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Données précliniques

Toxicité générale
Les études de toxicologie chez l'animal ont été effectuées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir, chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie chronique réalisées chez les rats et les chiens, on n'a observé que des effets limités du traitement par le darunavir. Chez le rat, les principaux organes cibles étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation du sang, le foie et la thyroïde; les effets toxiques ont été observés aux doses ≥100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures aux niveaux cliniques. Une baisse variable, mais limitée, des paramètres liés aux globules rouges a été observée, ainsi que des augmentations du temps de céphaline activé. Les changements observés au niveau du foie et de la thyroïde étaient considérés comme reflétant une réponse adaptative à l'induction enzymatique, plutôt qu'un effet indésirable chez le rat. Dans les études de toxicité de l'association avec le ritonavir, aucun autre organe sensible à la toxicité n'a été signalé chez le rat. Chez le chien, aucun effet toxique majeur n'a été observé et aucun organe cible principal n'a été identifié comme étant affecté par des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions équivalentes à l'exposition clinique à la dose recommandée.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude menée chez les rats, traités par le darunavir à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, à des niveaux d'exposition systémiques (Aire Sous la Courbe = 0,5 fois) inférieurs à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucune différence concernant l'accouplement et la fécondité n'a été observée.
Jusqu'à ce même niveau posologique, on n'a pas observé d'effet tératogène avec le darunavir chez les rats ou les lapins recevant uniquement le darunavir, ni chez les souris recevant l'association darunavir et ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus faibles que ceux obtenus avec la dose recommandée en clinique pour l'homme.
Chez les rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards de développement squelettiques et viscéraux ont été constatés au cours d'une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat, le darunavir seul ou avec le ritonavir a entraîné une diminution temporaire du gain pondéral de la progéniture pendant la période de lactation. Ceci a été mis en relation avec l'exposition à la substance par l'intermédiaire du lait maternel. Aucune fonction post-sevrage n'a été modifiée par le darunavir utilisé seul ou en association avec le ritonavir.
Chez les jeunes rats âgés de 12 à 26 jours, ce qui correspond à 0,1–2 ans environ chez l'être humain, qui ont été directement traités par le darunavir (40 mg/kg et au-delà), une mortalité et, chez quelques animaux, des crampes ont été observées. Les jeunes rats âgés de 26 jours et plus ont toléré une dose de 1000 mg/kg, sans effet clinique pertinent, ni mortalité. L'AUC du darunavir était, en raison de la maturation du système enzymatique CYP450, environ 4 fois plus élevée chez le rat à l'âge de 12 jours que chez le rat âgé de 26 jours ou plus. La pertinence clinique de ce résultat n'est cependant pas élucidée.
Chez les jeunes rats qui ont été traités directement par le darunavir (avec 20–1000 mg/kg) jusqu'à l'âge de 23–26 jours, des décès se sont produits et des crises convulsives se sont manifestées chez certains animaux. Dans ce groupe d'âge, l'exposition plasmatique, hépatique et cérébrale dépendait autant de la dose que de l'âge et était considérablement plus grande que les valeurs observées chez les rats adultes. Ces observations ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques CYP450 participant à la métabolisation du darunavir ainsi qu'à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Parmi les jeunes animaux traités le 26ème jour de leur vie par une dose unique de 1000 mg/kg de darunavir ou par 500 mg/kg (dose répétée) aux jours 23–50, il n'y a eu aucun décès dû au traitement, les expositions et le profil de toxicité étant toutefois semblables à ceux des rats adultes. Chez l'homme l'activité des enzymes métabolisant les médicaments s'approche du niveau des adultes à l'âge de 3 ans.
Génotoxicité et carcinogenèse
En raison d'incertitudes concernant le degré de maturité de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, Prezista/ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients pédiatriques de moins de 3 ans.
Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
Dans une variété de tests in vitro et in vivo, y compris le test d'Ames de mutation réversion, le test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et le test du micronucleus réalisé in vivo sur les souris, le darunavir n'a montré aucun effet mutagène ni génotoxique.

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