Composition

Principe actif: trifluoroacétate de bivalirudine
Excipients: mannitol, solution d’hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion.
Chaque flacon contient 250 mg de bivalirudine.

Indications/Possibilités d'emploi

Anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP) et recevant également un traitement anti-plaquettaire (acide acétylsalicylique avec ou sans inhibiteur du P2Y12).

Posologie/Mode d'emploi

Angiox est destiné à la voie intraveineuse. Le produit doit être administré par un médecin spécialisé dans les procédures d’intervention coronaire.
Pour la reconstitution de la solution injectable ou pour perfusion, voir sous « Remarques concernant la manipulation ».
Adultes/Sujets âgés
La dose recommandée d'Angiox est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à raison de 1,75 mg/kg/heure pendant au moins la durée de l'intervention. La perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure peut se poursuivre jusqu'à 4 heures après l'ICP si cela se justifie d'un point de vue clinique.
Chez les patients présentant un IDM ST+ bénéficiant d’une ICP primaire, la perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure doit être poursuivie jusqu’à 4 heures après l’ICP.
Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire si la fonction rénale est normale. En cas d’insuffisance rénale, la dose et la vitesse de perfusion doivent être ajustées. La prudence s’impose chez les sujets âgés en raison d’une diminution de la fonction rénale liée à l’âge.
Un allongement du temps de coagulation activée (ACT) peut indiquer que le patient a reçu la bivalirudine. Les valeurs ACT 5 minutes après le bolus de bivalirudine atteignent en moyenne 365 +/- 100 secondes. Si l’ACT de 5 minutes est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré.
Afin de diminuer le risque de faibles valeurs ACT, le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé puis doit être administré en bolus par poussée rapide intraveineuse.
Une fois que la valeur ACT est supérieure à 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont pas nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg soit donnée correctement.
L’introducteur artériel peut être retiré deux heures après l'arrêt de la perfusion de bivalirudine sans contrôle ACT supplémentaire.
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, il faut surveiller le système de coagulation avec les paramètres tels que l’ACT.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée inclus dans l’étude pivot de phase III (REPLACE-2), les valeurs ACT mesurées 5 minutes après un bolus de bivalirudine étaient en moyenne de 366 +/- 89 secondes. A la fin de la procédure ICP, chez ces même patients, les valeurs ACT étaient en moyenne de 355 +/- 81 secondes.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (taux de filtration glomérulaire (TFG) 30-59 ml/min) la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h. La dose du bolus reste 0,75 mg/kg.
L’ACT doit être contrôlé 5 minutes après le bolus. Si l’ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré et l’ACT doit être recontrôlé 5 minutes après l’administration du second bolus.
Angiox est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients dépendant d’une dialyse (voir sous « Contre-indications»).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 18 ans.
Utilisation avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa
Angiox peut être utilisé en même temps qu'un inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

Contre-indications

Angiox est contre-indiqué chez les patients:
• présentant un saignement actif ou un risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation;
• présentant une hypersensibilité connue à la bivalirudine ou à l'un des excipients du produit, ou aux hirudines;
• présentant une hypertension sévère non contrôlée et une endocardite bactérienne subaiguë.
• atteints d’insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients dépendant d’une dialyse.

Mises en garde et précautions

Angiox n'est pas destiné à l'utilisation intramusculaire. Ne pas l'administrer par voie intramusculaire.
Hémorragie: Il convient de surveiller attentivement que les patients ne présentent pas de symptômes et de signes de saignement pendant le traitement. Bien que la plupart des saignements associés à la bivalirudine se produisent à l'endroit de la ponction artérielle chez les patients qui subissent une ICP, une hémorragie peut se produire à n'importe quel endroit pendant le traitement. Des diminutions inexpliquées de l'hématocrite, de l'hémoglobine ou de la pression artérielle peuvent indiquer une hémorragie. Le traitement doit être arrêté si on observe ou si on soupçonne un saignement.
Il n’existe pas d’antidote connu pour la bivalirudine, mais son effet disparaît rapidement (T½ 25 ± 12 minutes).
Thrombose de stent aiguë: Chez les patients présentant un IDM ST+ bénéficiant d’une ICP primaire des cas de thrombose de stent aiguë (TSA) (< 4 heures) ont été observés avec une fréquence plus élevée chez les patients traités par Angiox (1,2 %, 36/2889) que chez les patients traités par l’héparine (0,2 %, 6/2911). Chez les patients ayant présenté une TSA, il a été rapporté un décès dans le groupe traité par Angiox (0,03 %) et un décès dans le groupe traité par l’héparine (0,03 %). Les TSA ont été gérées par une procédure de revascularisation du vaisseau cible (RVC). Après une ICP primaire, les patients doivent rester pendant au moins 24 heures dans un service hospitalier pouvant traiter les complications ischémiques et doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes correspondant à une ischémie myocardique.
Administration concomitante avec les inhibiteurs plaquettaires ou les anticoagulants: on peut s’attendre à ce que l’utilisation combinée d’anticoagulants augmente le risque de saignement (voir rubrique « Interactions »). Lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteur plaquettaire ou à un anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent être régulièrement surveillés.
Chez les patients sous warfarine traités par la bivalirudine, un suivi de l’INR (International Normalised Ratio) doit être effectué après l’arrêt du traitement par bivalirudine, afin de s’assurer du retour de l’INR aux niveaux observés avant le traitement.
Hypersensibilité: des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été peu fréquemment rapportées dans les études cliniques. Des mesures nécessaires doivent être mises en place pour faire face à cette éventualité. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité qui comportent des réactions urticariennes, une urticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, de l'hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, il faut appliquer les normes médicales actuelles pour le traitement du choc. Anaphylaxie, y compris un choc anaphylactique fatal, a été rapportée très rarement dans l’expérience postcommercialisation (voir sous « Effets indésirables»).
Les anticorps positifs à la bivalirudine qui apparaissent en cours de traitement sont rares. Aucun rapport clinique causal avec l’apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques n’a été démontré à ce jour.
La prudence est de rigueur en raison du risque de réactions croisées chez les patients précédemment traités par lépirudine qui ont développé des anticorps antilépirudine.
L’application répétée de bivalirudine dans le cadre de l’ICP (intervention coronaire percutanée) n’a pas été étudiée.
La formation intra-procédurale de thrombus a été observée pendant les procédures de brachythérapie gamma avec Angiox.
Angiox doit être utilisé avec prudence pendant les procédures de brachythérapie bêta.
Aucune étude portant sur l’influence des canaux hERG et des allongements potentiels de l’intervalle QT n’a été menée.

Interactions

Les patients peuvent être mis sous Angiox 30 minutes après l'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées avec des inhibiteurs plaquettaires, notamment l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, l'abciximab, l'eptifibatide ou le tirofiban. Les résultats de ces études ne permettent pas de penser qu'il se produise d'interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments.
Des études d’interaction avec des anticoagulants oraux de type coumarinique ou avec des fibrinolytiques n’ont pas été effectuées.
Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que l'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine, thrombolytiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque de saignement.
Dans tous les cas, lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteur plaquettaire ou à un anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent être régulièrement surveillés.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la bivalirudine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir sous « Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Angiox ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.
Il n’existe pas de données concernant un éventuel passage de la bivalirudine dans le lait maternel.
Pendant le traitement par Angiox, il faut éviter d’allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 6000 patients subissant une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine (REPLACE-2). Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.
Environ 30% des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3% ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système d’organes au tableau 1.
Tableau 1. Données relatives aux effets indésirables survenus au cours de l’étude clinique REPLACE-2

Plaquettes, saignement et coagulation
Dans REPLACE-2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables.
Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants: hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieur à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique observé qui ne répondait pas aux critères de saignement majeur. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (21%) et les saignements majeurs de façon fréquente (2%).
Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents avec la bivalirudine par rapport au groupe de comparaison héparine plus inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction de l’introducteur (voir Tableau 2). Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec plus de 0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastrointestinal, ou au niveau de l'oreille, du nez ou de la gorge.
Tableau 2: Données relatives à la fréquence des sites hémorragiques (bivalirudine comparée à héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa).

Expérience post-commercialisation
Les réactions indésirables qui ont été rapportées à partir de l'expérience post-commercialisation (environ 1.200.000 patients exposés) et qui n'ont pas été mentionnées ci-dessus sont classées par système d’organes au tableau 3:
Tableau 3. Effets indésirables rapportés à partir de l’expérience post commercialisation

Surdosage

Des cas de surdosage correspondants jusqu’ à 10 fois à la dose recommandée de bivalirudine en bolus ou en perfusion continue ont été rapportés dans les études cliniques et post-commercialisation. Certains cas de surdosage signalés étaient dus à l‘échec de l’ajustement de la dose de perfusion de bivalirudine chez les sujets atteints d'insuffisance rénale incluant ceux sous dialyse. En cas de surdosage suspecté, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe de saignement. En cas de saignement majeur, le traitement par la bivalirudine doit être arrêté immédiatement. Il n'existe pas d'antidote connu à la bivalirudine. La bivalirudine est éliminée à environ 25 % par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AE06
Mécanisme d’action
Angiox contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.
La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.
La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.
Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.
Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentrationdépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (PT) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).
Pharmacodynamique
Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement de l’ACT, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.
Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure une anticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.
Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment l’ACT. La valeur ACT présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que l’ACT n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GPIIb/IIIa.
Efficacité clinique
Les résultats, après 30 jours basés sur les critères d’évaluation quadruple et triple d’une étude randomisée en double aveugle portant sur plus de 6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le tableau 4. La composante saignement majeur dans l’étude REPLACE-2 n’est pas définie par des critères TIMI.
Tableau 4. Résultats de l'étude REPLACE-2: critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocol)

* exclut la composante saignement majeur **p<0,001
Thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et syndrome de thrombocytopénie induite par l’héparine avec thrombose (TIH/STIHT) : des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l’utilisation d’Angiox chez les patients avec TIH/STIH.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la bivalirudine ont été évaluées et se sont avérées être linéaires chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP).
Absorption
La biodisponibilité de la bivalirudine par voie intraveineuse est complète et immédiate. La concentration moyenne de la bivalirudine à l'état d'équilibre après perfusion intraveineuse constante de 2,5 mg/kg/h est de 12,4 μg/ml.
Distribution
La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,1 litre/kg. La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (autres que la thrombine) ni aux globules rouges.
Biotransformation
En tant que peptide, la bivalirudine est logiquement catabolisée en ses acides aminés constitutifs, avec recyclage ultérieur des acides aminés dans le pool de l'organisme. La bivalirudine est métabolisée par des protéases, notamment la thrombine. Le principal métabolite résultant du clivage de la liaison Arg3-Pro4 de la séquence N-terminale par la thrombine n'est pas actif en raison de la perte d'affinité pour le site catalytique actif de la thrombine. Environ 20% de la bivalirudine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Elimination
Le profil de la concentration en fonction du temps après administration intraveineuse est bien décrit par un modèle à deux compartiments. L'élimination suit un processus de premier ordre avec une demi-vie terminale de 25 ± 12 minutes chez les patients à fonction rénale normale. La clairance correspondante est d'environ 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de la bivalirudine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, mais on ne s'attend pas à ce qu'elle soit modifiée, car la bivalirudine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques telles que les isoenzymes du cytochrome P-450.
Insuffisance rénale: La clairance systémique de la bivalirudine diminue avec le taux de filtration glomérulaire (TFG). La clairance de la bivalirudine est similaire chez les patients à fonction rénale normale et chez les patients présentant une légère insuffisance rénale. Elle est réduite d'environ 20% chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère et de 80% chez les patients dépendants de la dialyse (Tableau 5).
Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez des patients à fonction rénale normale et altérée.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les paramètres de la coagulation tels que l’ACT peuvent être monitorés pendant un traitement par Angiox.
Sujets âgés: La pharmacocinétique a été évaluée chez des patients âgés dans le cadre de l'étude de pharmacocinétique rénale. Les adaptations de la dose dans cette catégorie d’âge doivent être basées sur la fonction rénale, voir sous « Posologie/Mode d'emploi».
Sexe: Il n'y a pas d'effets du sexe sur la pharmacocinétique de la bivalirudine.
Poids: La dose de bivalirudine est adaptée en fonction du poids corporel en mg/kg.

Données précliniques

La bivalirudine étant destinée à une administration de courte durée, on ne dispose d'aucune donnée concernant son potentiel carcinogène à long terme. Néanmoins, la bivalirudine ne s'est pas avérée mutagène ni clastogène dans les tests standards de ces effets. Des études n’ont révélé aucun signe d’un effet tératogène ou embryotoxique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Angiox doit être administré par une ligne intraveineuse.
Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés dans la même ligne intraveineuse que la bivalirudine, parce que cela peut se traduire par la formation d'un trouble, la formation de microparticules ou une précipitation importante: altéplase, chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, chlorhydrate de dobutamine, famotidine, lactate d’halopéridol, labétalol chlorhydrate, lorazépam, édisylate de prochlorpérazine, prométhazine chlorhydrate, rétéplase, streptokinase et chlorhydrate de vancomycine.
Stabilité
Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Poudre lyophylisée: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Remarques concernant la manipulation
Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.
Après reconstitution, 1 ml contient 50 mg de bivalirudine.
Après dilution, 1 ml contient 5 mg de bivalirudine.
Solution reconstituée: La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C-8°C.
Solution diluée : La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
Du point de vue microbiologique, la solution reconstituée ou diluée devrait être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ou diluée n’est pas préparée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées, elle ne se conserve pas au-delà de 24 heures à 2°C - 8°C (solution reconstituée) respectivement à moins de 25°C (solution diluée).
Solution reconstituée/diluée: Ne pas congeler.
La préparation et l’administration d’Angiox doivent suivre des procédures aseptiques.
Ajouter 5 ml d'eau pour préparations injectables dans un flacon d’Angiox et mélanger doucement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire.
Prélever 5 ml de la solution obtenue dans le flacon puis les diluer dans un volume total de 50 ml de solution glucosée à 5% ou de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection, afin d'obtenir une concentration finale de bivalirudine de 5 mg/ml.
Toute solution non utilisée doit être éliminée.
La solution reconstituée/diluée doit être vérifiée qu'elle ne contient pas de particules et qu'elle ne présente pas de décoloration. Les solutions contenant des particules ne doivent pas être utilisées.
La solution reconstituée/diluée sera une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.

Numéro d’autorisation

57523 (Swissmedic)

Présentation

10 Flacons [B]

Titulaire de l'autorisation

The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Zürich

Mise à jour de l'information

Avril 2017