Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.
Au vu de la toxicité observée chez de jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à leur 23e ou leur 26e jour de vie (20 mg/kg jusqu'à 1000 mg/kg), Prezista/ritonavir ne devrait pas être utilisé chez des enfants de moins de 3 ans (voir sous «Données précliniques»).
La sécurité et l'efficacité de Prezista chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral n'ont pas été démontrées.
Patients âgés: Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation de Prezista chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Prezista chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).
La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir sans co-médication était de 37% environ, et elle a augmenté en cas d'administration simultanée de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour à environ 82%. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, quand on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. L'administration une fois par jour de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière que le ritonavir. On doit donc utiliser Prezista uniquement en association avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
Une augmentation de la dose de ritonavir n'a pas eu d'impact significatif sur la concentration de darunavir. Une modification de la dose de cobicistat ou de ritonavir n'est pas recommandée.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Prezista au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.
Des éruptions cutanées (de tous degrés de gravité, sans tenir compte de la causalité) sont survenues chez 10,3% des patients traités par Prezista/ritonavir (voir «Effets indésirables»). Les cas d'éruption rapportés étaient le plus souvent d'intensité légère à modérée, et elles se manifestaient surtout pendant les quatre premières semaines de traitement pour disparaître pendant la poursuite de celui-ci. Le taux d'interruption du traitement pour cause d'éruptions cutanées était de 0,5% chez les patients prenant du Prezista/ritonavir.
Dans le cadre du programme de développement clinique du raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées chez les patients qui avaient auparavant été traités par Prezista/ritonavir + raltégravir que chez ceux qui avaient auparavant été traités par Prezista/ritonavir sans raltégravir ou par le raltégravir sans Prezista/ritonavir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées aux médicaments sont toutefois apparues à des taux similaires dans les trois groupes. Ces éruptions cutanées étaient de sévérité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement ou entraîné son arrêt.
Le darunavir contient un groupe sulfamide. Prezista doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques sur Prezista/ritonavir, la fréquence et le degré de gravité d'une éruption cutanée chez les patients ayant ou non une allergie préexistante aux sulfamides étaient comparables.
Patients présentant des pathologies concomitantes
Insuffisance hépatique
On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de Prezista chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Prezista est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatite induite par des médicaments (par ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous Prezista/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par Prezista/ritonavir.
Les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite B ou C évolutive chronique, ont pendant la prise d'une association d'antirétroviraux un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des événements indésirables hépatiques potentiellement mortels.
Avant l'instauration d'un traitement par Prezista, des examens de laboratoire appropriés doivent être effectués et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance étroite des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois du traitement par Prezista, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.
L'interruption, voire l'arrêt du traitement, doit être envisagé chez les patients recevant Prezista en cas de signes de dysfonction hépatique ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression ou hépatomégalie).
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir, le cobicistat et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).
Par conséquent, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique «Pharmacocinétique», Altération de la fonction rénale).
Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémorragies articulaires (hémarthroses) ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont nécessité l'administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les IP a été poursuivi ou réintroduit s'il avait été interrompu. Une relation de cause à effet est évoquée, même si le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Il faut informer les patients hémophiles de l'éventualité d'une augmentation des saignements.
Dans les études comparatives, Prezista/ritonavir a montré une incidence plus élevée de certaines anomalies des paramètres de la coagulation que les inhibiteurs de la protéase dans les groupes témoins (voir «Effets indésirables»). La plus grande prudence est de mise.
Troubles du métabolisme
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement par des corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées traditionnellement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes, telles qu'une maladie de Basedow et une hépatite auto-immune, ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Interactions avec d'autres médicaments
Le darunavir, le cobicistat et le ritonavir sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 et des inhibiteurs de la P-gp. L'administration concomitante de Prezista associé au cobicistat ou au ritonavir, avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 ou transportés par la P-gp, est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»). L'administration concomitante de Prezistat/cobicistat ou de Prezista/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique (voir «Interactions»).
Excipients
Les comprimés pelliculés de Prezista à 600 mg contiennent le colorant jaune orangé S (E110, un colorant azoïque), qui peut provoquer des réactions allergiques.
La suspension orale de Prezista contient comme excipient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) qui peut provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.
La suspension orale de Prezista contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'elle est essentiellement «sans sodium».