CompositionPrincipe actif: Losartanum kalicum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés pelliculés à 12,5 mg, 25 mg, 50 mg (sécables) et 100 mg (sécables).
Indications/Possibilités d’emploiHypertension
Losartan Actavis est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle.
Posologie/Mode d’emploiHypertension
Chez la plupart des patients, la dose initiale et la dose d'entretien sont de 50 mg/jour en prise unique. L'effet antihypertenseur maximal est atteint après 3 à 6 semaines. Chez quelques patients, le résultat thérapeutique peut être amélioré par une augmentation de la posologie à 1 comprimé pelliculé de Losartan Actavis 100 mg une fois par jour ou par l'association avec de l'hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg).
Losartan Actavis peut être pris lors des repas ou entre ceux-ci.
Instructions spéciales pour la posologie
Hypovolémie
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors d'un traitement avec des diurétiques à hautes doses), une dose initiale de 25 mg en prise journalière unique doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Gériatrie/Troubles rénaux et hépatiques
Chez les patients âgés et chez les patients souffrant d'affections rénales y compris les patients dialysés, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Une dose réduite devrait être prévue en cas de restriction de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Losartan Actavis ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
Losartan Actavis peut être utilisé seul ou en association avec d'autres anti-hypertenseurs.
Contre-indicationsLosartan Actavis est contre-indiqué chez les patients témoignant d'une hypersensibilité au produit ou à l'un de ses composants ou encore chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
Losartan Actavis est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
L’utilisation concomitante de Losartan Actavis et de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
Mises en garde et précautionsToxicité fœtale
Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Losartan Actavis est associée à une réduction de la fonction rénale du fœtus et à une augmentation de la morbi-mortalité fœtale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Losartan Actavis doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir «Grossesse/Allaitement»).
Hypersensibilité: angio-œdème – voir sous «Effets Indésirables».
Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. après un traitement avec des diurétiques à hautes doses), il faut prévoir une chute de tension symptomatique. Dans ce cas, il convient de corriger initialement l'hypovolémie ou de réduire la dose d'attaque de Losartan Actavis (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des troubles des électrolytes peuvent apparaître chez les patients présentant une insuffisance rénale – avec ou sans diabète – et doivent être pris en compte. Dans le cadre d'une étude clinique réalisée chez des diabétiques du type 2 présentant une protéinurie, l'incidence d'une hyperkaliémie chez les patients traités par Losartan Actavis était plus élevée que dans le groupe placebo. Mais seuls quelques patients ont interrompu le traitement en raison d'une hyperkaliémie (voir sous «Effets indésirables» et «Résultats de laboratoire»).
Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. Ceci permet d'envisager une posologie initiale réduite pour les patients dont l'anamnèse révèle des perturbations de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Lors de sténose artérielle rénale il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <10 ml/min), présentant une hypovolémie, ou traités par de hautes doses de diurétiques, le losartan doit être utilisé avec précaution. La posologie initiale devrait être réduite.
D'autres médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine peuvent entraîner une élévation des valeurs d'uricémie et de créatininémie chez les patients présentant une sténose uni- ou bilatérale de l'artère rénale. Des effets semblables ont été rapportés pour le losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Enfants
L'efficacité et la sécurité du traitement n'ont pas été étudiés chez l'enfant.
Nouveau-nés ayant une anamnèse d'exposition au losartan in utero
En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
Utilisation chez le patient âgé
Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou la sécurité du traitement par losartan.
Grossesse
Un traitement aux ARA II ne doit pas être débuté pendant la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte, sauf si une poursuite du traitement avec un ARA II est indispensable. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement avec un ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone
Voir sous «Interactions».
InteractionsLe métabolisme du losartan est soumis à l'influence d'inducteurs et d'inhibiteurs enzymatiques connus.
Dans le cadre d'études cliniques pharmacocinétiques, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, cimétidine, phénobarbital, kétoconazole et érythromycine. Une réduction des taux du métabolite actif a été rapportée pour la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cette interaction n'ont pas fait l'objet d'études.
Comme d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de compléments potassiques ou de sels de régime contenant du potassium peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
Comme d'autres médicaments qui influencent l'excrétion du sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
Le phénobarbital, un inducteur enzymatique, a produit une diminution de 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.
Des interactions potentielles du losartan avec les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n'ont pas été étudiées.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il existe des données indiquant que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de l'aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë). C’est pour cette raison qu’un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskirène n’est pas recommandé.
Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit avoir lieu exclusivement sous la supervision d’un spécialiste et sous contrôle étroit de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
Grossesse/AllaitementGrossesse
L'utilisation du losartan n'est pas recommandée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Le losartan est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'administration de Losartan Actavis doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.
On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par un ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement avec un ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les rares cas sans possibilité de traitement alternatif approprié chez la patiente enceinte en question, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Des examens échographiques doivent être faits régulièrement pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est détecté, l'administration de Losartan Actavis doit être arrêtée, sauf si on estime que le traitement sauve la vie de la mère. Des examens du fœtus peuvent être indiqués, en fonction de la semaine de gestation. La patiente et le médecin doivent être conscients que le fœtus peut déjà avoir subi des dommages irréversibles permanents avant qu'un oligohydramnios soit constatable. Les enfants ayant une anamnèse d'exposition au losartan in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie.
On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
En cas d'exposition à Losartan Actavis à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction rénale et le crâne par des examens échographiques.
Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fœtales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fœtus.
Allaitement
Vu l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de losartan dans la période d'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme qui allaite, surtout dans le cas d'un enfant nouveau-né ou prématuré.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l'opération de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont répartis en fonction de classes d'organes et mentionnés dans l'ordre décroissant des fréquences: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000, y compris des cas isolés rapportés).
Au cours d'études contrôlées chez des patients atteints d'hypertension essentielle, d'hypertrophie du ventricule gauche et d'hypertension artérielle, des patients atteints de diabète de type 2 avec protéinurie et hypertension artérielle ainsi que des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les effets indésirables ci-après ont été observés:
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles psychiques
Fréquents: insomnie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (14%).
Au cours d'une étude contrôlée, menée en double-aveugle, chez des patients atteints d'hypertension artérielle, des céphalées ont été observées chez 14,1% des patients traités au losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
Fréquents: étourdissements.
Au cours d'une étude contrôlée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (ELITE), des étourdissements ont été observés indépendamment de la causalité chez 15,1% des patients traités au losartan et chez 15,4% des patients sous captopril.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquents: vertiges rotatoires.
Troubles cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Troubles vasculaires
Fréquents: hypotension artérielle.
Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: toux, pharyngite, nez bouché, troubles des sinus.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: éruption cutanée.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquents: asthénie/fatigue, œdèmes/tuméfaction, douleurs thoraciques.
Investigations
Fréquents: hyperkaliémie et protéinurie (voir sous «Mises en garde et précautions», «Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique»), augmentation du taux d'ALAT.
Les effets indésirables médicamenteux cliniquement importants observés plus souvent chez les patients sous losartan 150 mg que chez les patients sous losartan 50 mg dans l'étude HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») – (voir «Propriétés/Effets/Efficacité clinique/Etude HEAAL») – ont été: hyperkaliémie, restriction de la fonction rénale, défaillance rénale, hypotension et augmentation des taux sanguins de créatinine, de potassium et d'urée. Ces effets indésirables n'ont cependant pas entraîné un nombre significativement supérieur d'arrêts du traitement dans le groupe des patients sous losartan 150 mg.
Les effets indésirables supplémentaires ci-après ont été annoncés après l'introduction sur le marché (rapports spontanés, pour lesquels il n'est pas possible de donner des indications précises concernant la fréquence):
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Anémie, thrombocytopénie (rare).
Troubles du système immunitaire
De rares cas de réactions anaphylactiques, d'angio-œdèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'obstructions des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angio-œdème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
Troubles du système nerveux
Migraine, dysgueusie.
Troubles vasculaires
Rares cas: vascularite y compris un purpura de Henoch-Schoenlein.
Troubles gastro-intestinaux
Vomissements.
Troubles hépato-biliaires
Rares cas: hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Urticaire, prurit, érythrodermie, photosensibilité.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie, arthralgie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Dysfonction érectile/impuissance.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Malaise.
Investigations
Troubles de la fonction hépatique.
SurdosageConcernant l'administration per os, on a observé une létalité significative chez la souris pour des doses de 1000 mg/kg (3000 mg/m2) et de 2000 mg/kg (11'800 mg/m2) chez le rat, doses qui sont respectivement 500 ou 1000 fois supérieures à celles recommandées chez l'homme (rapportées à un patient de 50 kg).
Chez l'homme, on ne dispose que de données limitées concernant le surdosage. Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation devrait être administré.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Propriétés/EffetsCode ATC: C09CA01
Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l'angiotensine II (Type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
Lors de l'administration de losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), qui dégrade la bradykinine, n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1 tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
Efficacité clinique
Dans des études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique du losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans les études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet anti-hypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l'excrétion fractionelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan entraîne une légère diminution des taux d'urémie, aussi lors de traitements prolongés.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). Bien que le losartan provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, l'efficacité d'une monothérapie de losartan était cependant en moyenne plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens à l'instar d'ailleurs des autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après prise orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 à 4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal on n'a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
Distribution
Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'une altération génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.
Elimination
La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle, avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au 14C on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
Le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Données précliniquesLes études précliniques – y compris les études conventionnelles concernant la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérigène – n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Dans les études de toxicité, l'administration répétée de losartan a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (taux de globules rouges, hémoglobine, hématocrite), une augmentation du taux sérique d'azote uréique et parfois une augmentation du taux sérique de créatinine, une réduction de la masse cardiaque (sans corrélat histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme pour d'autres substances influençant le système rénine-angiotensine, on a démontré sous losartan une induction d'effets indésirables sur la phase tardive du développement fœtal, conduisant à des malformations et à la mort du fœtus.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Losartan Actavis à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation58392 (Swissmedic).
PrésentationLosartan Actavis 12.5 mg, comprimés pelliculés: 7 [B]
Losartan Actavis 25 mg, comprimés pelliculés: 28, 98 [B]
Losartan Actavis 50 mg, comprimés pelliculés: 28, 30, 98, 100 [B]
Losartan Actavis 100 mg, comprimés pelliculés: 28, 30, 98, 100 [B]
Titulaire de l’autorisationActavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.
Mise à jour de l’informationJuin 2015.
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