Propriétés/EffetsCode ATC: C10AA03
Inhibiteur de l’HMG-CoA-réductase (statine)
La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Pravalotin-Mepha inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse l’étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L’effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d’une part, l’inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d’où l’augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d’autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l’expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c’est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée. Contrairement à d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la pravastatine ne manifeste qu’une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (p.ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
Chez les animaux on n’a pas trouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.
Pravalotin-Mepha n’a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs de risque biochimiques indépendants bien connus de la maladie coronarienne.
Etude clinique sur l’hypercholestérolémie primaire chez les adultes
Relation dose-effet de pravastatine*, administration une fois par jour avant le coucher:
Dose Cholestérol total C LDL C HDL TG
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10 mg –16% –22% + 7% –15%
20 mg –24% –32% + 2% –11%
40 mg –25% –34% +12% –24%
* Variation par rapport à la valeur initiale après 8 semaines de traitement.
Un effet thérapeutique est constaté en l’espace d’une semaine. L’effet maximal se manifeste souvent après 4 semaines de traitement déjà et se maintient même à très long terme.
Autres études cliniques
Chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée et d’une maladie cardiovasculaire induite par l’athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé la progression de l’athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d’événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d’accidents vasculaires cérébraux ou d’attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l’angor instable chez les patients avec des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor instable.
Lors de l’étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d’hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7,0 ± 0,6 mmol/l) et sans antécédents d’infarctus du myocarde.
Outre un traitement standard et des conseils diététiques, les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4,8 ans, soit pravastatine (n= 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n= 3293).
Résultats de l’étude WOSCOP
Réduction p
Paramètre d’évaluation primaire:
Mort due à une coronaro- –31% <0,001
pathie ou infarctus du
myocarde non mortel
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Mortalité cardio-vasculaire –32% 0,03
(y c. accident vasculaire
cérébral)
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Mortalité totale* –24% 0,04
----------------------------------------------------
By-pass ou angioplastie –37% 0,009
coronarienne transluminale
percutanée
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Coronarographie –31% 0,007
----------------------------------------------------
Mortalité non cardio- –11% p= 0,54
vasculaire (non
signifi-
catif)
* Corrigé en fonction des facteurs de risque.
L’effet s’est manifesté déjà durant les premiers 6 mois du traitement. Pravastatine a réduit le risque d’effets coronariens sévères dans une mesure similaire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDL cholestérol et indépendamment des groupes d’âge étudiés.
PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) et PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sont des études randomisées, en double aveugle, et contrôlées par placebo, qui ont été menées chez des sujets hypercholestérolémiques.
Résultats des études PLAC-I et PLAC-II
PLAC-I PLAC-II
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Coronaro- Etat après
pathie, infarctus du
angiographie myocarde ou
coronaropathie
angiographique
et sclérose
carotidienne
Nombre de patients 408 151
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Posologie 40 mg 10–40 mg
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Infarctus du Placebo: 10,5% Placebo: 13,3%
myocarde* Pravastatine: Pravastatine:
2,7% 2,7%
p= 0,006 p= 0,018
----------------------------------------------------
Infarctus du Placebo: 11,6% Placebo: 17,1%
myocarde non mortel Pravastatine: Pravastatine:
et mortalité totale 4,4% 6,7%
p= 0,02 p= 0,049
* Incidence à 3 ans selon Kaplan-Meier.
Lors de l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4,9 ans, avec 1× 40 mg de pravalotin par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6,2 mmol/l (c’est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5,4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d’évaluation.
Résultats de l’étude CARE
Réduction p
Paramètre d’évaluation primaire:
Mort due à une coronaropathie –24% 0,003
ou infarctus myocarde
non mortel
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By-pass ou angioplastie corona- –27% <0,001
rienne transluminale percutanée
-----------------------------------------------------
Accident vasculaire cérébral –31% 0,03
Une analyse multivariée des résultats de l’étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d’environ 3,2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d’événements coronariens. A condition qu’un taux des LDL d’environ 3,2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par pravastatine dans l’étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d’effets coronariens.
Dans l’étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l’effet de pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4,0 à 7,0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5,6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d’angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5,0 mmol/l [445 mg/dl]), et l’inclusion n’a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l’étude, 82% des patients ont pris de l’aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5,6 ans (médiane: 5,9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
Résultats de l’étude LIPID
Réduction p
Paramètre d’évaluation primaire:
Mort due à la coronaropathie –24% <0,001
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Evénements coronaires –24% <0,001
(mort due à la coronaro-
pathie ou infarctus du
myocarde non mortel)
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Infarctus du myocarde –29% <0,001
mortel ou non mortel
----------------------------------------------------
Mortalité cardio-vasculaire –25% <0,001
----------------------------------------------------
Mortalité totale –23% <0,0001
----------------------------------------------------
Revascularisations du myo- –20% <0,001
carde (by-pass ou angio-
plastie coronarienne
transluminale percutanée)
----------------------------------------------------
Accident vasculaire cérébral –19% <0,05
----------------------------------------------------
Hospitalisation –15% <0,001
----------------------------------------------------
Mortalité totale chez –21% <0,01
les patients avec des
antécédents d’infarctus
du myocarde
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Infarctus du myocarde mortel –25% <0,001
ou non mortel chez les
patients antécédents
d’infarctus du myocarde
----------------------------------------------------
Mortalité totale chez les –26% <0,01
patients avec hospitali-
sation précédente due à
l’angor instable
----------------------------------------------------
Infarctus du myocarde mortel –37% <0,001
ou non mortel chez les
patients avec hospitali-
sation précédente due à
l’angor instable
La diminution des accidents CC sous l’effet de la pravastatine dans certains sous-groupes de LIPID (âge, sexe ou status diabétique) a été régulière mais non significative en fonction du petit nombre de ces patients.
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