Pharmacocinétique

Pour les informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir en cas d'administration concomitante de ritonavir ou de cobicistat ont été déterminées chez des sujets adultes sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir était, chez les patients infectés par le VIH-1, supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition supérieure au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1, comparativement aux sujets sains, devrait s'expliquer par la concentration supérieure de l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGA) chez les patients infectés par le VIH-1, ce qui entraîne une liaison plus forte du darunavir à l'AGA plasmatique, et donc une concentration plasmatique plus importante.
Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir et le cobicistat inhibent tous les deux le CYP3A et augmentent ainsi considérablement la concentration plasmatique de darunavir.
Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale. En présence de ritonavir ou de cobicistat à faible dose, la concentration plasmatique maximale de darunavir est généralement obtenue en 2,5 à 4,0 heures ou en 3 à 4,5 heures, respectivement.
Après une unique dose orale de 600 mg de darunavir en présence de ritonavir à faible dose, les valeurs moyennes (SD) de Cmax chez les sujets sains se situaient à 5627 (924) ng/ml et de l'AUCinfini à 92'340 (20'020) ng × h/ml. Après administration de plusieurs doses de darunavir/ritonavir 800/100 mg 2× par jour, les valeurs moyennes (SD) de Cmax étaient de 5736 (1879) ng/ml et celles de l'AUC12h de 48'243 (22'605) ng × h/ml.
La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration une fois par jour de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière qu'avec le ritonavir (voir «Interactions»).
Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)

n = Nombre de sujets pour lesquels on dispose de données.
* n= 9.
Lorsque le darunavir est administré sans aliment, sa biodisponibilité relative en présence de ritonavir à faible dose est de 30% inférieure à la biodisponibilité observée lorsqu'il est pris avec des aliments et, en présence de cobicistat, elle est de 40% inférieure à celle observée lorsqu'il est pris avec des aliments. On doit donc prendre les comprimés pelliculés de Prezista avec le cobicistat ou le ritonavir et avec des aliments. Le type de nourriture ne modifie pas l'exposition au darunavir.
Distribution
Le darunavir est lié aux protéines plasmatiques à 95% environ. Le darunavir se lie essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au 14C chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
Élimination
Après l'administration d'une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures et d'environ 11 heures lorsque le darunavir a été associé au cobicistat. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients de pédiatrie
La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous Prezista/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml respectivement de 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.
La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous Prezista/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg·h/ml et de 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg·h/ml et de 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
Patients de gériatrie
Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique du darunavir ne diffère pas considérablement dans la tranche d'âge de 18 à 75 ans, évaluée chez les patients atteints de VIH (voir «Mises en garde et précautions»).
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darunavir légèrement plus importante chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas pertinente au plan clinique.
Troubles de la fonction rénale
Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur Prezista administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Grossesse et post-partum
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum

a n=11 pour l'AUC12h
Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum

Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 33%, de 31% et de 30% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 29%, de 32% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
L'exposition au darunavir et au cobicistat après la prise de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était nettement plus faible au cours des deuxième et troisième trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines) (voir tableau 5). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) (Cmax et AUC24h.) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum et par rapport au darunavir total.
Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum

Chez les femmes ayant reçu 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 49%, de 56% et de 92% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum. Pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 37%, de 50% et de 80% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
L'exposition au darunavir mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.