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Information professionnelle sur Simvasine Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA01
Mécanisme d'action
Les comprimés de Simvasine Spirig HC contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvasine Spirig HC est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Étant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec Simvasine Spirig HC ne risque pas de provoquer d'accumulation de stéroïdes potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est rapidement reconverti en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l'organisme.
La simvastatine ne provoque pas d'augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n'est pas à craindre.
Pharmacodynamie
Les résultats issus d'essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute affinité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d'autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un effet de premier passage considérable dans le foie, son principal site d'action, et est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.
Efficacité clinique
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor ou encore d'hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, soit par un régime et 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2221), soit par un placebo (n= 2223). Durant l'étude, le traitement par simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et a provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p<0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p<0,00001).
En outre, la simvastatine a diminué de manière significative les événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).
En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL au départ. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p<0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de la simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs. 91 femmes présentant une ou plusieurs complications). Chez les patients atteints de diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé d'être atteints d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, d'une maladie vasculaire périphérique ou d'une cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, 10'269 patients ont été traités par la simvastatine à 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. Un total de 6'793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
Le traitement par la simvastatine à 40 mg par jour entraîne une réduction de 13% (p= 0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p= 0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. La simvastatine entraîne également une réduction de 27% (p<0,0001) du risque d'événements coronaires majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p<0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronaire (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30% (p<0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p<0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes nettement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base par des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), du tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sousévaluation de l'effet réel de la simvastatine.
Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronaire démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à la simvastatine (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début, puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative selon le critère de l'augmentation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires comme indication de modifications focales ou diffuses respectivement); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p= 0,04) a été inférieur, et ceci de manière significative.
L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n= 1'553; 25,7%) versus simvastatine 80 mg (n= 1'477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités par 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. L'incidence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
Les résultats des études destinées à déterminer l'effet en fonction de la dose de simvastatine chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire sont présentés ci-après.
Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg contre 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l'essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs pour les triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à 2,25 mmol/l ont connu une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
Au cours d'une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans souffrant d'hypercholestérolémie homozygote familiale ont reçu 40 mg de simvastatine par jour sous forme d'une dose unique ou répartis en 3 doses, ou 80 mg par jour en 3 doses. La diminution moyenne du taux de cholestérol LDL était de 14% pour la dose de 40 mg et de 25% pour la dose de 80 mg. Un patient dépourvu de fonction du récepteur du LDL a connu une diminution de 41% du taux de cholestérol LDL avec la dose de 80 mg.
Études cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans
Au cours d'une étude contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l'étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/litre et 10,4 mmol/litre) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. Un total de 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
La simvastatine a diminué de manière significative les taux plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL, des triglycérides et de l'apolipoprotéine B. Les résultats de l'étude d'extension après 48 semaines étaient comparables à ceux de l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/litre) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/litre – 7,5 mmol/litre) dans le groupe traité par 40 mg de simvastatine, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/litre) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/litre – 8,7 mmol/litre) dans le groupe ayant reçu le placebo.
La simvastatine a diminué les taux initiaux moyens du cholestérol total de 26,5% (placebo: 1,6% d'augmentation), du cholestérol LDL de 36,8% (placebo: 1,1% d'augmentation), des triglycérides de 7,9% (placebo: 3,2% d'augmentation), de l'apolipoprotéine B de 32,4% (placebo: 0,5%), et a augmenté les taux moyens de cholestérol HDL de 8,3% (placebo: 3,6%).
L'innocuité et l'efficacité de posologies supérieures à 40 mg par jour chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote n'ont pas été examinées. L'effet à long terme d'un traitement par la simvastatine durant l'enfance pour ce qui concerne la réduction de la morbidité et de mortalité à l'âge adulte n'a pas été examiné.

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