OEMéd

Composition

Principe actif: Adéfovir dipivoxil.
Excipients: Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg d’adéfovir dipivoxil.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique, si possible histologiquement prouvée, avec une chronicité et une réplication virale active démontrées depuis au moins 6 mois (élévation des transaminases, tests sérologiques positifs de l’antigène AgHBs et de l’ADN du VHB, par exemple), (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
La dose recommandée est de 10 mg d’adéfovir dipivoxil (1 comprimé) une fois par jour. Hepsera peut être pris avec ou sans un repas.
Ne pas administrer de doses supérieures. La durée optimale de traitement n’est pas connue.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Hepsera n’ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. En conséquence, Hepsera ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).
Personnes âgées
Les données sont insuffisantes pour permettre une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Si un traitement par Hepsera est tenté chez un patient âgé, la diminution de la fonction rénale, allant de pair avec l’âge, doit être prise en considération et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
L’adéfovir étant éliminé par voie rénale, un ajustement de l’intervalle entre les administrations est absolument nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Aucun ajustement de l’intervalle entre les administrations n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥60 ml/min. Par contre, un ajustement de l’intervalle entre les administrations est nécessaire si la clairance de la créatinine <60 ml/min (voir tableau ci-dessous). La fréquence des administrations recommandée, dépendant de la fonction rénale, ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’ajustement recommandé de l’intervalle entre les administrations n’ont pas fait l’objet d’une évaluation clinique. De plus, ces recommandations ont été extrapolées à partir de données issues de patients ayant une atteinte de la fonction rénale préexistante et ne devront pas forcément être transposées aux patients dont la fonction rénale s’altère durant un traitement par Hepsera. C’est pourquoi la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients.

La pharmacocinétique de l’adéfovir n’a pas été étudiée chez les patients non dialysés présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. En conséquence, aucune recommandation posologique n’existe pour ces patients.
Résistance clinique
Afin de réduire le risque de développement d’une résistance à l’adéfovir dipivoxil, les patients présentant une résistance prouvée à la lamivudine (mutations rtL180M, rtA181T et/ou rtM204I/V) ou ayant déjà été exposés à la lamivudine par le passé doivent être traités par une association d’adéfovir dipivoxil et de lamivudine et non pas par une monothérapie d’adéfovir dipivoxil.
Afin de réduire le risque de résistance chez les patients recevant l’adéfovir dipivoxil en monothérapie, un ajustement du traitement doit être envisagé si les taux sériques d’ADN du VHB restent au-dessus de 1’000 copies/ml après 1 an de traitement ou plus.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Toxicité rénale
La prise chronique d’Hepsera (10 mg/jour) peut provoquer des lésions rénales. Toutefois, si la dose maximale de 10 mg/jour n’est pas dépassée, le risque de lésions rénales est minime chez les patients dont la fonction rénale est intacte. L’incidence des lésions rénales peut fortement augmenter avec des doses plus élevées, ou sans l’ajustement posologique nécessaire lors de fonction rénale altérée, que celle-ci soit initiale ou se développe durant le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). C’est pourquoi un contrôle de la fonction rénale (principalement des taux sériques de créatinine et de phosphate) avant et pendant toute la durée du traitement par Hepsera doit être effectué chez tous les patients. Un contrôle plus fréquent est indiqué chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale préexistante ainsi que chez les patients à risque élevé de développer une insuffisance rénale, soit parce qu’ils sont traités simultanément par d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (comme par ex. la ciclosporine, la vancomycine, l’amphotéricine B, le fos­carnet, le cidofovir, le ganciclovir, les AINS) soit de par d’autres affections préexistantes.
L’adéfovir dipivoxil ne doit pas être co-administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread).
L’adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. L’adéfovir dipivoxil n’a pas été étudié chez les patients recevant des médicaments néphrotoxiques (comme par ex. les aminoglycosides intraveineux, l’amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine, la vancomycine) ou des médicaments éliminés par le même transporteur anionique rénal, «human Organic Anion Transporter 1» (hOAT1), comme par ex. le cidofovir. La co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de médicaments qui sont également éliminés par sécrétion tubulaire active peut aboutir à une augmentation des concentrations sériques de l’adéfovir ou du médicament co-administré suite à une compétition des deux produits pour cette voie d’élimination (voir «Interactions»).
A part l’ibuprofène, la lamivudine, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole et le paracétamol, l’effet d’une co-administration d’Hepsera et de médicaments qui sont éliminés par voie rénale ou connus pour affecter la fonction rénale n’a pas été évalué (voir «Interactions»).
L’apparition d’effets indésirables doit être étroitement surveillée lors de la co-administration d’Hepsera avec des médicaments qui sont éliminés par voie rénale ou connus pour influencer la fonction rénale.
Les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale et traités par d’autres formes de dialyse (comme par ex. la dialyse péritonéale ambulatoire) n’ont pas été étudiés.
Exacerbations d’hépatite
Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d’aminotransférases (ALAT). Après l’instauration du traitement antiviral, les taux sériques d’ALAT peuvent augmenter chez certains patients à mesure que la concentration sérique d’ADN du VHB diminue. Chez les patients avec une maladie hépatique compensée, cette augmentation des taux sériques d’ALAT ne s’accompagne généralement pas d’une augmentation de la bilirubinémie ou d’une décompensation hépatique (voir «Effets indésirables»). Les patients atteints d’une cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l’hépatite et doivent par conséquent être étroitement surveillés au cours du traitement.
Des cas d’exacerbations de l’hépatite ayant été observés après l’arrêt du traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil, les patients doivent être étroitement surveillés pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Ces exacerbations se sont produites en l’absence de séroconversion AgHBe et se sont traduites par une élévation des taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB. L’augmentation des taux sériques d’ALAT observée chez les patients traités par 10 mg d’adéfovir dipivoxil ne s’est pas accompagnée d’une modification des paramètres cliniques ou biologiques qui indiquerait une décompensation hépatique. Bien que la majorité des événements semblent avoir été spontanément résolutifs ou avoir cédé lors de la reprise du traitement, des aggravations sévères de l’hépatite, dont certaines fatales, ont été rapportées dans certains cas. La relation entre l’exacerbation de l’hépatite et l’arrêt de l’adéfovir dipivoxil n’est pas connue. Les patients doivent être étroitement surveillés après l’arrêt du traitement. La plupart des cas d’exacerbations de l’hépatite ont été observés au cours des 12 semaines suivant l’arrêt du traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique (en l’absence d’hypoxémie), parfois fatals, ont été généralement associés à une hépatomégalie importante et une stéatose hépatique et observés lors du traitement par des analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’élévation rapide des taux d’aminotransférase, d’hépatomégalie progressive ou d’acidose métabolique/lactique d’étiologie inconnue. Des troubles digestifs bénins, tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales, peuvent être des signes évocateurs d’une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une défaillance hépatique/stéatose hépatique, une défaillance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. La prudence est recommandée en cas de prescription d’analogues nucléosidiques à des patients (notamment des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés (voir «Effets indésirables»).
Co-infection par le virus de l’hépatite C ou D
Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’adéfovir dipivoxil chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH
Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité du traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d’hépatite B chronique, co-infectés par le VIH sont limitées. A ce jour, aucun élément ne permet de dire que l’administration quotidienne de 10 mg d’adéfovir dipivoxil est à l’origine de l’émergence de mutations de résistance associées à l’adéfovir au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Il existe néanmoins un risque potentiel de sélection de souches de VIH résistantes à l’adéfovir avec une résistance croisée éventuelle à d’autres médicaments antiviraux.
Dans la mesure du possible, le traitement de l’hépatite B par l’adéfovir dipivoxil chez les patients co-infectés par le VIH doit être réservé aux patients dont l’ARN du VIH est contrôlé. L’efficacité du traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil sur la réplication du VIH n’a pas été démontrée. C’est pourquoi Hepsera ne doit pas être utilisé pour contrôler l’infection par le VIH.
Résistance
La résistance à l’adéfovir dipivoxil (voir «Propriétés/Effets») peut se traduire par un rebond virologique, pouvant entraîner une exacerbation de l’hépatite B et, dans le cas d’une fonction hépatique diminuée, une décompensation hépatique voire éventuellement le décès.
La durée optimale de traitement n’est pas connue. La relation entre la réponse thérapeutique et l’évolution à long terme, comme par ex. un carcinome hépatocellulaire ou une cirrhose décompensée, n’est pas connue.
La tolérance et l’efficacité de la substance n’ont pas été établies chez l’enfant en dessous de 18 ans.
Le nombre des patients inclus dans les études cliniques menées avec l’adéfovir dipivoxil et âgés de plus de 65 ans n’est pas suffisant pour permettre de déterminer si les patients âgés répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes. En général, la prudence est recommandée lors de la prescription d’adéfovir dipivoxil à des sujets âgés. La fréquence accrue de l’altération des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque chez ces patients ainsi que l’augmentation des pathologies concomitantes ou de l’usage concomitant d’autres médicaments doit être prises en considération.
Les patients doivent être informés qu’il n’a pas été démontré que le traitement par l’adéfovir dipivoxil réduit le risque de transmission du virus de l’hépatite B à d’autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.
Hepsera contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L’adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. A part l’ibuprofène, la lamivudine, le paracétamol et l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’effet d’une co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de médicaments qui sont éliminés par voie rénale ou d’autres médicaments connus pour affecter la fonction rénale (comme par ex. les aminoglycosides intraveineux, l’amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine, la vancomycine) n’a pas été évalué.
De même, l’adéfovir dipivoxil n’a pas été étudié chez les patients recevant des médicaments éliminés par le même transporteur anionique rénal, «human Organic Anion Transporter 1» (hOAT1), (comme par ex. le cidofovir). La co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et d’autres médicaments qui sont également éliminés par sécrétion tubulaire ou qui influencent la fonction tubulaire peut aboutir à une augmentation des concentrations sériques de l’adéfovir ou du médicament co-administré (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration d’adéfovir n’a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques de l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole, du paracétamol et de l’ibuprofène, des médicaments qui sont également éliminés par sécrétion tubulaire active ou susceptibles de l’influencer.
La pharmacocinétique de l’adéfovir n’a pas été modifiée lors de la co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole ou de paracétamol (voir «Mises en garde et précautions»).
La co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de 800 mg d’ibuprofène trois fois par jour a conduit à des augmentations de l’AUC et de la C max de l’adéfovir de respectivement 23 et 33%. Ces augmentations sont considérées comme étant dues à une biodisponibilité relative plus élevée plutôt qu’à une réduction de la clairance rénale de l’adéfovir et ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
A des concentrations considérablement plus élevées (>4’000 fois) que celles observées in vivo , l’adéfovir n’a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d’élimination connue de l’adéfovir, le potentiel d’interactions médiées par le cytochrome P450 entre l’adéfovir et d’autres médicaments est faible.
La co-administration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de 100 mg de lamivudine n’a pas modifié le profil pharmacocinétique des deux médicaments.
A des doses d’adéfovir dipivoxil 6 à 12 fois supérieures à la dose de 10 mg recommandée dans le traitement de l’hépatite B chronique, aucune interaction cliniquement significative n’a été mise en évidence avec la zidovudine, le saquinavir, le nelfinavir, la névirapine, l’indinavir, l’éfavirenz, la délavirdine, la didanosine ou la lamivudine. La co-administration de 60 mg d’adéfovir dipivoxil et de capsules molles de saquinavir a entraîné une augmentation de l’AUC de l’adéfovir (20%). Cette augmentation de l’exposition systémique n’a pas été jugée cliniquement significative.
Aucune donnée sur l’association avec d’autres médicaments (y compris l’interféron) n’est disponible.
La biodisponibilité orale relative et le profil pharmacocinétique de l’adéfovir ne sont pas influencés par les aliments (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données concernant l’utilisation d’adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes. C’est pourquoi l’adéfovir dipivoxil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Des études menées chez l’animal avec l’adéfovir administré par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par contre, les études menées chez l’animal avec administration par voie orale n’ont mis aucun effet tératogène ou foetotoxique en évidence.
Aucune donnée sur l’effet de 10 mg d’adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB n’est actuellement disponible. C’est pourquoi les procédures classiques recommandées d’immunisation des nourrissons devront être suivies afin de prévenir l’acquisition néonatale du VHB.
Etant donné que les risques potentiels pour le foetus humain en développement ne sont pas connus, les femmes en âge de procréer et traitées par 10 mg d’adéfovir dipivoxil devront utiliser une méthode de contraception fiable.
Allaitement
On ignore encore si l’adéfovir passe dans le lait maternel. Les mères seront informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant qu’elles reçoivent Hepsera.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant 48 semaines de traitement par l’adéfovir dipivoxil ont été l’asthénie (13%), les céphalées (9%), les douleurs abdominales (9%) et les nausées (5%).
L’évaluation des effets indésirables est basée sur l’expérience issue de la pharmacovigilance post-commercialisation et de trois études cliniques pivot menées sur des patients atteints d’hépatite B chronique:
– deux études contrôlées versus placebo (études 437 et 438) dans lesquelles 522 patients atteints d’hépatite B chronique et d’une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle par 10 mg d’adéfovir dipivoxil (n= 294) ou un placebo (n= 228) pendant 48 semaines.
– une étude ouverte dans laquelle des patients en pré- (n= 226) ou post- (n= 241) transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine ont été traités par 10 mg d’adéfovir dipivoxil une fois par jour pendant une période pouvant atteindre 203 semaines (médiane 51 et 99 semaines, respectivement).
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés par classe d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) ou indéterminés (identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Système nerveux
Fréquents: céphalées.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, flatulence.
Indéterminés: pancréatite.
Troubles cutanés
Fréquents: exanthème, prurit.
Troubles musculosquelettiques
Indéterminés: ostéomalacie (accompagnée de douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) et myopathie, toutes les deux associées à une tubulopathie rénale proximale.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: augmentation de la créatininémie (13%).
Fréquents: défaillance rénale, modifications de la fonction rénale, hypophosphatémie.
Indéterminés: syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale.
Troubles généraux
Très fréquents: asthénie (13%).
Exacerbations de l’hépatite
Des manifestations cliniques et biologiques indiquant des exacerbations de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Modifications de la fonction rénale
Patients adultes atteints de maladie hépatique compensée
Chez les patients ayant une fonction rénale intacte, une augmentation de la créatininémie ≥0,3 mg/dl par rapport à la valeur initiale a été observée à la semaine 48 chez 4% des patients traités par Hepsera 10 mg/jour, comparée à 2% dans le groupe placebo. Aucun des patients n’a montré à la semaine 48 une augmentation de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale. A la semaine 96, une augmentation de la créatininémie ≥0,3 mg/dl par rapport à la valeur initiale a été observée chez 10% des patients traités par Hepsera, et une augmentation ≥0,5 mg/dl chez 2% des patients (extrapolation selon Kaplan-Meier; aucun résultat contrôlé par placebo n’étant disponible après la semaine 48). Parmi les 492 patients, 29 ont montré une augmentation de la créatininémie (≥0,3 mg/dl par rapport à la valeur initiale). Chez 20 de ces patients, la créatininémie s’est normalisée avec la poursuite du traitement (≤0,2 mg/dl par rapport à la valeur initiale); chez 8 patients, elle est restée inchangée et chez 1 patient elle s’est normalisée après l’arrêt du traitement. Les patients ayant reçu le placebo pendant les premières 48 semaines, puis Hepsera pendant les 48 semaines suivantes et les patients qui ont reçu Hepsera pendant les premières 48 semaines ainsi que les 48 semaines suivantes dans l’étude 438, ont poursuivi le traitement par Hepsera jusqu’à 240 semaines (n= 125). Après 240 semaines, 4/125 patients (3%) présentaient une augmentation de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale. Cette augmentation s’est normalisée chez 1 patient ayant arrêté définitivement le traitement et ne s’est pas modifiée chez 3 patients qui ont poursuivi le traitement. Chez 6 patients sur 65 ayant décidé de poursuivre le traitement avec Hepsera dans l’étude 437 pendant une période pouvant atteindre 240 semaines, une augmentation confirmée de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale a été observée; 2 de ces patients ont quitté l’étude en raison des concentrations sériques élevées de créatinine (voir ci-dessous «Affection hépatique résistant à la lamivudine en pré- et post-transplantation hépatique» pour les modifications de la créatininémie chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante).
Chez aucun patient, une phosphatémie ≤2,0 mg/dl n’a été confirmée.
Affection hépatique résistant à la lamivudine en pré- et post-transplantation hépatique
Des modifications de la fonction rénale sont survenues pré- et post-transplantation hépatique chez des patients présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale; les facteurs de risque comprenaient l’utilisation simultanée de ciclosporine et de tacrolimus, une insuffisance rénale au début de l’étude, une hypertension artérielle, un diabète et une transplantation pendant l’étude. Une augmentation de la créatininémie ≥0,3 mg/dl par rapport à la valeur initiale a été observée à la semaine 48 chez 26% de ces patients et à la semaine 96 chez 37% des patients (extrapolation selon Kaplan-Meier). Des augmentations de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale ont été observées chez 18%, 35% et 35% des patients en pré-transplantation hépatique après respectivement 48, 96 et 144 semaines (extrapolation selon Kaplan-Meier). Des augmentations de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale ont été observées chez 12%, 28% et 30% des patients en post-transplantation hépatique après respectivement 48, 96 et 144 semaines (extrapolation selon Kaplan-Meier). Les augmentations de la créatininémie ≥0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale se sont à nouveau normalisées (≤0,3 mg/dl par rapport à la valeur initiale) chez 8 patients sur 39 (21%) en pré-transplantation hépatique et chez 14 patients sur 43 (33%) en post-transplantation hépatique lors de la dernière visite de l’étude.
Une phosphatémie <2,0 mg/dl a été observée chez 3/226 (1,3%) des patients en pré-transplantation hépatique et chez 6/241 (2,5%) des patients en post-transplantation hépatique dans la période jusqu’à la dernière visite de l’étude. Le traitement par Hepsera a été interrompu chez 4% des patients (19/467) en pré- ou post-transplantation hépatique pour cause d’événements indésirables rénaux.
Parce que plusieurs facteurs de risque d’atteinte rénale étaient présents, le rôle tenu par Hepsera dans les modifications de la créatininémie et de la phosphatémie se laisse difficilement évaluer.

Surdosage

Des effets indésirables gastro-intestinaux se sont manifestés lors de l’administration de 500 mg d’adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines.
En cas de surdosage, on doit surveiller l’apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique doit être instauré si nécessaire.
L’adéfovir peut être éliminé par hémodialyse. La clairance moyenne de l’adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/min après correction du poids corporel. L’élimination de l’adéfovir par dialyse péritonéale n’a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05 AF08
Mécanisme d’action
L’adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l’adéfovir, analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate, qui est transporté de manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. L’adéfovir diphosphate inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après incorporation dans l’ADN viral, par terminaison de la chaîne d’ADN. L’adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l’ADN du VHB à des concentrations 12, 700 et 10 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber respectivement les polymérases α, β et γ de l’ADN humain. L’adéfovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire comprise entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos.
Pharmacodynamie
L’adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), les VHB présentant les mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les VHB présentant les mutations associées aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l’hépatite B (T128N et W153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de la réplication de l’hépadnavirus.
Expérience clinique
La démonstration du bénéfice de l’adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques de patients adultes présentant:
– une hépatite B chronique AgHBe-positive ou AgHBe-négative, avec une maladie hépatique compensée;
– un VHB attesté comme résistant à la lamivudine et une maladie hépatique compensée ou décompensée, incluant des patients en pré- ou post-transplantation hépatique ou co-infectés par le VIH. Dans la majorité de ces études, 10 mg d’adéfovir dipivoxil ont été ajoutés au traitement en cours par la lamivudine chez des patients en échec thérapeutique avec la lamivudine.
Dans ces études cliniques, les patients ont présenté une réplication virale active (ADN du VHB ≥100’000 copies/ml) et des taux élevés d’ALAT (≥1,2 fois la limite normale supérieure).
Efficacité clinique
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique compensée
Dans deux études contrôlées par placebo (n total = 522) menées chez des patients atteints d’hépatite B chronique, AgHBe-positifs (étude 437) ou AgHBe-négatifs (étude 438), avec une maladie hépatique compensée, un nombre significativement plus élevé de patients (p <0,001) a présenté une amélioration histologique à la semaine 48 par rapport à la situation initiale (médiane du score de Knodell de 10 dans les 2 études) dans les groupes de traitement 10 mg d’adéfovir dipivoxil par rapport aux groupes placebo (voir tableau ci-dessous).

* Population Intent-to-Treat (patients avec ≥1 dose du médicament de l’étude) avec une biopsie évaluable comme valeur initiale t.
** Amélioration histologique définie par une réduction de 2 points ou plus du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell sans aggravation concomitante du score de fibrose de Knodell.
L’évaluation de l’évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l’aide des scores de Knodell et d’Ishak a confirmé que les patients traités par 10 mg d’adéfovir dipivoxil ont présenté une régression plus importante et une progression moins importante de la fibrose que les patients sous placebo.
Une amélioration de la modification moyenne du taux sérique d’ADN du VHB (log 10 copies/ml), de la normalisation du taux d’ALAT et de la séroconversion AgHBe a été observée à la semaine 48 chez les patients sous Hepsera par rapport à ceux sous placebo (voir tableau ci-dessous).

* Les patients AgHBe-négatifs ne peuvent pas effectuer de séroconversion AgHBe.
Dans l’étude conduite chez les patients AgHBe-positifs (étude 437), la poursuite du traitement au-delà de 48 semaines a entraîné une réduction supplémentaire des taux sériques d’ADN du VHB ainsi qu’une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des taux d’ALAT, une perte des AgHBe et une séroconversion.
Dans l’étude conduite auprès de patients AgHBe-négatifs (étude 438), les participants traités par l’adéfovir dipivoxil (de 0 à 48 semaines) ont été à nouveau randomisés en aveugle pour leur permettre de poursuivre le traitement par l’adéfovir dipivoxil ou le placebo pendant 48 semaines supplémentaires. A la semaine 96, la persistance de l’indétectabilité des taux sériques d’ADN du VHB a été observée chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil, ainsi la réduction observée à la semaine 48 a été maintenue. Chez plus de deux tiers des patients, le passage à l’indétectabilité des taux sériques d’ADN du VHB a été associé à une normalisation des taux d’ALAT. Chez la plupart des patients ayant arrêté le traitement par l’adéfovir dipivoxil, les taux sériques d’ADN du VHB et les taux d’ALAT ont évolué vers les valeurs observées au début de l’étude.
Le traitement par l’adéfovir dipivoxil dès le début de l’étude et jusqu’à la semaine 96 a conduit à une amélioration de la fibrose hépatique analysée selon le score d’Ishak (variation médiane: Δ = –1). Aucune différence du score de fibrose médian n’a été observée entre les groupes lors de l’utilisation du score de fibrose de Knodell.
Les patients qui ont terminé les 96 premières semaines de l’étude conduite chez des patients AgHBe-négatifs et qui ont reçu le traitement par l’adéfovir dipivoxil pendant les semaines 49 à 96, ont eu la possibilité de prolonger ouvertement le traitement par l’adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240 de l’étude. Chez environ deux tiers des patients qui ont reçu un traitement par l’adéfovir dipivoxil pendant une durée allant jusqu’à 240 semaines, les taux sériques d’ADN du VHB sont restés indétectables et les taux d’ALAT se sont normalisés. Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la fibrose hépatique ont été notées à l’aide du score d’Ishak entre le début du traitement par l’adéfovir dipivoxil et la fin de l’étude (semaine 240) (variation médiane: Δ = –1). A la fin de l’étude, 7 patients sur 12 (58%) qui présentaient initialement une fibrose en pont ou une cirrhose ont eu une amélioration de leur score de fibrose d’Ishak de ≥2 points et 6 patients sur 125 (5%) ont connu une disparition des AgHBs. Cinq de ces 6 patients ont atteint et maintenu une séroconversion AgHBs (AgHBs-négatif/Ac anti-HBs-positif).
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique compensée avec un VHB résistant à la lamivudine
Dans une étude comparative en double aveugle conduite chez des patients atteints d’hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine (n= 58), aucune réduction moyenne de l’ADN du VHB après 48 semaines de traitement par lamivudine n’a été observée par rapport à la valeur initiale. Le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil, administré seul ou en association à la lamivudine pendant 48 semaines, a permis une diminution comparable significative des taux sériques moyens d’ADN du VHB par rapport aux valeurs initiales (respectivement 4,04 et 3,59 log 10 copies/ml). La signification clinique de ces modifications de l’ADN du VHB n’est pas connue.
Expérience chez les patients en pré- ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine
Une étude clinique ouverte et non contrôlée (étude 435) a également été menée avec Hepsera chez 394 patients atteints d’hépatite B chronique en pré-transplantation hépatique (n= 186) et en post-transplantation hépatique (n= 208), avec un VHB attesté comme résistant à la lamivudine. Au début de l’étude, 57% des patients en pré-transplantation hépatique ont été classés dans la classe B ou C du score de Child-Pugh-Turcotte. Le test de Roche Amplicor Monitor PCR (LLOQ = 1’000 copies/ml) a donné les valeurs médianes initiales des taux d’ADN du VHB de 7,4 et 8,2 log 10 copies/ml. Les valeurs médianes initiales d’ALAT étaient 1,8 et 2,0 fois supérieures à la limite normale supérieure observée chez les patients en pré- et post-transplantation hépatique. Les résultats de cette étude sont dans le tableau ci-dessous. Le traitement par Hepsera a montré une réduction des taux sériques d’ADN du VHB comparable, quel que soit le profil initial des mutations de résistance à la lamivudine de l’ADN polymérase du VHB.

* Le dénominateur est le nombre de patients présentant des concentrations sériques initiales d’ADN du VHB ≥1’000 copies/ml, déterminées par le test de Roche Amplicor Monitor PCR (LLOQ = 1’000 copies/ml), et aucune valeur manquante au bout de 48 semaines.
** Le dénominateur est formé par les patients ayant des valeurs initiales anormales et aucune valeur manquante au bout de 48 semaines.
Dans la cohorte de patients en pré-transplantation hépatique, 25 patients sur 33 (76%) ont atteint des taux indétectables d’ADN du VHB (<1’000 copies/ml) et 16 patients sur 19 (84%) ont présenté une normalisation des taux d’ALAT à 96 semaines. Dans la cohorte de patients en post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65%) et 35 patients sur 45 (78%) ont atteint des taux indétectables d’ADN du VHB (<1’000 copies/ml); 46 patients sur 66 (70%) et 15 patients sur 26 (58%) ont présenté une normalisation des taux d’ALAT à 96 et à 144 semaines, respectivement.
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée avec un VHB résistant à la lamivudine
Chez 40 patients AgHBe-positifs ou AgHBe-négatifs, avec une infection au VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique décompensée, traités par 100 mg de lamivudine, l’adjonction de 10 mg d’adéfovir dipivoxil pendant 52 semaines a permis une réduction moyenne de l’ADN du VHB de 4,6 log 10 copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement.
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et avec un VHB résistant à la lamivudine
Dans une étude ouverte, conduite chez 35 patients atteints d’hépatite B chronique, avec une infection au VHB résistant à la lamivudine et co-infectés par le VIH, le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil sur une période de traitement allant jusqu’à 144 semaines a entraîné une réduction progressive des taux sériques d’ADN du VHB et d’ALAT.
Résistance clinique chez des patients ayant reçu l’adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association à la lamivudine
Il a été établi que deux mutations (rtN236T et rtA181V) dans le domaine de la transcriptase inverse du VHB sont en rapport avec une résistance à l’adéfovir dipivoxil. Les probabilités cumulatives de ces mutations chez des patients qui ont reçu l’adéfovir dipivoxil en monothérapie ou en association à la lamivudine étaient de 0% après 48 semaines et d’environ 2%, 7%, 14% et 25% après 96, 144, 192 et 240 semaines de traitement par l’adéfovir dipivoxil, respectivement. Les résultats actuellement obtenus aussi bien in vitro qu’en pratique clinique laissent à penser qu’un VHB exprimant la mutation rtN236T de résistance à l’adéfovir est sensible à la lamivudine. Des données préliminaires aussi bien in vitro qu’en pratique clinique, laissent à penser que la mutation rtA181V de résistance à l’adéfovir pourrait réduire la sensibilité à la lamivudine.
Résistance clinique dans les études en monothérapie réalisées chez des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs nucléosidiques
Dans des études menées chez des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs, aucune mutation de résistance à l’adéfovir n’a été observée à la semaine 48. Chez des patients AgHBe-négatifs, la probabilité cumulative de développer des mutations de résistance à l’adéfovir était de 3%, 11%, 18% et 29% à 96, 144, 192 et 240 semaines, respectivement. De plus, le développement à long terme (4 à 5 ans) d’une résistance à l’adéfovir dipivoxil était significativement plus rare chez les patients dont les taux sériques d’ADN du VHB étaient inférieurs aux limites de quantification (en dessous de 1’000 copies/ml) à la semaine 48, que chez les patients dont les taux sériques d’ADN du VHB étaient au-dessus de 1’000 copies/ml à la semaine 48. Chez les patients AgHBe-positifs, l’incidence des mutations de résistance à l’adéfovir était respectivement de 3%, 17% et 20% après une durée médiane d’exposition de 135, 189 et 235 semaines.
Dans une étude ouverte chez des patients en pré- ou post-transplantation hépatique, dont une infection au VHB résistant à la lamivudine était cliniquement démontrée, aucune mutation de résistance à l’adéfovir n’a été observée après 48 semaines. Après jusqu’à 3 ans d’exposition, aucun patient recevant à la fois l’adéfovir dipivoxil et la lamivudine n’a développé de résistance à l’adéfovir dipivoxil. Cependant, 4 patients ayant interrompu le traitement par la lamivudine ont développé la mutation rtN236T alors qu’ils recevaient l’adéfovir dipivoxil en monothérapie et tous ces patients ont présenté un rebond du VHB sérique.

Pharmacocinétique

Absorption
L’adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir. La comparaison des résultats d’études menées avec une administration intraveineuse et ceux d’études menées avec une administration orale permet d’estimer la biodisponibilité orale de l’adéfovir à partir de 10 mg d’adéfovir dipivoxil à 60% environ. Après administration orale d’une dose unique de 10 mg d’adéfovir dipivoxil à des patients atteints d’hépatite B chronique, la concentration sérique maximale (C max ) médiane a été atteinte après 1,75 h (extrêmes: 0,58–4,0 h). La C max médiane s’élevait à 16,70 ng/ml (extrêmes: 9,66–30,56 ng/ml) et l’AUC 0–infini médiane à 204,40 ng × h/ml (extrêmes: 109,75–356,05 ng × h/ml). L’exposition systémique à l’adéfovir n’a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d’adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses. Seul le t max a été retardé de deux heures.
Distribution
Les études précliniques montrent qu’après administration orale d’adéfovir dipivoxil, l’adéfovir est distribué dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. La liaison in vitro de l’adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤4%, dans l’intervalle des concentrations d’adéfovir compris entre 0,1 et 25 µg/ml. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 392 ± 75 ml/kg après administration intraveineuse de 1,0 mg/kg/jour et de 352 ± 9 ml/kg après 3,0 mg/kg/jour.
Métabolisme
Après administration orale, l’adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. A des concentrations considérablement plus élevées (>4’000 fois) que celles observées in vivo , l’adéfovir n’a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d’élimination connue de l’adéfovir, le potentiel d’interactions médiées par le cytochrome P450 entre l’adéfovir et d’autres médicaments est faible.
Elimination
L’adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Après administration répétée de 10 mg d’adéfovir dipivoxil, 45% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines durant une période de 24 heures sous forme d’adéfovir. Les concentrations plasmatiques d’adéfovir après administration orale ont ensuite diminué de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne de 7,22 h (4,72–10,70 h). Comme la demi-vie d’élimination terminale moyenne après administration intraveineuse est de 1,3 h seulement, on présume que le temps de demi-vie plus long après administration orale est également dû à une absorption intestinale retardée et plus longue.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique de l’adéfovir est proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg d’adéfovir dipivoxil. Une administration répétée n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de l’adéfovir.
Sexe, âge et origine ethnique
La pharmacocinétique de l’adéfovir s’est révélée comparable chez l’homme et chez la femme. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite jusqu’ici chez le sujet âgé. Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez le Caucasien. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de l’adéfovir ne semblent pas indiquer une influence de l’origine ethnique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Les valeurs moyennes (± SD) des paramètres pharmacocinétiques de l’adéfovir après l’administration d’une dose unique de 10 mg d’adéfovir dipivoxil à des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Toutes les valeurs indiquées sont des moyennes (± SD) à l’exception de T max et T ½ qui sont les valeurs médianes et les extrêmes [min – max].
Une période d’hémodialyse de 4 heures a permis d’éliminer environ 35% de la dose d’adéfovir. L’effet de la dialyse péritonéale sur l’élimination de l’adéfovir n’a pas été évalué.
L’intervalle entre les administrations de 10 mg d’adéfovir dipivoxil doit être ajusté chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min ainsi que chez les patients déjà atteints d’une insuffisance rénale terminale et nécessitant une dialyse (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La pharmacocinétique de l’adéfovir n’a pas été étudiée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min ainsi que chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale et traités par d’autres formes de dialyse (comme la dialyse péritonéale ambulatoire, voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques se sont révélées comparables chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les sujets sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Le principal effet toxique dose-limitant associé à l’administration d’adéfovir dipivoxil chez l’animal (souris, rats et singes) a été une néphropathie tubulaire caractérisée par des modifications histologiques et/ou des augmentations du taux d’azote uréique dans le sang et de la créatininémie. Une néphrotoxicité a été observée chez l’animal à des niveaux d’exposition systémique au moins 3 à 10 fois supérieurs à ceux correspondant à l’exposition humaine après l’administration de la dose thérapeutique recommandée de 10 mg/jour.
Aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles ni sur la capacité de reproduction n’a été mis en évidence chez les rats recevant de l’adéfovir dipivoxil jusqu’à 30 mg/kg/jour par voie orale (correspondant à une exposition systémique environ 19 fois supérieure à l’exposition humaine après administration de la dose thérapeutique).
Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été mis en évidence lors d’études sur la reproduction menées avec l’adéfovir dipivoxil par voie orale chez le rat à des doses allant jusqu’à 35 mg/kg/jour ou chez le lapin à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique environ 23 fois (rat) et 40 fois (lapin) supérieure à l’exposition humaine après administration de la dose thérapeutique).
Lorsque l’adéfovir a été administré par voie intraveineuse à des rates gravides à des doses associées à une maternotoxicité importante (20 mg/kg/jour soit une exposition systémique environ 38 fois supérieure à l’exposition humaine après administration de la dose thérapeutique), une embryotoxicité et une incidence accrue de malformations foetales (anasarque, diminution de la taille des yeux, hernie ombilicale et queue recourbée) ont été observées. Aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé lors de l’administration intraveineuse de 2,5 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique environ 12 fois supérieure à l’exposition humaine après administration de la dose thérapeutique).
L’adéfovir dipivoxil s’est révélé mutagène dans l’essai in vitro sur des cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique), mais n’a pas été clastogène dans l’essai in vivo du micronoyau chez la souris jusqu’à une dose de 2’000 mg/kg.
L’adéfovir n’a pas été mutagène dans les essais de mutagénicité microbienne utilisant Salmonella typhimurium (test d’Ames) et Escherichia coli en présence et en l’absence d’activation métabolique. L’adéfovir a induit des aberrations chromosomiques dans un essai in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain sans activation métabolique.
Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liée au traitement n’a été observée dans les études de carcinogénicité à long terme conduites avec l’adéfovir dipivoxil chez la souris à la dose de 10 mg/kg/jour et chez le rat à la dose de 5 mg/kg/jour (expositions systémiques environ 10 fois [souris] et 4 fois [rat] supérieures à l’exposition humaine après administration de la dose thérapeutique).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l’emballage original, à l’abri de l’humidité.
Le flacon est muni d’une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Numéro d’autorisation

56309 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mars 2012.