation

56282 (Swissmedic).

Présentation

Kit patient [A]
60 flacons de lyophilisat
60 flacons de solvant
60 seringues de 3 ml
60 seringues de 1 ml
180 lingettes alcoolisées

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.