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Information professionnelle sur Tysabri® 300 mg:Biogen Switzerland AG
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Composition

Principe actif: natalizumab, produit par génie génétique à partir de cellules de souris NS/0.
Excipients: dihydrogénophosphate de sodium (monohydrate), hydrogénophosphate de disodium (heptahydrate), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution concentrée à diluer pour perfusion.
Chaque ml de solution concentrée à diluer contient 20 mg de natalizumab.
Après dilution (voir «Remarques particulières»), la solution pour perfusion contient 3 mg/ml de natalizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Au moment de la pose de l'indication ou avant le traitement, le risque de LEMP (LEMP = leucoencéphalopathie multifocale progressive) doit être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»). Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants:
·Patients présentant une forme agressive de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
ou
·Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère d'évolution rapide, définie par 2 ou plusieurs poussées à caractère invalidant au cours d'une année, et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'examen IRM cérébral ou une augmentation significative des lésions T2 par rapport à un examen IRM pratiqué récemment.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Tysabri doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
On devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
Les patients doivent être inclus dans un programme de monitoring prévu pour Tysabri.
Les patients traités par Tysabri doivent recevoir le passeport du patient ainsi que des explications claires au sujet des risques liés à Tysabri. Après deux ans de traitement, les patients devront une nouvelle fois être informés des risques liés à Tysabri, en particulier du risque accru de LEMP; ils recevront ainsi que leurs soignants des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP.
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine) susceptibles de provoquer une immunosuppression prolongée, même après l'arrêt du traitement. Le médecin devra donc vérifier l'absence d'immunosuppression avant l'instauration du traitement par Tysabri (voir «Mises en garde et précautions»).
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les études contrôlées en double aveugle ont fourni des données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du natalizumab sur une période de 2 ans. La prolongation du traitement après ce délai ne devra être envisagée qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
Adultes
Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.
Après deux ans de traitement, les patients doivent être nouvellement informés des facteurs de risque de LEMP, ainsi que sur la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant le traitement par Tysabri et la présence d'anticorps anti-JCV (voir «Mises en garde et précautions»).
Sujets âgés
Tysabri n'est pas indiqué chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de données dans cette population.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Tysabri chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie ne peut être prodiguée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
Insuffisance rénale/hépatique
Il n'a été mené aucune étude sur les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Mode d'administration
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques particulières».
Après dilution (voir «Remarques particulières»), la perfusion doit être administrée pendant 1 heure à une vitesse d'environ 2 ml/minute. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité.
Tysabri ne doit pas être injecté en bolus.
Réadministration
Voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
En association avec d’autres traitements de fond.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires.

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP.
Le virus JC (JCV) peut également provoquer une neuropathie des cellules granulaires (NCG) qui a été observée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la NCG due au virus JC ressemblent à ceux d'une LEMP (c.-à-d. syndrome cérébelleux) et le diagnostic ainsi que la prise en charge de la NCG due au virus JC doivent s'aligner sur les directives en vigueur relatives à la LEMP.
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de développement d'une LEMP.
·Présence d'anticorps anti-JCV. Les tests de détection des anticorps anti-JCV ne doivent être réalisés qu'avec l'essai STRATIFY JCV.
·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans.
·Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
Après deux ans, tous les patients doivent être nouvellement informés du risque de LEMP associé à Tysabri.
Un algorithme d'évaluation du risque de LEMP résume le risque de LEMP selon les facteurs de risque susmentionnés et stratifie ce risque en fonction du taux d'anticorps anti-JCV mesuré (indice). Les médecins sont tenus de consulter les informations supplémentaires relatives à la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par Tysabri dans le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
Les patients dont le test d’anticorps anti-JCV est positif présentent un risque accru de développement d’une LEMP comparativement aux patients dont le test d’anticorps anti-JCV est négatif. Les patients qui présentent les trois facteurs de risque de LEMP (c'est-à-dire chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et qui ont été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et qui ont reçu un traitement immunosuppresseur au préalable) sont exposés à un risque significativement plus élevé de LEMP.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été mis en évidence, le taux d'anticorps anti-JCV (indice) peut être utilisé pour stratifier plus précisément le risque de LEMP. Dans l'état actuel des connaissances, le risque de LEMP est plutôt faible si l'indice est inférieur ou égal à 0,9. Le risque de LEMP augmente chez les patients présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans (voir «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
Chez les patients ayant un risque élevé (p.ex. présentant les trois facteurs de risque ou n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable, mais présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans), le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi seulement le bénéfice est supérieur aux risques.
Les estimations du risque de LEMP déduites des données cliniques et des données issues des études d'observation ont correspondu aux données de post-commercialisation.
Test de détection des anticorps anti-JVC
Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JVC est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Il est recommandé de répéter régulièrement ce test tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
Le recours à une plasmaphérèse (PLEX) ou à des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut compromettre la pertinence de l'interprétation des tests de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum. La recherche d'anticorps anti-JCV ne doit pas être réalisée pendant un échange plasmatique dans les 2 semaines suivant un tel échange en raison de l'élimination des anticorps du sérum ou dans les 6 mois suivant l'administration d'IgIV (c.-à-d. 6 mois = 5 demi-vies de l'immunoglobuline).
Pour de plus amples informations sur les tests de détection des anticorps anti-JVC, consulter le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
Dépistage de la LEMP par IRM
On doit disposer d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) – il servira de document de référence – avant d'instaurer le traitement par Tysabri. Cet examen sera répété au moins une fois par an de manière systématique, afin de toujours disposer d'un document de référence actualisé. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers.
Des contrôles IRM plus fréquents (p.ex. tous les 3 à 6 mois) doivent être envisagés chez les patients présentant un risque accru de LEMP. Il s'agit des groupes de patients suivants:
·patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et ayant été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et ayant reçu un traitement immunosuppresseur préalable),
ou
·patients qui présentant un indice d'anticorps anti-JCV supérieur à 1,5, n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans.
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au JCV, l'administration de Tysabri doit être interrompue jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV soit exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par le natalizumab ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV que le patient pourrait ne pas remarquer (p.ex. symptômes cognitifs, psychiatriques ou signes d'un syndrome cérébelleux). Il faudra recommander aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP asymptomatique ont également été rapportés. Une LEMP asymptomatique peut être dépistée par IRM et doit être confirmée par la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou par une biopsie cérébrale.
Par ailleurs, les membres du corps médical doivent être attentifs à tous les nouveaux signes (p.ex, à l'IRM) ou symptômes évocateurs d'une LEMP. Dans de tels cas, Tysabri doit être arrêté immédiatement. Si les premiers examens sont négatifs, mais que la suspicion clinique de LEMP subsiste, l'administration de Tysabri ne doit pas être poursuivie et les examens doivent être répétés.
Une LEMP est survenue aussi après l'arrêt de Tysabri chez des patients qui ne présentaient pas de signes d'une éventuelle LEMP au moment de l'arrêt du traitement. Après l'arrêt du traitement par Tysabri, les patients et les médecins doivent donc rester attentifs à tout nouveau signe ou symptôme d'une éventuelle LEMP pendant environ six mois et poursuivre les contrôles IRM pendant cette période.
En cas d'apparition d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV, le traitement par Tysabri devra être interrompu définitivement.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une amélioration de l'évolution.
LEMP et IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
Un IRIS apparaît chez presque tous les patients ayant développé une LEMP sous Tysabri, après l'arrêt ou l'élimination de Tysabri, par exemple par plasmaphérèse (voir «Pharmacocinétique»). Il est admis que l'IRIS est une conséquence de la reconstitution de la fonction immunitaire chez les patients atteints de LEMP. L'IRIS peut entraîner une aggravation rapide de l'état neurologique et de lourdes complications neurologiques et son évolution peut être fatale. Il faut alors aussi bien surveiller l'apparition d'un IRIS (entre quelques jours à quelques semaines après la plasmaphérèse chez les patients traités par Tysabri atteints de LEMP) qu'entreprendre un traitement adapté de l'inflammation qui y est liée pendant le rétablissement d'une LEMP.
Infections y compris autres infections opportunistes
D'autres infections opportunistes ont été décrites sous Tysabri, notamment chez des patients atteints de la maladie de Crohn (indication non homologuée) qui étaient immunodéprimés ou lorsque des co-morbidités significatives étaient présentes; toutefois, on ne peut pas exclure une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous Tysabri chez des patients ne présentant pas ces co-morbidités. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par Tysabri en monothérapie (voir «Effets indésirables»).
Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona. Chez des patients atteints de SEP et traités par Tysabri, de graves cas d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie fatals, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation. La durée du traitement par Tysabri avant l'apparition de l'encéphalite ou de la méningite était comprise entre quelques mois et plusieurs années. En cas de survenue d'une encéphalite ou d'une méningite herpétique, Tysabri doit être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique doit être administré (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par Tysabri et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent apparaître sous Tysabri et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous Tysabri. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement par Tysabri devra être suspendu jusqu'à ce que des examens complémentaires permettent d'exclure la présence d'une telle infection.
Hormis le risque de réactivation du virus JC Polyoma, aucune donnée sur la réactivation d'autres infections virales latentes (hépatite B ou C) n'est disponible.
La survenue d'une infection opportuniste sous Tysabri doit conduire à l'arrêt définitif du traitement.
Conduite éducative
Tous les médecins prescrivant Tysabri doivent avoir pris connaissance du «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre l'information destinée aux patients ainsi que le passeport du patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils doivent prévenir leur médecin de leur traitement par Tysabri.
Les médecins doivent insister auprès de leurs patients sur l'importance de la prise ininterrompue de Tysabri, surtout durant les premiers mois du traitement (voir aussi «Hypersensibilité»).
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves (voir «Effets indésirables»). Ces réactions sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion.
Les patients présentant des symptômes de réactions d'hypersensibilité, telles que de l'urticaire, doivent en informer immédiatement leur médecin.
Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
Avant chaque perfusion, il convient de vérifier si la perfusion précédente a été suivie de symptômes indésirables révélant éventuellement une réaction allergique/d'hypersensibilité, tels que des douleurs ou des troubles thoraciques, une détresse respiratoire, des variations significatives de la tension artérielle, un angio-œdème, des réactions cutanées et/ou un prurit.
Le traitement par Tysabri devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par Tysabri.
Traitement associé par immunosuppresseurs
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tysabri en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Tysabri est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux d’infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec Tysabri.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs présentent un risque accru de LEMP.
Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d’un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d’un de ces traitements à Tysabri; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la même manière les patients passant d’un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir «Dépistage à l’IRM de la LEMP».
Chez ces patients, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par Tysabri, les médecins devront évaluer chaque cas de façon individuelle afin de mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir «Contre-indications»).
En cas de relais par Tysabri d’un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l’instauration du traitement par Tysabri pour s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Tysabri peut être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie et une lymphopénie.
En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Après l’arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales en un à deux mois après l’arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d’élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins 3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par TYSABRI après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
Vaccins et tests cutanés in vivo
Dans une étude d'immunisation ouverte randomisée chez des patients atteints de SEP récurrente, une comparaison entre les patients d'un groupe de contrôle non traité (n=23) et des patients traités pendant 6 mois par Tysabri (n=19) n'a montré aucune différence significative au niveau du doublement du taux d'anticorps contre un néoantigène (keyhole limpet hemocyanin, KLH) ou un antigène de rappel (toxoïde du tétanos). Les moyennes de chacun des taux d'anticorps étaient toutefois nettement plus basses sous Tysabri que dans le groupe de contrôle. Un patient sous Tysabri était non-répondeur au toxoïde du tétanos, deux patients sous Tysabri étaient non-répondeurs au KLH. Des vaccins vivants n'ont pas été testés.
On ne dispose d'aucune donnée sur la valeur significative des tests cutanés (p.ex. la tuberculine) pendant et après le traitement par Tysabri.
Immunogénicité
Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans ces cas et chez les patients qui ont été exposés courtement au Tysabri puis n'ont plus reçu de traitement pendant un intervalle relativement long, on recherchera la présence d'anticorps. Les patients ayant reçu initialement peu de traitements, notamment 1 à 2 perfusions de Tysabri, puis ayant eu une période prolongée sans traitement, présentent un risque accru de développer des anticorps et/ou des réactions d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement. En cas de résultat positif des anticorps confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté et ne sera pas repris, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables hépatiques
De rares cas d'effets indésirables graves spontanés faisant état d'une lésion hépatique ont été signalés après l'introduction sur le marché.
Les lésions hépatiques peuvent survenir à n'importe quel moment durant le traitement, même juste après la première dose. Dans certains cas, la réaction est réapparue après la reprise du traitement par Tysabri. Chez certains patients ayant précédemment présenté des tests hépatiques perturbés, les valeurs pathologiques des enzymes hépatiques se sont péjorées sous Tysabri.
Chez les patients avec insuffisance hépatique, on surveillera régulièrement la fonction hépatique. Ils devront en outre être informés qu'ils doivent contacter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes indiquant une affection du foie, p.ex. ictère ou vomissements.
Tysabri sera interrompu en cas d'atteinte hépatique significative.
Arrêt du traitement par Tysabri
En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti qu'en raison de sa demi vie de 16 ± 4 jours (voir «Pharmacocinétique»), le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période sera donc nécessairement associée à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère durant cette période n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante de Tysabri et d'immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut alors se traduire par un effet immunosuppresseur additif. Cet élément devra être pris soigneusement en considération, au cas par cas, et l'instauration d'une période de washout (sans traitement) de 12 semaines pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par corticothérapie sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation de la fréquence des infections.
Teneur en sodium de Tysabri
Tysabri contient 2,3 mmol (ou 52 mg) de sodium par flacon de médicament. Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération par les patients devant suivre un régime pauvre en sel.
Population pédiatrique
La securité et l’efficacité de Tysabri chez les enfants et les adolescents jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas été établis. Le bénéfice du traitement chez des enfants et adolescents par Tysabri doît être evalué contre le risque de developer une LEMP ou d’autres infections opportunistiques.

Interactions

Voir «Contre-indications».

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
L'arrêt de Tysabri devra être envisagé pour toute femme qui tomberait enceinte durant le traitement par natalizumab.
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par Tysabri.
Allaitement
Tysabri passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu. C'est pourquoi les femmes traitées par Tysabri devraient sevrer leur enfant.
Fertilité
Données sur la fertilité: voir «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée avec Tysabri sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ayant cependant été fréquemment rapportés, il devrait être conseillé aux patients présentant cet effet indésirable de ne pas conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des vertiges.

Effets indésirables

Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1'617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1'135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%)1. Les effets indésirables observés avec la plus grande incidence dans les études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de SEP traités par le natalizumab à la posologie recommandée, ont été des vertiges, des nausées, une urticaire et une rigidité en rapport avec les perfusions.
Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à 1/10), occasionnel (≥1/1000 à 1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Fréquent: Infections urinaires, rhinopharyngite.
Occasionnel: Infections opportunistes, LEMP, herpès (encéphalite/méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona).
Affections du système immunitaire
Fréquent: Urticaire.
Occasionnel: Réaction anaphylactique/anaphylactoïde pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion.
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalées, vertiges.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Vomissements, nausées.
Affections hépatobiliaires
Cas isolés: Hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: Arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Frissons, fièvre, fatigue.
Réactions liées à la perfusion
Très fréquent: Réactions liées à la perfusion (23.1%; placebo: 18.7%) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
Immunogénicité
Fréquent: Anticorps anti-natalizumab chez 10% des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6% des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush. Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif.
Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
Infections
Dans le cadre d'études cliniques, des cas de LEMP ont été décrits chez des patients atteints de SEP traités par Tysabri. La LEMP a été associée à un handicap ou au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors d'études cliniques réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, le taux d'infections a été d'environ 1,5 par année-patient chez les patients traités par Tysabri ainsi que chez les patients des groupes sous placebo. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium et des cas d'autres infections opportunistes, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés. Le type d'infections a été similaire chez les patients traités par Tysabri et chez les patients ayant reçu le placebo. La plupart des patients n 'ont pas interrompu leur traitement par Tysabri pendant les infections et un traitement approprié a permis de guérir les infections.
Effets sur les examens de laboratoire
Dans le cadre d'études cliniques contrôlées, menées pendant 2 ans chez des patients atteints de SEP, le traitement par le natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, de monocytes, d'éosinophiles, de basophiles et d'érythrocytes nucléés.
Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1× 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
Effets indésirables post-commercialisation
Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles >1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
Dans le cadre d'études observationnelles post-commercialisation, de rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par Tysabri.
Infections
Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11% des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97% et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le natalizumab, de graves cas d'encéphalite et de méningite consécutifs à une infection par le virus herpès-simplex ou par le virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).
Depuis la commercialisation, des cas de nécrose rétinienne aiguë (ARN) sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par le natalizumab. Dans certains cas, il s'agissait de patients présentant des infections herpétiques du système nerveux central (SNC) (p.ex. méningite et encéphalite herpétique). Des cas graves d'ARN, touchant l'un des yeux ou les deux, ont provoqué une cécité chez certains patients. Ces cas ont été traités par exemple par des antiviraux et parfois par une intervention chirurgicale (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir également «efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n’a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapporté dans la population d’enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
1 Un événement indésirable jugé imputable au traitement, par le médecin investigateur.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA23
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée sur la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Le natalizumab se lie spécifiquement à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette dernière avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), avec le ligand ostéopontine, ou avec un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la migration des leucocytes mononucléaires à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait consister à supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité intégrine α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Le natalizumab pourrait donc agir en supprimant l'activité inflammatoire dans la zone malade et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Dans la SEP, les lésions semblent apparaître lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire à travers la BHE implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les récepteurs des cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, laquelle diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines proinflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la migration transendothéliale des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Étude AFFIRM: Caractéristiques et principaux résultats

Type de l'étude

Essai en monothérapie, randomisé, en double insu, contrôlé versus placebo, sur des groupes parallèles, d'une durée de 120 semaines.

Patients

SEP RR (critères de McDonald)

Traitement

Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. toutes les 4 semaines

Critère d'évaluation principal à un an

Fréquence des poussées

Critère d'évaluation principal à deux ans

Progression sur le score EDSS

Critères d'évaluation secondaires

Variables dérivées du taux de poussées/variables dérivées de l'IRM

Patients

Placebo

Natalizumab

Randomisés

315

627

Ayant terminé la 1ère année

296

609

Ayant terminé les 2 années

285

589

Âge, années, médiane (intervalle)

37 (19-50)

36 (18-50)

Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle)

6,0 (0-33)

5,0 (0-34)

Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle)

2,0 (0-23)

2,0 (0-24)

Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle)

1,0 (0-5)

1,0 (0-12)

Score EDSS initial, médiane (intervalle)

2 (0-6,0)

2 (0-6,0)

RÉSULTATS

Fréquence annuelle des poussées

A un an (critère principal d'évaluation)

0,805

0,261

A deux ans

0,733

0,235

Un an

Rapport de taux: 0,33 IC95% 0,26; 0,41

Deux ans

Rapport de taux: 0,32 IC95% 0,26; 0,40

Patients sans poussée

A un an

53%

76%

A deux ans

41%

67%

Handicap

Pourcentage de progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)

29%

17%

 

Rapport de risque: 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p<0,001

Pourcentage de progression (confirmation à 24 semaines)

23%

11%

 

Rapport de risque: 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p<0,001

IRM (0-2 ans)

Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)

+8,8%

-9,4% (p<0,001)

Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'extension récente

11,0

1,9 (p<0,001)

Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1

4,6

1,1 (p<0,001)

Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd

1,2

0,1 (p<0,001)

1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p <0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC 95%: 0,17; 0,76) p=0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l’étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5'770), a montré une diminution significative (p <0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l’interféron bêta (n= 3'255) ou de l’acétate de glatiramère (n= 1'384) à TYSABRI. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d’efficacité observés après le relais par Tysabri de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu’à l’année 2. La taille limitée de l’effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes étaient de 110 ± 52 μg/ml. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μg/ml et 29 μg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'équilibre était d'environ 36 semaines.
Une analyse de pharmacocinétique de populations a été effectuée sur des échantillons de plus de 1'100 patients souffrant de SEP recevant des doses comprises entre 3 et 6 mg/kg de natalizumab. Parmi ces patients, 581 ont reçu une dose fixe de 300 mg en monothérapie. La clairance moyenne ± ET à l'équilibre était de 13,1 ± 5,0 ml/h, avec une demi-vie moyenne ± ET de 16 ± 4 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la fonction hépatique et rénale, ainsi que la présence d'anticorps anti-natalizumab. Seuls le poids et la présence d'anticorps anti-natalizumab ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de 43% du poids a conduit à une variation de 31% à 34% de la clairance. Par ailleurs, cette modification de la clairance n'a pas été cliniquement significative. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a approximativement triplé la clairance du natalizumab, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80%. Cette valeur était par contre d'environ 40% dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n’existe pas de données suffisantes sur la pharmacocinétique de natalizumab dans la population pédiatrique atteinte de SEP. Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n’ont pas été étudiés chez les patients atteints d’insuffisance rénal ou hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
En raison de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des lymphocytes sous forme d'une augmentation des globules blancs et d'une hypersplénie a été observée dans la plupart des études in vivo. Ces modifications étaient réversibles et n'ont pas semblé provoquer d'effets toxiques.
Dans les études conduites chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Par ailleurs, le natalizumab n'a présenté aucun effet lors d'essais in vitro relatifs à la prolifération ou à la cytotoxicité de lignées tumorales intégrine α4-positives.
Dans une étude utilisant des doses plus élevées que chez l'être humain, une réduction de la fertilité des cobayes femelles a été observée; le natalizumab n'a pas altéré la fertilité masculine. On considère comme peu probable que le natalizumab, administré à des doses inférieures à la dose maximale recommandée, altère la fertilité de l'être humain.
L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de natalizumab ont été observés dans le lait maternel de certains animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités
Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl 0,9%.
Stabilité
Solution concentrée
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Solution diluée
La stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pour une durée de 8 heures à 2-8 °C. Comme Tysabri ne contient aucun agent conservateur antimicrobien, la préparation prête à l'emploi doit être administrée immédiatement après dilution pour des raisons microbiologiques, à moins que la dilution ait été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
Solution concentrée à diluer pour perfusion
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son emballage original de façon à le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
1.Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspectez le flacon pour vérifier l'absence de particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est pas incolore et limpide à opalescent.
2.Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion.
3.Ajoutez les 15 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne pas agiter.
4.Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
5.Inspectez visuellement le produit dilué pour vérifier l'absence de particules ou de coloration avant l'administration. Ne pas utiliser la solution pour perfusion en cas de présence de particules ou de coloration.
6.Le produit dilué doit être utilisé après sa préparation. Si la dilution a été préparée en conditions aseptiques contrôlées et validées, la perfusion doit être effectuée dans les 8 heures (voir «Stabilité»). Si le produit dilué est conservé à une température de 2-8 °C (ne pas congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
7.La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/minute.
8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
9.Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
10.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences légales en vigueur.

Numéro d’autorisation

57273 (Swissmedic).

Présentation

15 ml de Tysabri dans un flacon. Un flacon par boîte. B

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6300 Zoug.

Mise à jour de l’information

Mai 2018.

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