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Information professionnelle sur Natulan:CD PHARMA (SUISSE) SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Procarbazinum ut Procarbazini hydrochloridum
Excipients: Excipiens pro capsula

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules à 50 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Chimiothérapie combinée dans la maladie de Hodgkin
Chimiothérapie combinée dans les lymphomes non hodgkiniens

Posologie/Mode d'emploi

La procarbazine doit être utilisée sous la surveillance d’oncologues/hématologues expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie.
La procarbazine est administrée à la dose quotidienne de 100 à 150 mg / m2 de surface corporelle en dose unique pendant 5 à 14 jours d’un cycle thérapeutique mensuel en association avec d’autres cytostatiques. La posologie et la durée du traitement doivent être ajustées en fonction:
a)du protocole de chimiothérapie utilisé,
b)de l’état fonctionnel actuel de la moelle osseuse (contrôle de suivi des granulocytes et des thrombocytes dans le sang périphérique),
c)des réserves médullaires (chimiothérapies précédentes cumulées, radiothérapie antérieure) et
d)de l’effet myélosuppresseur attendu dans le cadre de la chimiothérapie combinée avec d’autres cytostatiques.
Prise au cours ou en dehors des repas.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (p. ex. si une gélule est endommagée) et à éviter tout contact de celle-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée à l’eau et au savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau. Les gélules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées selon la règlementation en vigueur. Si de la poudre s’est échappée de la gélule, il faut l’essuyer avec un chiffon jetable humide et l’éliminer dans un récipient fermé selon la règlementation en vigueur.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
Aucune étude clinique n’est disponible chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Natulan est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Natulan doit être administré avec prudence en cas d’insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée. Le statut hématologique de ces patients doit être déterminé au moins tous les 3 ou 4 jours et les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées toutes les semaines. Tout ajustement de la posologie doit être soigneusement évalué par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.
Enfants et adolescents
La dose par m2, utilisée dans la plupart des études publiées, était identique à celle utilisée chez l’adulte (100 mg/m2). La dose doit être ajustée en fonction:
du protocole de chimiothérapie utilisé,
de l’état fonctionnel de la moelle osseuse,
des précédents cycles de chimio-radiothérapie,
de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.
Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine ne doivent être déterminées que par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques puissants chez l’enfant.
Patients âgés
Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés. La procarbazine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés. Les patients de ce groupe doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’échec précoce ou d’intolérance du traitement.
Groupes de patients particuliers
La prudence est également recommandée chez les patients atteints de phéochromocytome, d’épilepsie et d’affections cardiovasculaires ou cérébrovasculaires.

Contre-indications

Patients présentant une hypersensibilité connue à la procarbazine ou à l’un des excipients.
Myélosuppression avec granulopénie et thrombopénie, non liée à une infiltration de la moelle osseuse par une affection maligne sous-jacente.
Grossesse et allaitement
Insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

La procarbazine ne doit être administrée que sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.
Etant donné les propriétés myélosuppressives de la procarbazine, des contrôles de l’hémogramme, y compris du nombre de thrombocytes et de granulocytes par la formule leucocytaire doivent être réalisés avant et deux fois par semaine pendant chaque cycle de traitement par le médicament.
L’élimination se faisant essentiellement par voie rénale, la fonction rénale (créatinine sérique, clairance de la créatinine) doit être évaluée par des analyses biologiques réalisées avant et au moins une fois par semaine pendant l’administration de la procarbazine. La procarbazine subissant un métabolisme hépatique, la fonction hépatique doit également être évaluée par des analyses biologiques réalisées au moins une fois par semaine.
Une toxicité accrue a été rapportée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique; l’instauration du traitement à l’hôpital doit être envisagée pour ces patients. La procarbazine est contre-indiquée en cas d’insuffisance sévère (voir «Contre-indications»).
Dans les expérimentations animales, la procarbazine s’est avérée mutagène et carcinogène. Des affections malignes secondaires telles qu’une leucémie myéloïde aigüe et un cancer du poumon sont survenues chez des patients atteints de lymphome hodgkinien et traités par la procarbazine en association avec une autre chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
Il convient d’envisager l’interruption d’une chimiothérapie combinée contenant de la procarbazine en cas de:
leucopénie (leucocytes < 4000/mm3),
thrombopénie (thrombocytes < 100’000 /mm3),
hémorragies ou tendance hémorragique,
symptômes touchant le SNC, tels que paresthésies, neuropathies ou confusion mentale,
réactions d'hypersensibilité,
crampes abdominales ou diarrhée,
symptômes d’une stomatite,
vomissements,
modifications pulmonaires évoquant une pneumonie interstitielle.
Avant l’instauration du traitement, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité. Des cas d’azoospermie et de stérilité définitives ont été rapportés.
En raison des propriétés immunosuppressives de la procarbazine, il ne faut pas administrer de vaccins vivants (comme la fièvre jaune) pendant le traitement.

Interactions

La procarbazine peut augmenter les effets sédatifs des médicaments dépresseurs du SNC.
La prise concomitante de procarbazine et d’alcool peut, suite à une inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase, provoquer un syndrome antabuse (comme le disulfiram). La consommation de boissons alcoolisées doit donc être évitée pendant le traitement par Natulan.
La procarbazine étant un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO), la prise concomitante de procarbazine et d'aliments à haute teneur en tyramine peut provoquer des crises hypertensives. Par conséquent, le fromage, le fromage à tartiner, le yaourt, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, les avocats, les bananes, les figues, le hareng, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités. En raison de l’inhibition de la MAO, des interactions sont également possibles avec les médicaments dotés de propriétés sympathomimétiques (antiasthmatiques, décongestionnants nasaux sous forme de gouttes ou de spray, antihypotenseurs), les médicaments anticholinergiques, y compris les antidépresseurs tricycliques (p. ex. amitriptyline, imipramine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (p. ex. sertraline).
L’effet des barbituriques, des antihistaminiques, des phénothiazines, des narcotiques et des hypotenseurs pouvant être renforcé, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence ou à posologie réduite.
L’administration concomitante de procarbazine et d’antidiabétiques oraux ou d’insuline peut renforcer l’effet hypoglycémiant de ceux-ci.
La procarbazine est une prodrogue. Des isoenzymes du CYP450, principalement le CYP3A4, participent à son métabolisme. Aucune étude d’interactions avec des inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine) n’a été effectuée. La prudence est donc recommandée lors de leur utilisation en association avec Natulan.
L’utilisation de la procarbazine avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques est associée à un risque accru de réactions d’hypersensibilité, éventuellement en raison d’un produit intermédiaire réactif, produit par l’induction de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques pourraient être plus appropriés pour les patients épileptiques qui nécessitent un traitement anticonvulsivant et doivent recevoir de la procarbazine.
L’allopurinol peut prolonger l’effet de la procarbazine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La procarbazine a des propriétés mutagènes et génotoxiques. Dans les expérimentations animales, la procarbazine s’est avérée embryotoxique et tératogène.
Des cas de malformations ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères avaient été exposées à la procarbazine; des fausses-couches, des accouchements prématurés et des nouveau-nés de poids insuffisant ont également été signalés.
De manière générale, la procarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu’une indication vitale requiert le traitement d’une patiente enceinte, une consultation médicale doit avoir lieu pour l’informer du risque d’effets délétères pour l’enfant, associé au traitement.
Pendant le traitement par la procarbazine, les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse et doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.
Si néanmoins, une grossesse débute pendant le traitement, il convient de recourir à un conseil génétique.
Fertilité
Avant l’instauration du traitement par la procarbazine, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité.
Il est conseillé aux hommes traités par la procarbazine de ne pas procréer durant le traitement ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt, et avant le traitement, de demander conseil quant à une éventuelle conservation de sperme, en raison du risque de stérilité irréversible consécutive au traitement par la procarbazine.
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible concernant le passage de la procarbazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Si, pour des raisons thérapeutiques, l’utilisation de Natulan est nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Natulan peut provoquer des nausées et des vomissements, la procarbazine peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La toxicité aigüe de la procarbazine est très fréquente et dose-limitante, et se manifeste sous forme de myélosuppression réversible avec granulopénie et thrombopénie. Elle apparaît environ une semaine après l’instauration du traitement et peut persister jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.
Les effets indésirables survenus chez les patients traités par la procarbazine sont répertoriés ci-dessous en utilisant les classes de systèmes d’organes de MedDRA et les termes préférentiels. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), cas isolés (issus de la surveillance post-marketing).
Infections et infestations
Fréquents: infection.
Occasionnels: sepsis, zona, infection des voies respiratoires inférieures.
Rares: conjonctivite, cystite, infection à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie, choc septique.
Très rares: candidose œsophagienne, syndrome d’immunodéficience acquise, pneumonie atypique.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Très fréquents: tumeurs malignes secondaires, leucémie myéloïde aigüe (LMA)( 0,5-15,5%), syndrome myélodysplasique (0,9-23%),
Fréquents: lymphome non-hodgkinien
myélosclérose, carcinome pulmonaire après un temps de latence de 3 à 5 ans,
Cas isolés*: leucémie.
Affections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquents: anémie, leucopénie, thrombopénie.
Fréquents: granulopénie, neutropénie, hématopathie, hématotoxicité. Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles.
Occasionnels: neutropénie fébrile, défaillance médullaire.
Rares: pancytopénie, lymphopénie.
Très rares: anémie hémolytique, histiocytose hématophagique, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Rares: angio-œdème.
Très rares: choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diminution de l’appétit.
Rares: hyperglycémie, diabète, hémosidérose.
Très rares: syndrome de lyse tumorale.
Cas isolés*: déshydratation, hypokaliémie, perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: confusion mentale.
Rares: dépression.
Très rares: hallucinations, troubles psychotiques, troubles de la personnalité, troubles affectifs.
Cas isolés*: insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: neurotoxicité, somnolence.
Occasionnels: neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie.
Rares: céphalées, neuropathie autonome.
Très rares: convulsions, agitation, accident vasculaire cérébral, leucoencéphalopathie multifocale progressive, syncopes, encéphalopathie.
Cas isolés*: vertiges, dysgueusie, tremblements.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Rares: ototoxicité.
Affections cardiaques
Occasionnels: toxicité cardiovasculaire, cardiopathie.
Rares: infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive.
Très rares: arythmie sinusale, péricardite.
Affections vasculaires
Occasionnels: thrombose.
Rares: hypotension, hémorragie, syndrome de Raynaud.
Très rares: phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: affection des voies respiratoires.
Occasionnels: infection des voies respiratoires, toxicité pulmonaire, affection pulmonaire.
Rares: arrêt respiratoire, embolie pulmonaire, pneumonite.
Très rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, détresse respiratoire, pneumonie d’aspiration.
Cas isolés*: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, toxicité gastro-intestinale.
Occasionnels: stomatite, constipation.
Rares: douleurs abdominales, diarrhée, œsophagite.
Très rares: hémorragies gastriques.
Cas isolés*: douleurs abdominales hautes.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatotoxicité, augmentation de la gammaglutamyltransférase, augmentation des transaminases.
Rares: affection hépatique, hépatite, nécrose hépatique, stéatose hépatique.
Très rares: ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie.
Fréquents: exanthème maculo-papuleux.
Occasionnels: toxicité cutanée, éruption.
Rares: urticaire, éruption d’origine médicamenteuse.
Très rares: acné, prurit, érythème exsudatif multiforme (syndrome de Stevens-Johnson).
Cas isolés*: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée toxique.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: douleurs à la mâchoire.
Rares: myalgies, ostéonécroses.
Très rares: spondylite, ostéoporose.
Cas isolés*: dorsalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: troubles urogénitaux.
Rares: néphropathie toxique, défaillance rénale, insuffisance rénale, anomalies du taux de créatinine dans le sang.
Affections des organes de reproduction et du sein***
Très fréquents: azoospermie (90%), stérilité (50%) (toutes les deux irréversibles).
Troubles généraux
Fréquents: mucites, douleurs, fièvre.
Occasionnels: fatigue.
Très rares: mort subite d’origine cardiaque.
Cas isolés*: malaise, sensations anormales, progression de la maladie, absence d’efficacité.
*Ces cas isolés n’ont été observés pendant la surveillance post-marketing que chez des patients adultes.
**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.
***Chez les femmes ayant retrouvé une fonction ovarienne normale après une chimiothérapie combinée avec la procarbazine, aucune diminution de la fertilité ni aucune augmentation du nombre de fausses-couches ou de malformations n’ont été décrites à ce jour.
Population pédiatrique
Le profil général des effets indésirables chez l’enfant est pour l’essentiel identique à celui observé et rapporté chez l’adulte.
Les effets indésirables qui diffèrent de ceux observés dans la population adulte sont indiqués ci-dessous.
Infections et infestations
Occasionnels: varicelle, bronchopneumonie, abcès, bactériémie à pneumocoques, gastro-entérite.
Rares: abcès sous-diaphragmatique, méningite tuberculeuse, sepsis bactérien, hépatite B.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquence inconnue**: leucémie myéloïde aigüe (LMA), leucémie, syndrome myélodysplasique, cancers primitifs secondaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: anémie hémolytique auto-immune.
Affections du système immunitaire
Rares: maladie de Basedow.
Affections endocriniennes
Occasionnels: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: taux anormaux de calcium et de magnésium dans le sang.
Rares: hypernatrémie.
Affections psychiatriques
Rares: comportement anormal, confusion mentale.
Affections du système nerveux
Fréquents: troubles du système nerveux.
Occasionnels: convulsions.
Rares: hémiparésie, monoparésie, léthargie, aréflexie.
Affections oculaires
Rares: diminution de l’acuité visuelle, trouble oculomoteur.
Affections vasculaires
Rares: bouffées vasomotrices.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée, arrêt respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: colite.
Rares: hématémèse.
Affections hépatobiliaires
Rares: défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: dermatite allergique.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: azoospermie**.
Troubles généraux
Rares: asthénie.
Actes médicaux et chirurgicaux
Rares: transfusion de concentré érythrocytaire.
**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.

Surdosage

Le surdosage en procarbazine peut provoquer une hypoplasie ou une aplasie sévère de la moelle osseuse, notamment chez les patients présentant une diminution des réserves médullaires. Dans ce cas, des mesures thérapeutiques de soutien, telles qu’un traitement antibiotique et une substitution de thrombocytes, peuvent être nécessaires en fonction des symptômes et seront données dans l’unité de soins intensifs d’un service de médecine interne-oncologie. Dans tous les cas, des contrôles réguliers de l’hémogramme sont nécessaires lors d’un surdosage. Il n’existe aucun antidote de la procarbazine.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d’un surdosage en procarbazine:
·Nausées
·Vomissements
·Entérite
·Diarrhée
·Hypotension
·Tachycardie
·Tremblements
·Convulsions et coma
·Vertiges
·Hallucinations
·Dépression
Le traitement doit comporter des émétiques ou un lavage gastrique ainsi que de mesures de soutien générales, telles qu’un apport liquidien intraveineux. Des contrôles fréquents de l’hémogramme et la surveillance des paramètres hépatiques doivent être réalisés pendant la phase de récupération et pendant au moins les 2 semaines suivantes. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée.

Propriétés/effets

Code ATC: L01XB01
Mécanisme d’action/pharmacodynamique
La procarbazine, un dérivé de la phénylhydrazine, est une prodroque. Les groupes azoxy, qui se forment par oxydation du groupe hydrazine, exercent leur effet cytostatique par alkylation de l’ADN. La formation de radicaux méthylés provoquant une inhibition de la synthèse des protéines par méthylation de l’ARNt est également décrite.
De plus, la procarbazine est un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (MAO).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de procarbazine, la concentration maximale plasmatique est atteinte après environ 60 min. La biodisponibilité est élevée. Aucune donnée n’existe concernant l’influence des aliments sur l’absorption.
Distribution
Aucune donnée n’est disponible sur la liaison de la procarbazine aux protéines plasmatiques ni sur le volume de distribution. La procarbazine traverse la barrière hématoencéphalique.
Métabolisme
La procarbazine est largement métabolisée. La première étape, la formation d’une liaison azo par oxydation du groupe hydrazine, a lieu dans le foie et les reins par la voie enzymatique du cytochrome P450 , mais également spontanément en présence d’oxygène moléculaire. Le métabolisme ultérieur qui a lieu principalement dans le foie et les reins, donne divers composés partiellement actifs (voir «Propriétés/Effets»).
Élimination
La procarbazine est éliminée sous forme de métabolites, à hauteur de 70% par les reins, de 4-12% par les fèces et une partie est expirée sous forme de CO2 et de méthane. La demi-vie de la procarbazine est de 10 minutes (administration i.v.) et celle du composé azo de 3 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ni chez les patients âgés, les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Les expérimentations animales menées avec la procarbazine sur différentes espèces animales concernant la fertilité, l’embryotoxicité et la tératogénicité ont mis en évidence un potentiel embryotoxique et tératogène, ainsi qu’une diminution de la fertilité. La procarbazine s’est avérée être un cancérogène transplacentaire et neurotrope dans la progéniture de rates traitées.
La procarbazine s’est avérée être un principe actif mutagène dans divers tests de mutagénicité in vitro et in vivo.
L’effet cancérogène de la procarbazine a été démontré lors d’expérimentations animales menées sur différentes espèces.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Natulan et de son élimination, il convient de respecter les directives relatives aux cytostatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Numéro d’autorisation

58'474 (Swissmedic)

Présentation

50 gélules sous blister [A]

Titulaire de l’autorisationCD Pharma (Suisse) SA, Lugano

Mise à jour de l’information

Janvier 2018

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