Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB05
Laronidase, forme humaine d'α-L-iduronidase, produite par la technique de l'ADN recombinant sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois - CHO).
Mécanismes d'action/Pharmacodynamique:
Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAGs). La MPS I est une maladie hétérogène et multiviscérale, caractérisée par un déficit en α-L-iduronidase, hydrolase lysosomale, qui agit en tant que catalyseur de l'hydrolyse des résidus α-L-iduroniques terminaux du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate. L'activité réduite ou nulle de l'α-L-iduronidase entraîne une accumulation des GAGs, dermatane sulfate et héparane sulfate, dans de nombreux types de cellules et tissus.
L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant capable d'hydrolyser le substrat accumulé et prévenir toute nouvelle accumulation. Après la perfusion intraveineuse, la laronidase est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules dans les lysosomes.
La laronidase purifiée est une glycoprotéine d'un poids moléculaire d'environ 83 kD. Après clivage de l'extrémité N-terminale, la laronidase est composée de 628 acides aminés. La molécule contient 6 sites de modification des oligosaccharides N-liés.
Efficacité clinique et tolérance
Trois essais cliniques ont été réalisés avec Aldurazyme pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Une étude clinique a porté principalement sur l'évaluation de l'effet d'Aldurazyme sur les manifestations systémiques de la MPS I, telles que la diminution de l'endurance, les troubles ventilatoires restrictifs, l'obstruction des voies aériennes supérieures, les raideurs articulaires, l'hépatomégalie et la diminution de l'acuité visuelle. Une étude a principalement évalué la tolérance et la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez des patients de moins de 5 ans, mais des mesures d'efficacité étaient incluses. La troisième étude menée visait à évaluer la pharmacodynamie et la sécurité de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme. A ce jour, il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en termes de manifestations neurologiques de la maladie.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Aldurazyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle et contrôlée versus placebo, portant sur 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Bien que les patients recrutés représentent tous les degrés de sévérité de la maladie, la majorité de ceux-ci était du phénotype intermédiaire, un seul patient présentant le phénotype sévère. Les patients ont été recrutés avec une capacité vitale forcée (CVF) inférieure à 80% de celle prévue pour la taille, ils devaient pouvoir rester debout pendant 6 minutes et marcher sur une distance minimale de 5 mètres.
Les patients ont reçu 100 U/kg d'Aldurazyme ou le placebo chaque semaine pendant 26 semaines au total. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de la capacité vitale forcée (CVF) prédite par rapport à la valeur théorique et la distance absolue parcourue pendant le test de marche de six minutes (TM6M). Par la suite, tous les patients, ont été inclus dans la prolongation de l'étude de phase 3, en ouvert, et ont tous reçu 100 U/kg d'Aldurazyme chaque semaine pendant 3,5 ans supplémentaires (182 semaines).
Après 26 semaines de traitement, il a été constaté chez les patients traités par Aldurazyme une amélioration de la fonction pulmonaire et de la capacité de marche, avec une augmentation de 38,1 m (TM6M) par rapport au groupe placebo.

Lors de la prolongation en ouvert de l'étude de phase 3, une amélioration, et/ou le maintien de ces effets a été observé, pour une durée allant jusqu'à 208 semaines dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme et jusqu'à 182 semaines dans le groupe placebo/Aldurazyme, comme le montre le tableau ci-dessous.

1 La diminution de la CVF prédite sur une telle période n'est pas cliniquement pertinente, et les volumes pulmonaires absolus ont continué à augmenter proportionnellement à la taille de ces enfants en phase de croissance.
2 Les deux groupes ont dépassé la différence minimale cliniquement importante (-0,24).
Parmi les 26 patients présentant une hépatomégalie avant le traitement, une normalisation du volume du foie a été observée, à la fin de l'étude, chez 22 d'entre eux (85%). L'excrétion urinaire des GAGs (μg/mg de créatinine) a présenté une réduction rapide au cours des 4 premières semaines qui s'est maintenu pendant le reste de l'étude. Les taux urinaires des GAGs ont diminué de 77% dans le groupe placebo/Aldurazyme et de 66% dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme; à la fin de l'étude, un tiers (15 sur 45) des patients avaient atteint des taux urinaires de GAGs normaux.
En ce qui concerne l'hétérogénéité, de patient à patient, des manifestations de la maladie, qui a été prise en compte par l'utilisation d'un critère de jugement combiné qui regroupait des modifications cliniquement pertinentes (pourcentage de CVF prédites normales, parcours au test de marche de six minutes, amplitude des mouvements de l'épaule, indice apnée/hypopnée et acuité visuelle), une amélioration a été observée chez 26 patients (58%), aucune modification chez 10 patients (22%) et une aggravation chez 9 patients (20%).
Une étude ouverte de phase II a été conduite pendant 1 an avec pour principal objectif l'évaluation de la sécurité d'emploi et de la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez 20 patients âgés de moins de 5 ans au moment du recrutement (16 patients présentaient un phénotype sévère et 4 un phénotype intermédiaire). Les patients ont reçu de l'Aldurazyme en perfusions hebdomadaires de 100 U/kg de poids corporel pendant une durée totale de 52 semaines. Chez 4 patients dont les taux urinaires de GAGs avaient augmenté à la semaine 22, la posologie a été augmentée pour passer à 200 U/kg pendant les 26 dernières semaines de l'étude.
Dix-huit patients ont participé à l'étude jusqu'à son terme. Aux deux posologies, l'Aldurazyme a été bien toléré. Le taux urinaire moyen de GAGs avait diminué de 50% à la semaine 13 et de 61% à la fin de l'étude. Au terme de l'étude, tous les participants présentaient une diminution du volume hépatique, le foie ayant retrouvé une taille normale chez 50% (9/18) d'entre eux. La proportion de patients avec une légère hypertrophie ventriculaire gauche a diminué, passant de 53% (10/19) à 17% (3/18). La masse ventriculaire gauche moyenne s'est normalisée par rapport à la surface corporelle, diminuant de 0,9 au Z-score (n = 17). Chez plusieurs patients, une augmentation de la taille (n = 7) et du poids (n = 3), d'après les Z-scores de ce groupe d'âge, a été observée. Les patients les plus jeunes (<2,5 ans) atteints de la forme évolutive sévère et les 4 patients avec une forme évolutive modérée ont présenté une vitesse normale de développement mental, alors que les patients plus âgés avec forme évolutive sévère n'ont par contre présenté que des progrès limités, voire aucun progrès, dans leur développement cognitif.
Une étude de phase 4 a été menée en vue d'évaluer les effets pharmacodynamiques de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme sur les GAGs urinaires, le volume du foie et le test de marche de six minutes (TM6M). Dans le cadre de cette étude en ouvert de 26 semaines, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques d'Aldurazyme suivants: 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Aucun bénéfice particulier n'a été mis en évidence aux doses plus élevées que la dose recommandée. Le schéma posologique de 200 U/kg IV toutes les 2 semaines peut-être une alternative acceptable pour les patients ayant des difficultés à recevoir les perfusions hebdomadaires; toutefois, rien ne permet d'affirmer que l'efficacité clinique à long terme de ces deux schémas posologiques est équivalente.