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Information professionnelle sur Doxazosin-CIMEX, comprimés à libération prolongée:Acino Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Doxazonisum ut Doxazosini mesilas.
Excipients
Oxyde de polyéthylène, cellulose microcristalline, povidone K29-32, copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1), silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique correspondant à 0,1 mg de sodium, macrogol 1450, dioxyde de titane (E 171), all-rac-alpha-tocophérol, butylhydroxytoluène (E 321) par comprimé à libération prolongée.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle légère à modérée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Chez la majorité des patients, la tension est contrôlée avec 4 mg une fois par jour. L’efficacité maximale est atteinte après un traitement de 4 semaines environ.
En fonction de la réponse du patient, la dose peut être augmentée jusqu’à 8 mg 1 fois par jour. La dose maximale recommandée est de 8 mg par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Voir «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la doxazosine n’étant pas modifiée en cas d’insuffisance rénale et comme rien n’indique que la doxazosine aggrave une insuffisance rénale préexistante, Doxazosin-CIMEX peut être administré à la posologie usuelle chez ces patients.
Patients âgés
La posologie usuelle pour les adultes est recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité de la doxazosine n‘ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.
Mode d’administration
Les patients doivent être informés de la nécessité d’avaler les comprimés à libération prolongée de Doxazosin-CIMEX en entier avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés à libération prolongée ne doivent être ni mâchés, ni fractionnés, ni écrasés.

Contre-indications

Doxazosin-CIMEX est contre-indiqué dans les cas suivants:
‒hypersensibilité connue aux quinazolines (p. ex. doxazosine) ou à d’autres composants, selon la composition;
‒antécédents d’occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne ou d’affection quelconque impliquant un rétrécissement de la lumière des voies gastro-intestinales (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Le principe actif de Doxazosin-CIMEX comprimés à libération prolongée est inclus dans une pellicule qui n’est pas absorbée et qui permet la libération lente du principe actif. Une fois le processus terminé, le comprimé pelliculé / la pellicule «vide» est ensuite évacué(e) hors du corps. Les patients doivent être informés que l’observation éventuelle de la pellicule dans les selles est sans conséquences.
Chutes tensionnelles posturales/perte de la conscience (syncope)
Du fait des propriétés alphabloquantes de la doxazosine, les patients peuvent ressentir une chute tensionnelle posturale, caractérisée par des sensations vertigineuses et une faiblesse ou rarement par une perte de conscience (syncope), en particulier au début du traitement. Par conséquent, une pratique médicale prudente comprendra la surveillance de la pression artérielle au début du traitement afin de minimiser le risque de chutes tensionnelles posturales. Le patient sera instruit d’éviter au début du traitement par la doxazosine les situations pouvant conduire à un risque de traumatisme lors de l’apparition de sensations vertigineuses ou de faiblesse musculaire.
Mode d’emploi chez les patients avec troubles cardiaques aigus
Comme avec tous les agents antihypertenseurs ayant un effet vasodilatateur, l’administration de doxazosine aura lieu avec prudence chez les patients souffrant d’un des problèmes cardiaques aigus suivants:
‒œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale;
‒insuffisance cardiaque à haut débit;
‒insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique;
‒insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.
Un contrôle régulier de la fonction cardiaque est recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.
Insuffisance hépatique
Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, la doxazosine sera administrée uniquement avec précautions chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère étant limitées, l’utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
La prudence est recommandée lors d’administration concomitante de la doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) car l’administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Aucune étude n’a été effectuée avec Doxazosin-CIMEX.
Affections gastro-intestinales
Comme tous les médicaments dont la forme galénique ne permet aucune déformation (p. ex. enveloppes non résorbables des comprimés), les comprimés de doxazosine à libération modifiée doivent être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients présentant des affections gastro-intestinales (aussi à l'anamnèse), telles que diminution de la motilité intestinale, occlusion gastro-intestinale ou rétrécissements gastro-intestinaux.
Des cas d'obstruction gastro-intestinale ont été rapportés en lien avec la prise de comprimés de doxazosine à libération modifiée (voir «Effets indésirables»).
Utilisation lors d’opérations de la cataracte
Un syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS) a été observé chez certains patients traités simultanément ou récemment par des antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques. L’IFIS pouvant augmenter le risque de complications peropératoires, il faut informer au préalable le chirurgien ophtalmologue de l’utilisation simultanée ou récente d’antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques.
Priapisme
Après l’utilisation d’inhibiteurs alpha-1, doxazosine incluse, des cas d’érections de durée excessivement longue et de priapisme ont été rapportés après la commercialisation. En cas d’érections d’une durée supérieure à 4 h, les patients doivent immédiatement bénéficier d’un traitement médical. Si le priapisme n’est pas tout de suite traité, il peut provoquer des lésions des tissus péniens ainsi qu’une impuissance incurable.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu’il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs de la PDE5
La prise concomitante de doxazosine et d'un inhibiteur de la PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune étude n'a été effectuée avec la doxazosine.
Inhibiteurs du CYP3A4
Des études in vitro indiquent que la doxazosine est un substrat du CYP3A4. La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'utilisation concomitante de doxazosine et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le ritonavir, le saquinavir ou le voriconazole (voir «Pharmacocinétique»).
Autres interactions
La doxazosine renforce l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, des diurétiques, des antagonistes du calcium et des inhibiteurs de l’ECA.
Les données concernant l’effet sur les médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (p. ex. cimétidine) sont limitées.
Les études in vitro menées avec du plasma humain ont mis en évidence une absence d’effet de la doxazosine sur la liaison aux protéines de la digoxine, la phénytoïne, la warfarine et l’indométacine.
Selon l’expérience clinique, les interactions médicamenteuses ne sont pas plus fréquentes lors de l’administration simultanée de doxazosine et de diurétiques thiazidiques, de furosémide, de bêta-bloquants, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antibiotiques, d’antidiabétiques oraux, d’uricosuriques ou d’anticoagulants.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études de reproduction chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet tératogène de la doxazosine.
Une diminution du taux de survie des fœtus a été observée chez le lapin (voir «Données précliniques»).
En l’absence d’études contrôlées chez la femme enceinte, l’innocuité de la doxazosine pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, la doxazosine ne sera pas administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il est apparu que le passage de la doxazosine dans le lait maternel est très faible (dose relative inférieure à 1%); cependant, les données sont très limitées chez l’être humain. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Il faut choisir entre interrompre l’allaitement ou renoncer à un traitement par la doxazosine. Il faut prendre en compte le bénéfice pour l’enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’aptitude à l’exercice de certaines activités comme l’utilisation de machines ou la conduite de véhicules peut être entravée, en particulier au début du traitement par doxazosine, des céphalées, vertiges ou nausées ayant notamment été observés.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la doxazosine les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et des vertiges.
Les effets indésirables suivants ont été observés indépendamment de leur causalité dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées avec la doxazosine ou après la commercialisation (en italique), ou bien ont un intérêt clinique.Les effets indésirables sont répertoriés par classes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000).
Infections et infestations
Occasionnels: infection des voies respiratoires, infection urinaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des cas de leucopénie et de thrombocytopénie ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: goutte.
Des cas d’anorexie ont en outre été rapportés.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie.
Des cas d’anxiété, de nervosité et d’agitation ont en outre été rapportés.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, étourdissements.
Occasionnels: somnolence.
Des paresthésies, des vertiges positionnels, une hypoesthésie, des syncopes, des tremblements et des incidents vasculaires cérébraux (AVC, troubles de la circulation cérébrale) ont en outre été rapportés.
Affections oculaires
Occasionnels: conjonctivite.
Des cas de vue floue et de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont en outre été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Occasionnels: angine de poitrine.
Des cas d’infarctus du myocarde, d’arythmies et de bradycardie ont en outre été rapportés.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique.
Des cas d’hypotension et d’érythème facial ont en outre été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchite, toux.
Occasionnels: dyspnée, épistaxis, sinusite, rhinite, pharyngite.
L’aggravation d’un bronchospasme préexistant a en outre été rapportée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, sécheresse buccale.
Occasionnels: dyspepsie, gastroentérite, diarrhée, hémorragie d’un ulcère duodénal, gastrite, glossite, flatulence.
Des cas de constipation et d’obstruction gastro-intestinale ont en outre été rapportés.
Affections hépatobiliaires
Des cas de cholestase, d’hépatite, d’ictère ainsi que des anomalies des paramètres hépatiques ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Occasionnels: éruption, sueurs.
Des cas d’alopécie, de purpura et d’urticaire ont en outre été rapportés.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: dorsalgies, myalgies.
Occasionnels: ténosynovite, arthralgies.
Des crampes musculaires et une faiblesse musculaire ont en outre été rapportées.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: cystite, incontinence urinaire.
Occasionnels: dysurie.
Des cas de polyurie, d’hématurie, de troubles mictionnels, d’urgence mictionnelle et de nycturie ont en outre été rapportés.
Affections des organes de reproduction et du sein
Des cas de gynécomastie, d’impuissance, de priapisme et d’éjaculation rétrograde ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: faiblesse, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques.
Des cas de fatigue, de malaise, de douleurs et de prise de poids ont en outre été rapportés.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les comprimés de doxazosine à libération normale lors d’une administration quotidienne unique de 1 à 16 mg: augmentation du tonus musculaire (raideur des doigts), vomissements, arthrite, ischémie périphérique, ataxie, troubles moteurs, lymphadénopathie et polyurie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Si un surdosage provoque une hypotension, mettre immédiatement le patient en position couchée, la tête en bas. Les autres mesures de soutien doivent être prises en fonction des symptômes individuels. La doxazosine étant fortement liée aux protéines, une dialyse n’est pas indiquée.

Propriétés/Effets

Code ATC
C02CA04
Mécanisme d’action
L’administration de doxazosine à des hypertendus entraîne une diminution cliniquement significative de la pression sanguine en raison de l’abaissement de la résistance vasculaire systémique. La doxazosine produit une vasodilatation en bloquant de manière sélective et compétitive les adrénorécepteurs alpha-1 post-synaptiques. L’administration d’une dose quotidienne unique garantit une baisse tensionnelle cliniquement significative pendant les 24 heures qui suivent.
Pharmacodynamique
La dose initiale de 4 mg de doxazosine permet de contrôler la majorité des patients. Chez l’hypertendu, la doxazosine abaisse la pression sanguine en position assise et en position debout dans les mêmes proportions.
Le taux de réponse thérapeutique est constant lors d’un traitement à long terme.
La preuve a été faite que la doxazosine induit une régression de l’hypertrophie du ventricule gauche, une inhibition de l’agrégation plaquettaire et une augmentation de l’effet du plasminogène tissulaire.
En outre, les résultats issus d’études cliniques indiquent que la doxazosine améliore la sensibilité à l’insuline de manière cliniquement significative chez le patient hypertendu et légèrement diabétique.
Efficacité clinique
Les études cliniques menées chez des patients majoritairement normocholestérolémiques ont montré que la doxazosine exerce une influence favorable sur les lipides sanguins en élevant légèrement mais significativement le quotient HDL-cholestérol/cholestérol total et en abaissant légèrement mais significativement le LDL-cholestérol et le cholestérol total. La signification clinique de ces résultats n’est pas établie.
Chez les patients présentant une hypertension essentielle, il s’est avéré que la doxazosine est dépourvue d’effets métaboliques indésirables sur le glucose sanguin et l’acide urique et qu’elle convient au traitement des patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate.
Lors d’une étude clinique comparative contrôlée menée chez les hypertendus, le traitement par la doxazosine s’est accompagné d’une amélioration non significative des dysfonctions érectiles (chez 7 patients sur 8). De plus, les patients traités par la doxazosine ont rapporté moins de nouveaux cas de dysfonction érectile que les patients traités par d’autres antihypertenseurs.
Dans une étude in vitro, les propriétés antioxydantes des métabolites 6’ et 7’ hydroxylés de la doxazosine ont été démontrées pour une concentration de 5 µmol/l.
Les données publiées depuis la commercialisation concernant l’efficacité de la doxazosine chez le patient âgé ne sont que limitées.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie orale de doses thérapeutiques, Doxazosin-CIMEX (comprimés à libération prolongée) est bien absorbé. Le taux sanguin maximal est atteint 8 à 9 heures environ après la prise des comprimés à libération prolongée de Doxazosin-CIMEX. À posologie identique, les pics de concentration plasmatique après la prise de Doxazosin-CIMEX correspondent à un tiers environ de ceux obtenus après la prise des comprimés à libération normale de doxazosine. Cependant, les taux minimums sont à peu près similaires après 24 heures. Les caractéristiques pharmacocinétiques de Doxazosin-CIMEX lui confèrent un profil plasmatique régulier.
La biodisponibilité des comprimés à libération normale de principe actif s’élève à 65% environ. L’état d’équilibre est atteint après sept jours de prise quotidienne de 4 mg ou de 8 mg de doxazosine.
Distribution
Le volume de distribution de la doxazosine s’élève à 0,97 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques atteint 98%.
La doxazosine traverse la barrière placentaire. Des études menées sur la rate allaitante ont montré que la doxazosine passe dans le lait maternel des animaux. À ce jour, on ignore si la doxazosine passe dans le lait maternel humain.
Métabolisme
La doxazosine subit une biotransformation importante dans le foie. Le métabolisme résulte principalement de la Odéméthylation de la quinazoline ou de l’hydroxylation du benzodioxane. Les métabolites ainsi produits (environ 65%) sont essentiellement éliminés avec les fèces.
Élimination
Des études in vitro indiquent une élimination essentiellement via le CYP3A4. Néanmoins, le CYP2D6 et le CYP2C9 sont aussi impliqués dans une moindre mesure.
L’élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale de 22 h, ce qui permet une administration quotidienne unique. Moins de 5% de la dose administrée sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les données sur l’administration de doxazosine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, de même que sur son influence sur les médicaments connus pour agir sur le métabolisme hépatique (p. ex. cimétidine), n’existent qu’en quantité limitée. Dans une étude clinique menée chez 12 patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, l’administration orale d’une dose unique de doxazosine a été associée à une augmentation de 43% de l’AUC de la doxazosine et à une diminution de 40% de sa clairance totale apparente [ml/min/kg de poids corporel]. Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, Doxazosin-CIMEX sera administré uniquement avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Dans les études menées avec les comprimés de doxazosine à libération normale, aucune modification particulière n’est apparue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale.
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique menées avec la doxazosine chez les patients âgés n’ont mis en évidence aucune influence significative par rapport aux patients plus jeunes.

Données précliniques

Mutagénicité
Les études de mutagénicité n’ont montré aucun effet au niveau chromosomique ou subchromosomique imputable au médicament ou aux métabolites.
Carcinogénicité
L’administration chronique de doxazosine avec la nourriture (pendant une durée allant jusqu’à 24 mois) à la dose maximale tolérée de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez la souris n’a fait ressortir aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène. Les doses maximales évaluées dans les études chez le rat et la souris étaient accompagnées d’une augmentation des AUC (une mesure de la biodisponibilité systémique) d’un facteur 8 chez le rat et d’un facteur 4 chez la souris par rapport aux AUC mesurées chez l’être humain à la posologie de 16 mg/jour.
Diminution de la fertilité
Les études menées chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité des mâles aux doses orales de 20 mg/kg/jour de doxazosine (mais pas aux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), ce qui correspond à une valeur de l’AUC environ 4 fois supérieure à celle obtenue chez l’être humain à la posologie quotidienne de 12 mg. Cet effet s’est avéré réversible dans les 2 semaines suivant l’arrêt du médicament. Aucun rapport n’existe concernant un quelconque effet de la doxazosine sur la fertilité de l’homme chez l’être humain.
Toxicité sur la reproduction
Les études menées chez des lapines et des rates gravides au cours desquelles des doses orales jusqu’à 41 et 20 mg/kg respectivement (menant à des expositions systémiques 4 à 10 fois supérieure à l’exposition humaine [AUC] habituelle à une dose thérapeutique de 12 mg/jour) ont été adminstrées n’ont pas montré de signes de lésion fœtale. Une administration de 82 mg/kg/jour à des lapins a été associée à une diminution de la survie fœtale. Les études péri- et postnatales menées chez des rates avec des doses journalières de 40 ou 50 mg/kg de doxazosine (env. 8 fois l’expositon humaine à la dose thérapeutique de 12 mg/jour) ont montré un retard du développement postnatal se manifestant par une prise de poids plus lente et un léger retard au niveau de l’anatomie et les réflexes.
Lactation
Les études menées chez des rates en lactation et ayant été traitées par 1 mg/kg de [2-14C]doxazosine ont montré une accumulation dans le lait maternel. La concentration maximale dans le lait ont atteint environ 20 fois la concentration plasmatique de la mère.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine et à température ambiante (15-25°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57631 (Swissmedic)

Présentation

Doxazosin-CIMEX 4: 28 et 98 comprimés à libération prolongée. [B]
Doxazosin-CIMEX 8: 28 et 98 comprimés à libération prolongée. [B]

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma AG, Liesberg

Mise à jour de l’information

Août 2018

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