CompositionPrincipe actif: Estradiolum, Norethisteroni acetas.
Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéEmballage-calendrier à 28 comprimés pelliculés dosés à 2 mg estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) et 1 mg de Norethisteronum acetas.
Indications/Possibilités d’emploi·Traitement hormonal de substitution (THS) continu des manifestations du déficit d'estrogènes pendant la post-ménopause, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux (atrophie du vagin et de l'appareil génital externe, dyspareunie, incontinence urinaire) chez les patientes dont l'utérus est intact. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, Estranor Sandoz ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
Les expériences avec le traitement de patientes âgées de plus de 65 ans sont limitées.
Posologie/Mode d’emploiEstranor Sandoz est une association médicamenteuse de substitution hormonale estro-progestative continue destinée à l'usage chez les femmes dont l'utérus est intact. 1 comprimé filmé de Estranor Sandoz par jour est pris sans interruption, si possible toujours à la même heure, conformément à l'emballage-calendrier, par voie orale.
Pour le traitement des symptômes de la post-ménopause, la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte doivent être utilisées. Lorsque Estranor Sandoz est utilisé pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, il convient de veiller à un apport suffisant en calcium.
Début de la prise
Il est préférable d'attendre une année après les dernières menstruations avant d'instaurer le traitement à Estranor Sandoz. Les femmes en aménorrhée n'ayant jusqu'alors pas utilisé de THS ou les femmes ayant bénéficié d'une autre préparation combinée en continu peuvent commencer le traitement à Estranor Sandoz à n'importe quel moment. Les femmes qui passent d'un traitement séquentiel à Estranor Sandoz devraient commencer leur traitement peu après la fin de leur saignements de privation. Les symptômes de la ménopause disparaissent chez la plupart des femmes au cours des premières semaines de traitement.
Oubli de la prise
Si la patiente oublie de prendre un comprimé, elle doit rattraper ce retard dès que possible, en l'espace de 12 heures. La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») peut augmenter lors de l'oubli d'une dose.
Posologies spéciales:
Patientes âgées: On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Enfants et adolescents: Estranor Sandoz n'est pas indiqué dans cette tranche d'âge.
Insuffisance rénale: Estradiol-NETA n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale, et aucune recommandation de posologie n'a pu être faite.
Insuffisance hépatique: Estradiol-NETA n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Chez les femmes atteintes d'affections hépatiques sévères, Estranor Sandoz est contre-indiqué.
Contre-indications·Cancer du sein actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de cancer du sein
·Tumeurs malignes dépendantes d'hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
·Hémorragie génitale d'origine inconnue
·Tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
·Affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
·Maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, attaque d'apoplexie)
·Présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
·Porphyrie
·Grossesse/allaitement
·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
Mises en garde et précautionsExamen et suivi médical
La prescription d'un traitement hormonal de substitution est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible.
Raisons pour un arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu lors de l'apparition d'une contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée et/ou suspectée.
·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte brutale partielle ou complète de la vision ou apparition brutale d'une exophtalmie ou d'une diplopie
·apparition soudaine de troubles auditifs
·hausse significative de la pression artérielle
·ictère, hépatite ou altération de la fonction hépatique
·croissance reconnaissable de myomes
·multiplication de crises épileptiques
·états dépressifs sévères
·grossesse
Circonstances exigeant une surveillance particulière
Si l'un des états ci-après est présent, est survenu récemment, et/ou s'est aggravé lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de prendre en compte le fait que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s'aggraver au cours du traitement par Estranor Sandoz, en particulier les états suivants:
·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
·modification bénigne des seins
·hyperplasie de l'endomètre dans les antécédents (voir ci-dessous)
·léiomyomes (fibromes utérins) ou endométriose
·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
·migraine ou maux de tête (sévères)
·hypertension artérielle
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
·troubles du métabolisme lipidique
·affections hépatiques
·cholélithiase
·asthme
·épilepsie
·lupus érythémateux disséminé
·dépressions chroniques sévères
·otosclérose
En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les patientes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le risque relatif était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (risque relatif 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées en termes de morbidité (1.66 [1.58-1.75), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; risque relatif 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de cancer du sein dans certains cas.
Hyperplasie de l'endomètre et cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre sous monothérapie estrogénique chez les femmes avec un utérus intact est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
Cancer de l'ovaire
Quelques études épidémiologiques ont indiqué qu'un traitement prolongé avec une mono-préparation aux estrogènes (d'au moins 5 à 10 ans) est lié à un risque accru de développer un cancer des ovaires. Quelques études, y compris l'étude WHI, laissent supposer un risque similaire ou un peu inférieur lors d'un usage à long terme d'un THS combiné. Dans le cadre de la Million Women Study, 4 cas supplémentaire par 10'000 utilisatrices sont survenus après 5 ans de THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes, encore plus rarement, des modifications malignes du foie, dont certaines ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital, sont apparues après l'emploi de principes actifs hormonaux tels qu'ils sont présents dans Estranor Sandoz. Lors de l'apparition de troubles épigastriques sévères, d'un agrandissement du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, il faudrait inclure une tumeur du foie dans les hypothèses de diagnostic différentiel et instaurer un traitement en conséquence.
Cardiopathie coronaire
Un traitement hormonal de substitution ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude Womens Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (risque relatif 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1.71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (risque relatif 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (risque relatif 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
Pour les femmes exposées à des risques cardiovasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que le risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu après la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
Accident vasculaire cérébral ischémique
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (risque relatif 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement. Le risque relatif est indépendant de l'âge et du délai après la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI montrait une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [95% CI 0,87-2,47] et celui d'embolie pulmonaire était de 1,34 [95% CI 0,70-2,55].
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une thérapie de substitution hormonale pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale, de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m2) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
Chez les femmes qui présentent une association de facteurs de risque ou un degré de gravité accru pour un facteur de risque, il convient de prendre en considération le fait que le risque pourrait être supérieur à la somme de chacun des risques isolés. Il pourrait en résulter une contre-indication au THS.
Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risque devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Dans le cas d'interventions électives, l'interruption devrait débuter 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale ré-acquisition de la mobilité.
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
Démence
Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (risque relatif 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'une THS.
Autres mesures de précaution
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide, c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont toutefois rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Aucune adaptation de la dose antidiabétique n'est généralement nécessaire. Toutefois, chez les diabétiques sous THS, la glycémie devrait être surveillée avec soin.
Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (en particulier héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas.
Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie comme le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées avec soin et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. Lors d'une aggravation des valeurs hépatiques, le THS devrait être interrompu.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affection de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) est accru chez quelques femmes.
Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'une tumeur sécrétant de la prolactine (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer le traitement avec Estranor Sandoz.
L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Estranor Sandoz) pourrait augmenter le besoin de thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait dont être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
Les myomes utérins peuvent s'agrandir sous une estrogénothérapie. Si un tel agrandissement est observé, le traitement doit être arrêté.
Si une endométriose devait être réactivée sous un THS, il est recommandé d'interrompre le traitement.
Chez les femmes atteintes d'un angiooedème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
Un chloasma réapparait occasionnellement, surtout chez les femmes présentant un chloasma gravidique dans les antécédents. Les femmes présentant une tendance aux chloasmas ne devraient pas s'exposer au soleil ou à des rayonnements UV durant un THS.
Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocrines/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
Le diagnostic et l'instauration du traitement chez ces patientes devraient être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Estranor Sandoz n'exerce pas d'effet contraceptif.
Estranor Sandoz contient 87,5 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient respecter cette quantité. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
InteractionsInducteurs enzymatiques: le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Ce phénomène peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum). Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
Interférence avec la circulation entéro-hépatique: en cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
Inhibiteurs enzymatiques: Les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques des principes actifs des comprimés filmés de Estranor Sandoz et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de cyclosporine et de Estranor Sandoz peut entraîner une hausse des taux de cyclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la cyclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement à Estranor Sandoz est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
Lors de l'arrêt de Estranor Sandoz, les taux de lamotrigine remontent. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
Le besoin en médicaments antidiabétiques peut changer en raison des changements liés à la tolérance au glucose.
Grossesse/AllaitementLa prise de Estranor Sandoz est contre-indiquée durant la grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée sous Estranor Sandoz, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin. Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus.
Les données pour l'être humain sont limitées, mais elles laissent également suspecter d'éventuels effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. Une virilisation de fœtus féminins a été observée lors de l'administration de doses supérieures aux doses dans des préparations de THS ou des contraceptifs hormonaux.
Étant donné que la production de lait et que la qualité du lait pourraient être altérées et que de faibles quantités de principe actif passent dans le lait maternel, Estranor Sandoz ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent leur enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effet indésirable de Estranor Sandoz sur la capacité à conduire ou l'aptitude à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de la prise d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (veuillez consulter ce paragraphe).
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques sur Estradiol-NETA étaient des douleurs mammaires et une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 30% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissent surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent généralement après quelques mois de traitement.
La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après le système organique et la fréquence observée dans les études cliniques avec Estradiol-NETA ou durant la surveillance de post-marketing.
Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000); inconnus (basés principalement sur les déclarations spontannée issues de la surveillance du marché, dont la fréquence précise ne peut être estimée).
Infections
Fréquents: candidose vaginale ou vaginite.
Néoplasies
Inconnus: carcinome de l'endomètre.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Inconnus: œdème angioneurotique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: rétention de liquide, prise de poids.
Inconnus: diminution du poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression ou aggravation d'une dépression préexistante.
Occasionnels: nervosité.
Inconnus: anxiété, modifications de la libido (aussi bien augmentation que diminution).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, migraine ou aggravation d'une migraine préexistante.
Inconnus: vertiges, troubles du sommeil.
Affections cardiaques/affections vasculaires
Occasionnels: thrombophlébite superficielle.
Rares: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
Inconnus: hausse de la pression sanguine, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements.
Inconnus: dysepsie, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Inconnus: affections de la vésicule biliaire, cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, urticaire, alopécie, hirsutisme, acné.
Inconnus: séborrhée, éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques
Fréquents: douleurs dorsales, crampes des mollets.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: douleurs ou tensions mammaires, saignements vaginaux.
Fréquents: œdèmes ou agrandissement des seins, augmentation de la taille ou récidive de myomes utérins.
Inconnus: prurit vulvo-vaginal.
Troubles généraux
Fréquents: œdèmes périphériques.
Autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
Fibroadénome des seins, cancer du sein, infection des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, nervosité, variations de l'humeur, labilité émotionnelle, palpitations, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs abdominales, galactorrhée.
SurdosageLors d'un surdosage aigu, il faut surtout s'attendre à des nausées et des vomissements. Un traitement des symptômes devrait être instauré.
Propriétés/EffetsCode ATC: G03FA01
Mécanisme d'action
Estranor Sandoz est une association médicamenteuse monophasique pour la substitution hormonale continue d'estrogène et de progestatif pendant la ménopause.
L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Estranor Sandoz est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Estranor Sandoz remplace l'estrogène dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
Acétate de noréthistérone (NETA): l'acétate de noréthistérone est un progestatif synthétique de mode d'emploi similaire à celui de la progestérone naturelle.
Dans le cadre d'un THS, le NETA inhibe l'effet prolifératif de l'estrogène sur l'endomètre. Par conséquent, le NETA protège l'endomètre contre la hausse du risque induite sous les estrogènes d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre. L'administration continue de NETA maintient ou induit l'atrophie de l'endomètre. Les hémorragies de privation mensuelles sont ainsi évitées.
Des études cliniques ont en outre montré que l'adjonction d'acétate de noréthistérone renforce l'effet sur les symptômes vasomoteurs.
Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
L'effet de Estradiol-NETA sur la densité minérale osseuse a été examiné dans le cadre d'une étude clinique randomisée, menée en double aveugle, contrôlées par placebo, sur n= 327 patientes d'une durée de 2 ans.
Toutes les femmes avaient reçu en plus 1000 mg de calcium par jour. Estradiol-NETA a permis de prévenir de manière significative une perte de la masse osseuse dans les vertèbres lombaires, la hanche, l'avant-bras et l'ensemble du corps par comparaison avec des femmes ayant reçu un supplément de calcium, contrôlées par placebo. Chez des femmes au stade précoce de la post-ménopause (1 à 5 ans après les dernières règles), la modification en pour-cent de la valeur initiale de la densité minérale osseuse après deux ans de traitement avec Estradiol-NETA était de 7.1% dans la vertèbre lombaire, de 4,7% dans le col du fémur et de 6,4% dans le trochanter fémoral. Le pourcentage de femmes chez lesquelles la densité minérale osseuse est restée identique ou s'est améliorée après deux ans de traitement à Estradiol-NETA se montait à 91%.
Des études sur l'influence de Esradiol-NETA sur les fractures ne sont pas disponibles.
Estradiol-NETA est un traitement hormonal de substitution combiné en continu, administré avec l'objectif d'empêcher les hémorragies de privation qui apparaissent lors d'une thérapie hormonale de substitution cyclique ou séquentielle. Au cours des mois 10 à 12 du traitement, une aménorrhée (aucun saignement et aucun saignement intermenstruel) a été constatée chez 94% des femmes. Des saignements et/ou des saignements inter-menstruels sont apparus chez 30% des femmes au cours des trois premiers mois du traitement est chez 6% des femmes au cours des mois 10 à 12 du traitement.
PharmacocinétiqueEstradiol:
Absorption:
L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Estranor Sandoz, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales, de près de 44 pg/ml (dans la fourchette de 30 à 53 pg/ml) sont atteintes au bout de 6 heures après l'administration de 2 mg. La biodisponibilité se monte à 3% environ de la dose administrée.
Distribution:
L'estradiol circule lié à la SHBG (37%) et à l'albumine (61%), alors que seulement 1 à 2% environ sont libres.
L'estradiol et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
Métabolisme:
Le métabolisme du 17-β-estradiol se fait essentiellement dans le foie et l'intestin et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs tels que l'estrone, le catéchol-estrogène, divers sulfates et glucuronides d'estrogène.
Elimination:
La demi-vie du 17-β-estradiol est d'environ 18 heures. L'estradiol et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et sont soumis à une circulation entéro-hépatique. 90 à 95% sont éliminés dans les urines sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués biologiquement inactifs, 5 à 10% sont éliminés dans les selles, généralement sous forme non conjuguée.
Acétate de noréthistérone:
Absorption
L'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5 à 1.5 heures. La biodisponibilité se monte à près de 60% de la dose administrée.
Distribution
La NET est liée à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
Le NETA et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
Métabolisme
La NET est soumise à un métabolisme de premier passage dans le foie et d'autres organes intestinaux. Les principaux métabolites sont des isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET.
Elimination
La demi-vie terminale plasmatique de la NET se monte à 10 heures environ. Les métabolites sont éliminés essentiellement avec les urines, sous forme de sulfates conjugués ou de glucuronides.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
Données précliniquesDes études précliniques avec l'estradiol ou des associations d'estradiol et de noréthistérone sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
Toxicité pour la reproduction
En expérimentation animale, l'estradiol a montré un effet létal sur l'embryon ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité de rats. Des études animales ont montré des effets embryo-létaux de l'estradiol et du valérate d'estradiol déjà sous des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation de fœtus masculins ont été observées. Comme d'autres progestatifs, la noréthistérone provoque une virilisation de fœtus féminins chez des rats et des singes. Des effets embryo-létaux ont été observés sous des doses élevées de noréthistérone.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoires, tels que des paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, la fonction des glandes surrénales ou la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipides/lipoprotéines, des paramètres du métabolisme des hydrates de carbones, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation57421 (Swissmedic).
PrésentationEstranor Sandoz comprimés pelliculés 28 (emballage-calendrier) [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationFévrier 2015.
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