OEMéd

Composition

Principe actif: paclitaxelum.
Excipients: macrogolglyceroli ricinoleas; acidum citricum anhydricum; ethanolum anhydricum 0,39 g ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion (6 mg/ml):
Flacons-ampoules à 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml et 300 mg/50 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome ovarien
Traitement primaire des carcinomes ovariens à un stade avancé (stades FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie en association au cisplatine.
Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après échec d’un traitement standard par associations chimiothérapeutiques à base de platine.
Carcinome bronchique non à petites cellules
Traitement des carcinomes bronchiques non à petites cellules (NSCLC) en association au cisplatine lorsqu’une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
Carcinome du sein
En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Traitement des carcinomes du sein métastatiques lorsqu’un traitement standard à base d’anthracyclines a échoué ou n’est pas indiqué.
Traitement adjuvant chez les patientes ayant un carcinome du sein avec invasion des ganglions lymphatiques régionaux (ganglions positifs) après traitement à base d’anthracyclines par doxorubicine et cyclophosphamide.

Posologie/Mode d’emploi

Paclitaxel-Mepha ne devrait être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d’éventuelles complications doit être disponible.
Posologies usuelles
Prémédication
Avant d’instaurer un traitement par Paclitaxel-Mepha, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H 1 et un antagoniste des récepteurs H 2 (p.ex. en utilisant le schéma de dosage suivant).

Médicament        Posologie     Administration avant
                                Paclitaxel-Mepha    
Dexaméthasone     20 mg orale   orale:              
                  ou            env. 12 et 6 h      
                  20 mg i.v.    i.v.: 30–60 min     
----------------------------------------------------
Clémastine        2 mg i.v.     30–60 min           
----------------------------------------------------
Cimétidine        300 mg i.v.   30–60 min           
----------------------------------------------------
ou Ranitidine     50 mg i.v.    30–60 min           

Traitement primaire du carcinome ovarien à un stade avancé
La posologie recommandée de Paclitaxel-Mepha est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Après la perfusion de Paclitaxel-Mepha vient un traitement par cisplatine 75 mg/m². Si la perfusion de Paclitaxel-Mepha est choisie sur 24 h, la dose est alors de 135 mg/m², suivie par cisplatine 75 mg/m². Un intervalle de 3 semaines doit être ménagé entre chaque cycle de traitement.
Paclitaxel-Mepha doit toujours être administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions». Pour le cisplatine, voir l’information scientifique ad hoc.
Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique résistant au traitement standard
La dose recommandée de Paclitaxel-Mepha est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse sur une période de 3 h.
Un intervalle de 3 semaines doit être ménagé entre chaque cycle de traitement.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
La dose recommandée de Paclitaxel-Mepha est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Après la perfusion de Paclitaxel-Mepha vient un traitement par cisplatine (dans l’étude EORTC 08925, la dose administrée de cisplatine a été de 80 mg/m² en association au paclitaxel). Un intervalle de 3 semaines doit être ménagé entre chaque cycle de traitement et le traitement doit se limiter à 6 cycles.
Paclitaxel-Mepha doit toujours être administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions». Pour le cisplatine, voir l’information scientifique ad hoc.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
La posologie recommandée de Paclitaxel-Mepha est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle. La perfusion de Paclitaxel-Mepha sera effectuée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l’administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Trastuzumab: voir cette information professionnelle.
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique résistant au traitement standard
La dose recommandée de Paclitaxel-Mepha est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse sur une période de 3 h.
Un intervalle de 3 semaines doit être ménagé entre chaque cycle de traitement.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Suite à 4 cycles d’administration de doxorubicine 60 mg/m² et de cyclophosphamide 600 mg/m², 4 autres cycles de Paclitaxel-Mepha 175 mg/m² (perfusés sur 3 h) sont administrés. Un intervalle de 3 semaines doit être ménagé entre chaque cycle de traitement.
Les 4 cycles de Paclitaxel-Mepha doivent toujours se faire après les 4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide. Voir aussi «Interactions».
Pour la doxorubicine et le cyclophosphamide, voir les informations scientifiques ad hoc.
Posologie en cas d’effets indésirables
Un cycle de traitement de Paclitaxel-Mepha ne doit pas être envisagé avant que le nombre de neutrophiles soit remonté à 1500/mm³ au moins et celui des thrombocytes à 100’000/mm³ au moins.
Pour les patients ayant présenté une neutropénie grave (neutrophiles <500/mm³) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement de Paclitaxel-Mepha, la dose sera diminuée de 20% pour les cycles de traitement ultérieurs.
Populations spéciales
Insuffisance hépatique
Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (en particulier dans le cas d’une dépression médullaire de grade III à IV). En présence d’une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et l’on surveillera les patients pour déceler le développement éventuel d’une dépression médullaire sévère.

Valeurs hépatiques           Dose de Paclitaxel-    
                             Mepha                  
----------------------------------------------------
Taux de trans-  Taux de      Pour une    Pour une   
aminases        bilirubine   perfusion   perfusion  
                             de 3 h      de 24 h    
----------------------------------------------------
2 à ≤10× NS et  ≤1,5 mg/dl   135 mg/m²   100 mg/m²
----------------------------------------------------
<10× NS et      1,5–5 mg/dl  90 mg/m²    50 mg/m²   
----------------------------------------------------
≥10× NS ou      >5 mg/dl     –           –         

Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Paclitaxel-Mepha n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Anamnèse de graves réactions d’hypersensibilité à l’égard du paclitaxel ou d’un autre constituant de Paclitaxel-Mepha (notamment du ricinoléate de macrogolglycérol).
Neutropénie <1500/mm³.
Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Surveillance des fonctions vitales
Il est recommandé de surveiller fréquemment les fonctions vitales de tous les patients, surtout au cours des premières heures de la perfusion de Paclitaxel-Mepha. Voir aussi ci-dessous «Toxicité cardio-vasculaire».
Contrôle du site de perfusion
Comme il est impossible d’exclure toute extravasation, il est recommandé de contrôler le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: réactions au site d’injection».
Ethanol
Comme Paclitaxel-Mepha contient 0,39 g/ml d’éthanol, il faut surveiller les éventuels effets SNC ou autres.
Dépression médullaire
Des contrôles réguliers de la formule sanguine sont indispensables pendant le traitement de Paclitaxel-Mepha parce que la dépression médullaire (neutropénie surtout) en est le facteur limitant la dose.
La dépression médullaire après perfusion sur 24 heures est plus marquée que celle après la perfusion sur 3 heures. Voir aussi «Effets indésirables: dépression médullaire».
Système nerveux
Bien qu’une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, ses symptômes graves sont rares.
Chez les patients ayant un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes ayant un carcinome ovarien (ayant reçu du paclitaxel comme traitement primaire), un traitement combiné par paclitaxel (perfusion sur 3 h) et cisplatine a donné lieu à une incidence de grave neurotoxicité plus élevée qu’une monothérapie par paclitaxel.
Chez les patientes ayant reçu du paclitaxel en traitement adjuvant d’un carcinome du sein après un traitement à base d’anthracyclines, une neurotoxicité grave a été constatée plus fréquemment que chez les patientes sous AC uniquement. Voir aussi «Effets indésirables».
Réactions d’hypersensibilité
De graves réactions d’hypersensibilité telles qu’anaphylaxie ont été observées sous traitement de paclitaxel (libération d’histamine). Il s’agit donc de donner une prémédication par un corticostéroïde et des antagonistes H 1 et H 2 (voir également «Posologie/Mode d’emploi»). Dans de rares cas, ces réactions se sont avérées fatales malgré une prémédication adéquate. Si de graves réactions d’hypersensibilités se présentent, interrompre immédiatement la perfusion de paclitaxel et mettre en route un traitement symptomatique. Dans une telle situation, il ne faut plus envisager de réutiliser le paclitaxel.
Toxicité cardio-vasculaire
Les graves troubles de la conduction cardiaque sont rares. En cas de trouble significatif de la conduction au cours de la perfusion de Paclitaxel-Mepha, instaurer un traitement approprié. La poursuite du traitement de Paclitaxel-Mepha ne doit alors être envisagée que sous surveillance cardiaque très étroite.
Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées sous traitement de paclitaxel chez des patients n’ayant aucun problème cardiaque. Ces patients ont pour la plupart été asymptomatiques et aucun traitement n’a généralement été nécessaire.
Des accidents cardiaques graves ont été observés plus souvent chez les patients ayant un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes ayant un carcinome des ovaires ou du sein.
Lors d’un traitement combiné de Paclitaxel-Mepha et de trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).
Carcinome bronchique non à petites cellules
En ce qui concerne le carcinome bronchique non à petites cellules, il n’y a aucune expérience du traitement avec paclitaxel de patients ayant des métastases cérébrales, de patients de >75 ans ni de patients ayant des pathologies cardio-vasculaires non compensées. De tels patients ne doivent donc être traités qu’avec la plus grande prudence.
Insuffisance hépatique
Dans les troubles discrets des fonctions hépatiques, le risque de toxicité de paclitaxel (dépression médullaire de stade III-IV surtout) peut être accru. Dans l’insuffisance hépatique légère à modérée, la dose doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
L’emploi du Paclitaxel-Mepha n’est pas recommandé dans les graves troubles des fonctions hépatiques.
Colite pseudomembraneuse
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés sous traitement de paclitaxel, même chez des patients qui ne recevaient pas d’antibiotiques en parallèle. Il s’agit d’en tenir compte dans le diagnostic différentiel des diarrhées sévères ou persistantes, pendant ou peu après un traitement de paclitaxel.

Interactions

Traitement combiné au cisplatine
En cas de traitement combiné au cisplatine, le paclitaxel doit toujours être administré avant le cisplatine; ainsi, le profil d’effets indésirables de Paclitaxel-Mepha sera similaire à celui d’une monothérapie par paclitaxel. Une clairance du paclitaxel diminuée de 20% env. et une dépression médullaire profonde se sont produites lorsque le paclitaxel a été administré après le cisplatine.
Traitement combiné à doxorubicine/cyclophosphamide
Lors de l’administration séquentielle de 4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel-Mepha pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel-Mepha doit toujours être administré après doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie plus marquée et une stomatite (dues à la doxorubicine) ont été observées lorsque le paclitaxel a été administré avant doxorubicine/cyclophosphamide et au-delà de la durée de traitement recommandée.
Traitement combiné à des substances agissant sur les CYP 2C8 et 3A4
Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes CYP 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Une certaine prudence est de mise lors de l’administration concomitante de Paclitaxel-Mepha et de substances métabolisées par les isoenzymes CYP 2C8 et 3A4 ou les influençant.
L’administration simultanée de kétoconazole, connu pour être un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’inhibe pas l’élimination du paclitaxel; ces deux médicaments peuvent donc être administrés simultanément sans adaptation de leur posologie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En expérimentation animale le paclitaxel a été embryotoxique et foetotoxique et a diminué la fertilité.
Il n’existe aucune expérience chez la femme enceinte. Comme d’autres substances cytotoxiques, le paclitaxel peut également provoquer des lésions chez le foetus.
Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). La patiente doit être avertie de prévenir toute grossesse pendant son traitement de Paclitaxel-Mepha et de consulter son médecin dès qu’une grossesse est malgré tout confirmée.
Allaitement
Nul ne sait si le paclitaxel diffuse dans le lait maternel. Le Paclitaxel-Mepha est donc contre-indiqué en période d’allaitement (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le paclitaxel ne semble pas diminuer les réflexes. Ne pas oublier que l’aptitude à la conduite automobile ou au travail sur machines peut être diminuée sous l’effet de l’éthanol et de la prémédication.

Effets indésirables

Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables sous le traitement par paclitaxel sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome de l’ovaire, un carcinome du sein ou un carcinome des bronches non à petites cellules.
La sécurité du paclitaxel a été examinée dans des études cliniques ayant porté sur plus de 3000 patients. Les effets indésirables les plus importants sont myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d’hypersensibilité.
Les effets indésirables sont augmentés en traitement combiné à la doxorubicine (dont surtout infarctus du myocarde) et au trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% contre 27%]). Chez des patients ayant préalablement reçu un traitement par anthracyclines, l’association du paclitaxel au trastuzumab a provoqué des troubles cardiaques plus fréquents et plus importants que chez ceux sous paclitaxel en monothérapie (stades NYHA I/II 10% contre 0%; stades NYHA III/IV 2% contre 1%), mais n’a que rarement été associée à des décès. A l’exception de ces rares cas, tous ont répondu à un traitement adéquat.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000), «inconnus» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquentes: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires hautes).
Occasionnels: choc septique, pneumonie, péritonite.
Rares: pneumonie, septicémie.
Néoplasies
Très rares: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
Sang et système lymphatique
Très fréquentes: neutropénie (28–81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragies (14%).
Rares: neutropénie fébrile.
Système immunitaire
Très fréquentes: discrètes réactions d’hypersensibilité (env. 34%, surtout érythème et exanthème).
Occasionnelles: graves réactions d’hypersensibilité, imposant un traitement (notamment hypotension, oedème angioneurotique, dyspnée, urticaire généralisé, oedèmes, dorsalgies, frisson, pneumonie).
Rares: réactions anaphylactiques dont certaines à issue fatale.
Pour les réactions d’hypersensibilité, voir également «Mises en garde et précautions: Réactions d’hypersensibilité».
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rares: anorexie.
Troubles psychiatriques
Très rares: confusions.
Système nerveux
Très fréquents: surtout neuropathie périphérique, paresthésies en particulier (66%; sous schéma de traitement de 3 heures par paclitaxel/cisplatine 79%, stade III 11%; sous schéma de traitement de 24 heures par paclitaxel/cisplatine 24%, stade III 3%).
Rares: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
Très rares: neuropathie autonome avec iléus paralytique et hypotension orthostatique, crises de grand mal, autres convulsions, encéphalopathie, vertiges, céphalées, ataxie.
L’incidence et la gravité des manifestations neurologiques sont généralement dose-dépendantes. Chez 1% des patients, des neuropathies périphériques ont imposé l’arrêt du traitement. Les paresthésies se sont amendées ou ont disparu pour la plupart dans les quelques mois ayant suivi l’arrêt du paclitaxel.
Yeux
Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), surtout chez des patients ayant reçu des doses plus élevées que celles recommandées.
Oreille et oreille interne
Très rares: perte de l’acuité auditive et acouphènes, vertiges.
Coeur
Très fréquentes: modifications du tracé ECG (env. 17%).
Fréquente: bradycardie (normalement légère et n’imposant aucun traitement).
Occasionnels: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie et bigéminisme, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.
Vaisseaux
Très fréquentes: hypotension (env. 22%).
Occasionnelles: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
Organes de la respiration
Rares: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire.
Très rares: toux, pneumonie actinique si radiothérapie concomitante.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucosite (18%, plus souvent sous perfusion sur 24 heures que sur 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
Rares: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
Très rares: thrombose mésentérique, colite pseudo-membraneuse, oesophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
Foie
Fréquentes: ascensions marquées (>5 NS) de l’AST (SGOT) et de la phosphatase alcaline.
Occasionnelles: ascension marquée de la bilirubine.
Très rares: nécrose hépatique (à issue fatale), encéphalopathie hépatique (à issue fatale).
Peau et tissu sous-cutané
Très fréquentes: alopécie (pratiquement toujours).
Fréquentes: altérations légères et passagères des ongles et de la peau.
Rares: prurit, exanthème, érythème phlébitique, cellulite, desquamation cutanée, nécroses et fibroses, nouvelle flambée de réactions cutanées actiniques («radiation recall»).
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
Inconnu: sclérodermie.
Système musculo-squelettique
Très fréquentes: arthralgies, myalgies (60%, graves dans 13%).
Chez les patientes ayant reçu du paclitaxel comme traitement adjuvant de leur cancer du sein, ont été observées des arthralgies/myalgies plus graves que chez celles sous traitement AC seul.
Reins et voies urinaires
Rares: ascension de la créatinine.
Réactions générales et réactions au site d’injection
Fréquentes: réactions locales au site d’injection sous forme d’oedèmes localisés, de douleurs, d’érythème et d’induration.
Occasionnelles: cellulite, induration cutanée et/ou desquamation en relation avec une extravasation, dyscoloration cutanée.
Rares: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, oedèmes, nouvelle flambée de réactions cutanées à l’endroit d’une précédente extravasation lorsque le paclitaxel est injecté à un autre endroit («recall»).
Les réactions locales sont apparues plus souvent sous perfusion sur 24 heures que sous perfusion sur 3 heures. Elles sont apparues pendant la perfusion ou à retardement 7–10 jours plus tard.

Surdosage

Aucun antidote n’est connu pour le traitement d’un surdosage de paclitaxel. Les complications d’un surdosage à prévoir en premier lieu sont dépression médullaire, neurotoxicité périphérique et mucosite.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CD01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la classe des taxans. Le paclitaxel stimule la production de microtubules à partir de dimères de tubuline et les stabilise en empêchant leur dépolymérisation. Ce qui provoque une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire, indispensable à l’interphase et à d’autres phases de la mitose.
Pendant la division nucléaire le paclitaxel provoque en outre la production de faisceaux microtubulaires anormaux; pendant la mitose, cela produit de multiples groupements des microtubules en étoile (asters).
Efficacité clinique
Traitement primaire du carcinome ovarien
La sécurité et l’efficacité du paclitaxel (perfusion sur 3 ou 24 h) dans le traitement primaire du carcinome ovarien ont été examinées dans deux études randomisées et contrôlées contre cyclophosphamide 750 mg/m² en association au cisplatine 75 mg/m².
L’étude intergroupe (B-MS CA 139–209) a recruté plus de 650 patientes ayant un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO II b–c , III ou IV. Ces patientes ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement par paclitaxel (175 mg/m² en 3 h), suivi par cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement témoin cyclophosphamide/cisplatine. La durée moyenne jusqu’à la progression («time to progression») a été de 15,3 mois contre 11,5 mois, et la survie moyenne («survival») de 35,6 mois contre 25,9 mois.
La seconde étude (GOG-111/B-MS CA 139–022) a examiné plus de 400 patientes ayant un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO III-IV et un carcinome résiduel >1 cm après laparotomie ou un carcinome ovarien métastatique. Ces patientes ont reçu un maximum de 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² en 24 h) suivi par cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement témoin cyclophosphamide/cisplatine. La durée moyenne avant la progression a été de 16,6 mois contre 13,0 mois, et la survie moyenne de 35,5 mois contre 24,2 mois.
Chez les patientes ayant un carcinome ovarien à un stade avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion sur 3 h), neurotoxicité et arthralgie/myalgie ont été plus marquées que sous le schéma de traitement cyclophosphamide/cisplatine, mais la dépression médullaire a été moins profonde.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
L’efficacité et la sécurité du paclitaxel dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été examinées chez des patients sans chimiothérapie préalable dans quatre études de phase II (n= 224) et dans deux études randomisées de phase III (n= 931).
Dans les études de phase III, le paclitaxel (en association au cisplatine 75 ou 80 mg/m²) a été statistiquement significativement plus efficace que le traitement témoin (étoposide ou téniposide et cisplatine). Dans le groupe paclitaxel, le délai avant la progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, la survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois et la survie à un an de 36 à 41%. Dans ces deux études il a été possible de constater une amélioration significative de la qualité de vie des patients sous traitement de paclitaxel.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
Voir information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique résistant au traitement standard
Dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, les patientes ayant un «relapse» après traitement adjuvant ou après traitement préalable par chimiothérapie combinée, ont reçu du paclitaxel à une dose de 175 mg/m² ou 135 mg/m² (en perfusion sur 3 h). La proportion globale de réponse des 454 patientes évaluables a été de 26% (dans 17 cas réponse complète, dans 99 cas réponse partielle). La durée moyenne de réponse, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le délai moyen jusqu’à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes à la dose de 135 mg/m² et de 4,2 mois pour celles à la dose de 175 mg/m². La survie globale moyenne (n= 471) a été de 11,7 mois.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Une étude intergroupe américaine, ouverte et randomisée, sur le traitement adjuvant du carcinome du sein, a traité 3121 patientes nodales positives (stades I à III) par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² (T) suite à AC (doxorubicine + cyclophosphamide) ou par AC seul. Les patientes positives pour les récepteurs hormonaux ont reçu en plus du tamoxifène. L’analyse intermédiaire de cette étude, après un suivi moyen de 52,2 mois, a montré un résultat significativement meilleur avec AC + T. L’avantage du traitement adjuvant par paclitaxel en matière de DFS («Disease Free Survival») a été de 13% («hazard ratio» 0,87) et d’OS («Overall Survival») de 14% («hazard ratio» 0,86). Les proportions de récidives ont été de 469/1551 (32%) dans le bras de traitement AC et de 432/1570 (27,5%) dans le bras de traitement AC + T. Ce n’est que chez les patientes ayant des tumeurs négatives pour les récepteurs aux oestrogènes (sans traitement de tamoxifène) que le résultat du traitement adjuvant de paclitaxel a été hautement significatif, avec une «hazard ratio» de 0,71 pour la DFS (IC 95% 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes ayant des tumeurs positives pour les récepteurs aux oestrogènes et avec traitement de tamoxifène (c.-à-d. 2/3 du collectif de cette étude), il n’y a eu aucune différence entre AC et AC + T («hazard ratio» de DFS 1,0). Chez les patientes ayant des petites tumeurs (<2 cm, T1) ou chez les patientes à haut risque ayant 10 ganglions lymphatiques positifs ou plus (LN) ou des tumeurs >5 cm (T3), aucune différence significative n’a de même été observée avec le traitement adjuvant de paclitaxel.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés après administration intraveineuse de paclitaxel 135 et 175 mg/m², perfusé sur une période de 24 ou de 3 h. La variabilité intraindividuelle à l’exposition de paclitaxel a été minime. Avec la durée de perfusion brève, la pharmacocinétique est essentiellement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
Avec la durée de perfusion de 3 h de doses progressives, la pharmacocinétique a été non linéaire.
Avec la perfusion sur 24 h la cinétique est pratiquement linéaire par rapport à la dose.
Lors de la perfusion sur 3 h de 175 mg/m², la C max est 10 fois et l’AUC 3 fois plus élevée que lors de la perfusion de 135 mg/m² sur 24 h.
Distribution
La distribution dans l’organisme humain n’est pas encore totalement précisée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l’état d’équilibre est de 198 à 688 l/m², ce qui reflète une distribution et/ou une liaison tissulaire marquées. Les études de liaison in vitro ont montré que 89–98% du principe actif sont liés aux protéines plasmatiques. La présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine n’a aucune influence sur la liaison aux protéines plasmatiques.
Aucune accumulation du principe actif n’a été constatée après plusieurs cycles de traitement.
Métabolisme
Le paclitaxel est essentiellement métabolisé par le système d’isoenzymes du cytochrome P450. Les principaux métabolites du paclitaxel ont été identifiés comme le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3’-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3’-p-dihydroxypaclitaxel, dont la production est catalysée par le CYP 2C8 et le CYP 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
Elimination
Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques de paclitaxel suivent une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux plus importants mécanismes d’élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 et 52,7 h et les moyennes de la clairance corporelle totale entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les concentrations plasmatiques de paclitaxel augmentent. Les valeurs moyennes de la fraction cumulée de principe actif non métabolisé éliminé par l’urine est de 1,3 à 12,6%, ce qui reflète une importante clairance non rénale.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
Les conséquences d’une insuffisance rénale sur la disponibilité du paclitaxel en perfusion sur 3 heures n’ont pas encore été précisées.
Le paclitaxel n’est pas dialysable.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients ayant des taux de bilirubine élevés. Avec des taux de bilirubine entre 1 et 2× NS, il y a eu une ascension de l’AUC, mais sans augmentation de la toxicité; avec des taux de bilirubine >2× NS, une augmentation de la myélotoxicité a été observée.

Données précliniques

Il n’y a aucune étude sur la carcinogénicité. En raison de son mécanisme d’action, le paclitaxel fait partie des substances potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s’est avéré être mutagène in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer une dilution du plastifiant DEHP des flacons en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
Teneur en alcool
0,39 g/ml.
Stabilité/Remarques concernant le stockage
Concentré pour perfusion en flacon-ampoule
A n’utiliser que jusqu’à la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.
A conserver dans son emballage original à l’abri de la lumière et à température ambiante (15–25 °C).
Après perforation du flacon-ampoule, ce qui reste éventuellement peut être conservé 28 jours à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.
Solution pour perfusion
Conservée à température ambiante (15–25 °C) à la lumière du jour, la solution pour perfusion prête à l’emploi est stable, chimiquement et physiquement, pendant 27 h (y c. préparation et administration).
Remarques concernant la manipulation
Paclitaxel-Mepha est un concentré et doit donc être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3–1,2 mg/ml. A 1 ml de concentré pour perfusion il faut donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) –19 ml (0,3 mg/ml) de l’une des solutions ci-dessous:
– Solution de chlorure de sodium 0,9% pour injection.
– Solution de glucose 5% pour injection.
Avant l’emploi, les sets de perfusion doivent être bien rincés avec l’une des solutions compatibles ci-dessus.
Paclitaxel-Mepha doit être perfusé à travers un filtre micropore in-line dont le diamètre des pores ne dépasse pas 0,22 µm (aucune perte d’efficacité significative n’est connue avec un système de perfusion à filtres in-line).
L’excipient ricinoléate de macrogolglycérol que contient la préparation peut provoquer une dilution du plastifiant DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] des sachets, sets ou autres instruments médicaux en PVC.
La solution pour perfusion doit donc être préparée dans un récipient sans PVC (p.ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et perfusée par un set en polyéthylène.
L’emploi de filtres (p.ex. Ivex-2) à petits tubes d’entrée/sortie en PVC n’a jusqu’ici provoqué aucune dilution significative des plastifiants.
Le Chemo-Pin ou des instruments semblables à grosses aiguilles ne doivent pas être utilisés car ils peuvent endommager le bouchon caoutchouc et compromettre ainsi la stérilité.
Dans des conditions d’utilisation normales, les solutions peuvent être légèrement troubles en fonction du solvant que contient le concentré pour perfusion. La filtration ne fait pas disparaître cette turbidité mais cela n’a aucune répercussion négative sur le traitement.
Précipités: de rares précipités se sont formés lors d’une perfusion de Paclitaxel-Mepha, la plupart du temps vers la fin de la perfusion sur 24 heures. Les causes en sont inconnues, mais la sursaturation de la solution diluée pourrait en être une. Au cas où de tels précipités se forment, la solution ne doit plus être utilisée. Pour éviter toute précipitation, injecter la solution pour perfusion le plus rapidement possible après sa préparation; éviter toute agitation, secousses et vibrations excessives.
Manipulation de cytostatiques: comme pour tous les cytostatiques, suivre les prescriptions d’usage pour les cytostatiques lors de la préparation de la solution pour perfusion Paclitaxel-Mepha et de son élimination.

Numéro d’autorisation

57350 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Février 2011.