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Information professionnelle sur Topiramate Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: topiramate.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg de topiramate.

Indications/Possibilités d’emploi

Epilepsie
Topiramate Spirig HC est indiqué
·en monothérapie chez les patients dès 7 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les épilepsies difficiles à contrôler;
·pour faire passer les patients épileptiques dès 7 ans à une monothérapie au topiramate, lorsqu'un tel changement est indiqué par une mauvaise tolérance ou un échec thérapeutique sous d'autres antiépileptiques;
·comme traitement d'appoint chez les adultes et les enfants (dès 2 ans) présentant des formes de crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées;
·comme traitement d'appoint au traitement de crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, chez les adultes et les enfants dès 2 ans.
Migraine
Topiramate Spirig HC est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L'utilité du topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n'a pas encore été étudiée.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
Pour un contrôle optimal des crises, on recommande pour les adultes et les enfants dès 2 ans, de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
Topiramate Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier (ne pas les fractionner). Les taux plasmatiques de topiramate n'ont pas besoin d'être contrôlés pour optimiser le traitement par Topiramate Spirig HC. Topiramate Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
1. Epilepsie – Traitement d'appoint
Adultes
En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200-400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
Le traitement devrait débuter par 25 à 50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s'effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu'ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).
Enfants dès 2 ans
Pour cette tranche d'âge, la préparation Topamax® capsules de 15 mg est à disposition. Celles-ci peuvent être ouvertes et leur contenu peut être placé précautionneusement sur une petite quantité de nourriture (correspondant au contenu d'une cuillère à thé) de consistance molle et avalé sans croquer. Une fois la quantité préparée, elle ne peut pas être conservée pour une prise ultérieure.
En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
Des doses journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.
2. Epilepsie – Monothérapie
néralités
D'éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie par Topiramate Spirig HC. A condition qu'un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu'alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque des préparations induisant les enzymes sont arrêtées, les taux sanguins de topiramate augmentent. Pour autant qu'elle soit cliniquement indiquée, une réduction de la dose de Topiramate Spirig HC peut s'avérer nécessaire.
Adultes
La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
Pour une monothérapie chez l'adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d'une monothérapie par topiramate.
Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu'ils ne souffrent pas d'une affection rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).
Enfants
Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus devrait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l'ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.
Des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 années précédentes.
3. Migraine
La posologie est titrée progressivement en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu'à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d'augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCR <70 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
Le plan de titration sera dicté par les résultats cliniques (soit fréquence des crises, éviter les effets indésirables) pour tous les patients avec ou sans troubles de fonction rénale, tout en tenant compte du fait que les patients avec insuffisance rénale connue nécessitent plus de temps après chaque dose pour atteindre l'état d'équilibre.
Il est très important de veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement par Topiramate Spirig HC. Une bonne hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir «Mises en garde et précautions»).
Parce que Topiramate Spirig HC est éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topiramate Spirig HC le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demie dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Topiramate Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, à condition que leur fonction rénale soit intacte (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.
Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
Chez les femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50–100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25–50 mg chez les adultes traités par le topiramate pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, le topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
Un apport liquidien adéquat est très important pendant l'utilisation du topiramate. Cet apport liquidien peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Un apport liquidien approprié avant et pendant des activités telles qu'un exercice physique ou une exposition à la chaleur peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur (voir «Effets indésirables»). Ce point doit être pris en considération notamment chez les patients pédiatriques.
Néphrolithiase
Chez certains patients, surtout chez ceux montrant une prédisposition à la néphrolithiase, un risque accru de formation de calculs rénaux existe avec apparition de symptômes qui leur sont liés comme colique néphrétique, douleurs rénales et lombaires.
Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, une anamnèse familiale de néphrolithiase et une hypercalciurie. Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Interactions – Autres formes d'interactions»).
Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels que aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L'examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que l'appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
Diminution du champ visuel
Chez les patients ayant reçu du topiramate, une diminution du champ visuel a été rapportée indépendamment d'une augmentation de la pression intraoculaire. Dans les études cliniques, la plupart de ces événements se sont révélés réversibles à l'arrêt du topiramate. En cas de survenue de troubles visuels au cours du traitement par le topiramate, un arrêt du médicament doit être envisagé.
Acidose métabolique
Sous traitement par topiramate, une acidose métabolique hyperchlorémique avec trou anionique normal a été observée (soit baisse du taux de bicarbonate sérique à des valeurs inférieures à la norme sans présence d'alcalose respiratoire). Cette baisse du taux de bicarbonate sérique est due à l'inhibition de l'anhydrase carbonique rénale par le topiramate. La baisse intervient généralement en début de traitement par topiramate, mais peut également se produire à tout moment du traitement. La baisse du taux de bicarbonate sérique est habituellement légère à modérée, avec une baisse de 4 mmol/l en moyenne pour les doses journalières supérieures ou égales 100 mg chez l'adulte resp. de 6 mg/kg chez l'enfant. Une baisse atteignant des valeurs inférieures à 10 mmol/l a rarement été observée. Les affections et traitements favorisant l'acidose (par ex. néphropathie, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, intervention chirurgicale, régime cétogène, certains médicaments) peuvent accentuer la baisse du taux de bicarbonate due au topiramate.
L'acidose métabolique aiguë ou chronique peut se manifester par une hyperventilation, une symptomatologie non spécifique telle que fatigue ou anorexie, ainsi que par des symptômes aux conséquences sérieuses tels que troubles du rythme cardiaque ou stupeur. L'acidose métabolique chronique non traitée peut augmenter le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose; elle peut également entraîner une ostéomalacie ou une ostéoporose avec risque de fracture accru.
Chez les patients pédiatriques, l'acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'enfant ni chez l'adulte.
La prise concomitante de Topiramate Spirig HC avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme acétazolamide et sultiame peut augmenter le risque de formation de calculs rénaux, et doit donc être évitée.
En fonction des troubles préexistants, il est recommandé de procéder à des examens appropriés incluant le dosage du bicarbonate sérique lors d'un traitement par topiramate. Si une acidose métabolique se développe et persiste, songer à réduire le dosage de topiramate ou à abandonner le traitement de manière progressive.
Si le traitement par topiramate doit être poursuivi malgré la présence d'une acidose persistante, prendre en compte la possibilité d'un traitement alcalinisant.
Hyperammoniémie et encéphalopathie
Des cas d’hyperammoniémie, avec ou sans encéphalopathie, ont été rapportés en relation avec un traitement par le topiramate (voir «Effets indésirables»). Le risque d’hyperammoniémie sous topiramate semble être dosedépendant. Les cas d’hyperammoniémie étaient plus fréquents lors de l’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque (voir «Interactions»).
Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s’accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l’encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l’arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l’état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d’appoint, une encéphalopathie hyperammoniémique devrait être envisagée et on devrait déterminer l’ammoniémie.
Oligohydrose (diminution de la transpiration) et hyperthermie
Une oligohydrose et une anhidrose ont été rapportées en rapport avec l'utilisation de topiramate. Une diminution de la sudation et une hyperthermie peuvent survenir notamment chez les enfants en bas âge exposés à des températures ambiantes élevées.
La prudence est recommandée lorsque le topiramate est associé à des médicaments pouvant influencer la régulation de la température corporelle par le biais de la transpiration, comme par ex. les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les anticholinergiques.
Complément calorique
Il convient de contrôler le poids des patients pendant le traitement; en cas de perte de poids, il faut envisager des mesures diététiques ou augmenter la prise alimentaire.
Troubles de l'humeur/Dépressions
Dans des études contrôlées par placebo, l'incidence des troubles de l'humeur et des dépressions était plus élevée sous topiramate avec 11% (793/7161) que sous placebo avec 6% (170/2661). En conséquence, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de Topiramate Spirig HC chez les patients ayant une humeur dépressive préexistante.
Suicide/pensées suicidaires
Les anti-épileptiques y compris le Topiramate Spirig HC, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les anti-épileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous anti-épileptiques contre 0,24% sous placebo. Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
Au cours des études cliniques menées en double aveugle, des événements associés au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicides) sont survenus avec une fréquence de 0,5% (46 patients sur 8652 patients traités) chez les patients traités par le topiramate, contre 0,2% chez les patients recevant le placebo (8 patients sur 4045). Un cas de patient sous topiramate décédé après suicide a été rapporté dans une étude menée en double aveugle sur les troubles bipolaires.
Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l'humeur, et d'instaurer un traitement approprié, le cas échéant. Il faut aviser les patients (de même que les personnes les prenant en charge) de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.
Chez les femmes en âge de procréer
·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace.
·Topiramate Spirig HC peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
·Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'emploi d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
·Topiramate Spirig HC ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
·Avant l'introduction d'un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies cranio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.
·Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques envisagées et discutées.
·Si un traitement par topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations combinées contenant des œstrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement par topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l'avis du médecin.
Pour d'autres détails voir «Grossesse/Allaitement».

Interactions

Effets de Topiramate Spirig HC sur d'autres antiépileptiques
L'administration de topiramate en association à d'autres antiépileptiques, comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C meph. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
Une étude d'interactions pharmacocinétiques a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
La réduction de l'exposition systémique la plus prononcée avec 10% environ correspondait à une dose de 400 mg/jour. En outre, durant le traitement par lamotrigine, les concentrations plasmatiques de topiramate à l'état d'équilibre étaient réduites de 15% environ. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Effets d'autres antiépileptiques sur Topiramate Spirig HC
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate. Lorsque la phénytoïne et la carbamazépine sont introduites ou arrêtées lors d'un traitement par topiramate, la dose de topiramate doit dans certains cas être adaptée en conséquence. Le titrage sera dicté par les effets cliniques.
Lorsque l'acide valproïque est introduit ou interrompu lors d'un traitement par Topiramate Spirig HC, aucun effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques du topiramate n'est à craindre; une adaptation posologique du topiramate est par conséquent inutile.
Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant:
Tableau 1: Interactions avec les antiépileptiques

Anti-épileptiques administrés de façon concomitante

Concentration de l'antiépileptique

Concentration de topiramate

Phénytoïne

<–> ou élévation de 25%¹

baisse de 48%

Carbamazépine (CBZ)

<->

baisse de 40%

Carbamazépine-époxide²

<->

NE

Acide valproïque

baisse de 11%

baisse de 14%

Phénobarbital

<->

NE

Primidone

<->

NE

Lamotrigine

<–> à des doses de topiramate allant jusqu'à 400 mg/jour

baisse de 15%

¹ = Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).
² = Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.
<–> = Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
NE = Non étudié.
Autres interactions médicamenteuses
Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement concomitant par topiramate. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
Contraceptifs oraux: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l'administration de Topiramate Spirig HC en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) pour les deux composantes. Dans une autre étude réalisée chez des patientes ayant reçu Topiramate Spirig HC à des doses de 200, 400 et 800 mg/jour en complément à l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% a été constatée. Dans les deux études, aucune modification significative de l'exposition à la NET n'a été constatée sous Topiramate Spirig HC (50–800 mg par jour). Une réduction dose-dépendante de l'exposition à l'EE est certes survenue chez les patientes épileptiques traitées par des doses comprises entre 200 mg et 800 mg par jour, mais aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été constatée à des doses comprises entre 50 et 200 mg par jour (chez des volontaires sains). La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topiramate Spirig HC doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
Rispéridone: Des études d'interactions sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par topiramate. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Autres formes d'interactions
Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase
Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou autres substances qui ont une action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramate Spirig HC de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet de l'alcool.
Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammonémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.
Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques dont léthargie, confusion, coma, et modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
Antagonistes de la vitamine K: Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.
Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration concomitante de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dihydroergotamine (par voie sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg par voie sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine par voie sous-cutanée n'a été observée.
Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre n'était pas influencée par un traitement par propranolol dosé à 40 mg/12 et par propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 16% et de l'AUC de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
Sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
Diltiazem: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
Venlafaxine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de la venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
Flunarizine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l'état d'équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études en expérimentation animale ont mis en évidence des malformations dans toutes les espèces étudiées (voir «Données précliniques»). Le topiramate traverse la barrière placentaire chez l'être humain. Des concentrations similaires ont été signalées dans le sang du cordon ombilical et dans le sang maternel.
Il n'existe pas d'études pertinentes et bien contrôlées sur le topiramate chez les femmes enceintes.
Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d'une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations crânio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
Il existe également un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'utilisation d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
Par ailleurs, des données d'autres études suggèrent que le recours à des traitements antiépileptiques combinés est lié à un risque d'effets tératogènes plus important que sous des traitements monothérapeutiques.
Par rapport au groupe de référence n'ayant pas pris d'antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par topiramate ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (<2500 grammes). Dans un registre des grossesses, une fréquence accrue d'enfants petits pour leur âge gestationnel (SGA; Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe) a été rapportée dans un groupe de nourrissons exposés in utero à une monothérapie par le topiramate. Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. La prévalence d'un SGA est plus importante chez les femmes ayant reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
Pour toutes ces raisons, Topiramate Spirig HC est de manière générale contre-indiqué pendant la grossesse et les patientes en âge de procréer doivent en être informées; il convient p.ex. de leur recommander d'utiliser une méthode contraceptive adéquate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si une grossesse devait néanmoins survenir, les mesures à observer sont les suivantes:
Indication épilepsie:
Les femmes souffrant d'épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. Il faut informer la patiente que les crises épileptiques pendant la grossesse comportent des risques pour la mère et l'enfant et que le médicament peut éventuellement porter atteinte au fœtus. Le risque de fente labio-palatine encouru par les fœtus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).
La poursuite du traitement doit être discutée avec le neurologue.
Indication prévention des migraines:
Si le topiramate a été prescrit pour la prévention des migraines, le médicament doit être arrêté rapidement, mais progressivement, sous la surveillance d'un neurologue.
Des traitements alternatifs doivent être envisagés dans ce cas.
Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.
Allaitement
Le topiramate est excrété dans le lait maternel chez les rats. On ne dispose d'aucune étude clinique contrôlée ayant étudié le passage de topiramate dans le lait maternel chez l'être humain. En effet, des observations réalisées sur un nombre limité de patientes montrent un passage extensif du topiramate dans le lait maternel. Une diarrhée et une somnolence ont été rapportées chez des nourrissons allaités dont les mères avaient été traitées par le topiramate.
Une décision doit être prise pour, soit arrêter l'allaitement, soit arrêter la prise du médicament en prenant en compte le bienfait de l'allaitement pour l'enfant et le bienfait du médicament pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme tous les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC agit également sur le système nerveux central et peut provoquer somnolence, étourdissement et autres symptômes similaires. Il peut aussi provoquer des troubles de la vision et/ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent vraisemblablement être dangereux lorsque le patient doit conduire un véhicule ou manier une machine.

Effets indésirables

Données provenant des études cliniques
La sécurité d'emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) provenant de 20 études en double aveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.
La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait de la dose.
Les effets secondaires dose-dépendants commençaient d'habitude dans la phase d'ajustement de la dose et restaient souvent jusque dans la phase d'entretien. Un ajustement rapide de la dose et des doses initiales plus élevées étaient associés à une incidence plus élevée d'effets indésirables qui ont également entraîné une interruption du traitement.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et mis en relation avec le topiramate:
Etant donné que le topiramate a généralement été administré en même temps que d'autres antiépileptiques, il n'existe pas forcément un lien de cause à effet entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.
Traitement d'appoint de l'épilepsie
Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes
Le tableau 2 présente les effets indésirables qui ont été mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour le traitement d'appoint de l'épilepsie à la posologie recommandée (200–400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausées, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l'élocution, vision trouble, diminution de l'appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.
Tableau 2: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre en traitement d'appoint de l'épilepsie

Système/Classe d'organes

Topiramate
200-400 mg/jour

Topiramate
600-1000 mg/jour

Placebo

(n= 354)

(n= 437)

(n= 382)

Effet indésirable

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

5,4

6,2

1,8

Diminution de l'appétit

5,1

8,7

3,7

Troubles psychiatriques

Ralentissement des fonctions intellectuelles

8,2

19,5

3,1

Trouble de la capacité à s'exprimer oralement

4,5

9,4

1,6

Confusion

3,1

5,0

0,8

Dépression

3,1

11,7

3,4

Troubles du sommeil

3,1

6,4

4,5

Agressivité

2,8

3,2

1,8

Agitation

1,7

2,3

1,3

Colère

1,7

2,1

0,5

Anxiété

1,7

6,6

2,9

Désorientation

1,7

3,2

1,0

Humeur changée

1,7

4,6

1,0

Troubles du système nerveux

Somnolence

17,8

17,4

8,4

Obnubilation

16,4

34,1

13,6

Paresthésies

8,2

17,2

3,7

Troubles de la coordination

7,1

11,4

4,2

Nystagmus

6,2

11,7

6,8

Léthargie

5,6

8,0

2,1

Troubles de l'élocution

5,4

6,2

1,0

Troubles de la mémoire

5,1

10,8

1,8

Troubles de l'attention

4,5

11,9

1,8

Tremblements

4,0

9,4

5,0

Amnésie

3,4

5,3

1,0

Troubles de l'équilibre

3,4

3,9

2,4

Hypoesthésie

3,1

5,9

1,0

Tremblement intentionnel

3,1

4,8

2,9

Troubles du goût

1,4

4,3

0,8

Perturbation intellectuelle

1,4

5,0

1,3

Troubles du langage

1,1

2,7

0,5

Troubles oculaires

Diplopie

7,3

12,1

5,0

Vision trouble

5,4

8,9

2,4

Troubles de la vision

2,0

1,4

0,3

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

6,8

15,1

8,4

Diarrhée

5,1

14,0

5,2

Douleurs abdominales

3,7

3,9

2,1

Constipation

3,7

3,2

1,8

Troubles gastriques

3,1

3,2

1,3

Dyspepsie

2,3

3,0

2,1

Sécheresse de la bouche

1,7

3,7

0,3

Douleurs ventrales

1,1

2,7

0,8

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Myalgie

2,0

2,5

1,3

Crampes musculaires

1,7

2,1

0,8

Douleurs thoraciques musculo-squelettiques

1,1

1,8

0,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

13,0

30,7

11,8

Irritabilité

9,3

14,6

3,7

Asthénie

3,4

3,0

1,8

Trouble de la marche

1,4

2,5

1,3

Investigations

Perte de poids

9,0

11,9

4,2

Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
Le tableau 3 présente les effets indésirables mentionnés par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l'appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l'attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l'équilibre et constipation.
Tableau 3: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie

Système/classe d'organes

Topiramate

Placebo

(n= 104)

(n=102)

Effet indésirable

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

19,2

12,7

Anorexie

5,8

1,0

Troubles psychiatriques

Agressivité

8,7

6,9

Troubles du comportement

5,8

3,9

Confusion

2,9

2,0

Altération de l'humeur

2,9

2,0

Troubles du système nerveux

Somnolence

15,4

6,9

Léthargie

13,5

8,8

Troubles de l'attention

10,6

2,0

Troubles de l'équilibre

5,8

2,0

Obnubilation

4,8

2,9

Troubles de la mémoire

3,8

1,0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Saignements de nez

4,8

1,0

Troubles gastro-intestinaux

 

 

Constipation

5,8

4,9

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Exanthème

6,7

5,9

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

16,3

4,9

Irritabilité

11,5

8,8

Trouble de la marche

4,8

2,0

Investigations

 

 

Perte de poids

9,6

1,0

Epilepsie – Monothérapie
Qualitativement, les effets secondaires observés lors d'études sur la monothérapie étaient comparables à ceux observés lors d'études sur le traitement d'appoint. A l'exception des paresthésies et de l'abattement/fatigue, ces effets secondaires sont apparus avec une incidence égale ou plus faible dans les études sur la monothérapie.
Adultes
Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés:
Troubles du métabolisme
Très fréquent: perte de poids.
Troubles du système nerveux central
Très fréquent: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (25%).
Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les adultes
Le tableau 4 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.
Tableau 4: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en double aveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
400 mg/jour

(n= 257)

(n= 153)

Evénement indésirable

%

%

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Anémie

0,8

2,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Anorexie

3,5

12,4

Diminution de l'appétit

2,3

2,6

Troubles psychiatriques

Dépression

4,3

8,5

Anxiété

3,9

6,5

Ralentissement des fonctions intellectuelles

2,3

4,6

Trouble de la capacité à s'exprimer verbalement

3,5

4,6

Humeur dépressive

0,8

2,6

Altération de l'humeur

0,4

2,0

Fluctuations d'humeur

1,6

2,0

Troubles du système nerveux

Paresthésies

18,7

40,5

Troubles de la mémoire

1,2

7,2

Troubles du goût

2,3

5,9

Hypoesthésie

4,3

5,2

Troubles de l'équilibre

1,6

3,3

Troubles de l'élocution

1,6

2,6

Troubles cognitifs

0,4

2,0

Léthargie

1,2

2,0

Perturbation intellectuelle

0,8

2,0

Ralentissement psycho-moteur

0

2,0

Sédation

0

1,3

Pertes dans le champ visuel

0,4

1,3

Troubles oculaires

Œil sec

0

1,3

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Douleurs auriculaires

0

1,3

Tinnitus

1,6

1,3

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1,2

2,0

Rhume

0

1,3

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

5,4

6,5

Paresthésies orales

1,2

3,3

Sécheresse de la bouche

0,4

2,6

Gastrite

0,8

2,6

Douleurs ventrales

1,2

2,0

Reflux gastro-œsophagien

0,4

2,0

Saignement des gencives

0

1,3

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Exanthème

0,4

3,9

Chute de cheveux

1,6

3,3

Prurit

0,4

3,3

Hypoesthésie dans le visage

0,4

2,0

Prurit généralisé

0

1,3

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Crampes musculaires

2,7

3,3

Douleurs articulaires

1,9

2,0

Myoclonies

0,4

1,3

Troubles rénaux et urinaires

Néphrolithiase

0

2,6

Dysurie

0,8

2,0

Pollakiurie

0,8

2,0

Troubles des organes de reproduction et des seins

Dysfonctionnement érectile

0,8

1,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

15,2

14,4

Asthénie

3,5

5,9

Irritabilité

3,1

3,3

Investigations

Perte de poids

7,0

17,0

Enfants
Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence ≥10% chez les enfants traités par topiramate: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l'attention, pyrexie et alopécie.
Tableau 5: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
400 mg/jour

(n= 77)

(n= 63)

Evénement indésirable

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

1,3

4,8

Troubles psychiatriques

Ralentissement des fonctions intellectuelles

0

4,8

Altération de l'humeur

1,3

4,8

Dépression

0

3,2

Troubles du système nerveux

Paresthésies

3,9

15,9

Troubles de l'attention

3,9

7,9

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Vertigo

0

3,2

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Saignements de nez

0

3,2

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

3,9

9,5

Vomissements

3,9

4,8

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Chute de cheveux

0

6,3

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Pyrexie

0

6,3

Asthénie

0

4,8

Investigations

Perte de poids

7,8

20,6

Troubles sociaux

Troubles de l'apprentissage

0

3,2

Migraine
Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo dans la prophylaxie de la migraine chez l'adulte
Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausées, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l'appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l'attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s'exprimer verbalement.
Les patients sous topiramate ont noté des changements de poids dont les moyennes exprimées en pour cent étaient dose-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, aucun changement de poids de ce type n'a été observé.
En moyenne, les changements de poids étaient de 0,0% dans le groupe placebo et de 2,3% dans le groupe traité par 50 mg de topiramate, 3,2% dans le groupe traité par 100 mg et 3,8% dans le groupe traité par 200 mg.
Le tableau 6 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine.
Tableau 6: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine

Système/classe d'organes

Topiramate
50 mg/jour

Topiramate
100 mg/jour

Topiramate
200 mg/jour

Placebo

(n= 227)

(n= 374)

(n= 501)

(n= 436)

Evénement indésirable

%

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

3,5

7,5

7,2

3,0

Diminution de l'appétit

5,7

7,0

6,8

3,0

Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil

4,8

7,0

5,6

3,9

Anxiété

4,0

5,3

5,0

1,8

Troubles de la capacité à s'exprimer verbalement

6,6

5,1

5,2

1,4

Dépression

3,5

4,8

7,4

4,1

Humeur dépressive

0,4

2,9

2,0

0,9

Confusion

0,4

1,6

2,0

1,1

Fluctuations d'humeur

1,8

1,3

1,0

0,2

Labilité affective

0,4

1,1

0,2

0,2

Ralentissement des fonctions intellectuelles

1,8

1,1

3,4

1,4

Troubles du système nerveux

Paresthésies

35,7

50,0

48,5

5,0

Troubles du goût

15,4

8,0

12,6

0,9

Hypoesthésie

5,3

6,7

7,4

1,4

Troubles de l'attention

2,6

6,4

9,2

2,3

Somnolence

6,2

5,1

6,8

3,0

Troubles de la mémoire

4,0

4,5

6,2

1,6

Amnésie

3,5

2,9

5,2

0,5

Tremblements

1,3

1,9

2,4

1,4

Troubles de l'équilibre

0,4

1,3

0,4

0

Perturbation intellectuelle

0,4

1,1

1,8

0,9

Troubles oculaires

Vision trouble

4,0

2,4

4,4

2,5

Troubles de l'oreille

Tinnitus

0,4

1,3

1,6

0,7

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

1,3

2,7

1,6

1,4

Saignements de nez

0,4

1,1

0,6

0,5

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

9,3

13,6

14,6

8,3

Diarrhée

9,3

11,2

10,0

4,4

Sécheresse de la bouche

1,8

3,2

5,0

2,5

Paresthésies orales

1,3

2,9

1,6

0,5

Constipation

1,8

2,1

1,8

1,4

Ballonnements

0

1,3

0,2

0,2

Troubles gastriques

2,2

1,3

1,0

0,2

Reflux gastro-oesophagien

0,4

1,1

1,2

0,5

Troubles musculosquelettiques, du tissus conjonctif et des os

Myoclonies

1,8

1,3

1,8

0,7

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Abattement/Fatigue

15,0

15,2

19,2

11,2

Asthénie

0,9

2,1

2,6

0,5

Irritabilité

3,1

1,9

2,4

0,9

Soif

1,3

1,6

1,0

0,5

Investigations

Perte de poids

5,3

9,1

10,8

1,4

Données provenant d'autres études cliniques
Dans le tableau 7 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
Tableau 7: Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou rapportés par des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, acidose métabolique, polydipsie.

Troubles psychiatriques

Troubles du comportement, anorgasmie, apathie, pleurs, distraction, trouble de l'excitation sexuelle, bégaiement, réveil matinal précoce, humeur exaltée, euphorie, émoussement affectif, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, hypomanie, troubles de l'endormissement, manque d'expressions verbales spontanées, diminution de la libido, indifférence, perte de la libido, manie, troubles de la continuité du sommeil, diminution de la sensation d'orgasme, attaques de panique, troubles paniques, réaction de panique, paranoïa, persévération, troubles de la lecture, agitation, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide, tristesse, pensée anormale.

Troubles du système nerveux

Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, apraxie, aura, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise partielle complexe, convulsion, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l'écriture, dyskinésie, dysphasie, dystonie, tremblement essentiel, crise de grand, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypo-osmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.

Troubles oculaires

Troubles de l'accommodation, trouble de la perception de la profondeur, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale, glaucome, augmentation du flux lacrymal, mydriase, héméralopie, photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome, réduction de l'acuité visuelle.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Surdité, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale, troubles de l'oreille, troubles auditifs.

Troubles cardiaques

Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations.

Troubles vasculaires

Rougeur cutanée (flush), bouffées de chaleur, hypotension orthostatique, syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie, dyspnée d'effort, nez bouché, hypersécrétion paranasale des sinus.

Troubles gastrointestinaux

Troubles abdominaux, douleurs hypogastriques, sensibilité abdominale, mauvaise haleine, troubles épigastriques, flatulences, glossodynie, hypoesthésie orale, douleurs buccales, pancréatite, salivation excessive.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisé.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs latérales, épuisement musculaire, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique.

Troubles rénaux et urinaires

Calcul urétéral, calculs dans les voies urinaires, hématurie, incontinence, incontinence d'urgence, colique néphrétique, douleurs rénales, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Troubles sexuels fonctionnels.

Troubles généraux

Oedème facial, sensation d'anormalité, impression d'ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d'être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.

Investigations

Diminution de la concentration de bicarbonate, présence de cristaux urinaires, test de la marche en tandem anormal, diminution de la numération leucocytaire.

Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Eosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit.

Troubles psychiatriques

Colère, apathie, pleurs, distraction, trouble de la capacité à s'exprimer verbalement, difficultés d'endormissement, insomnie, troubles de la continuité du sommeil, fluctuations d'humeur, persévération, troubles du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide.

Troubles du système nerveux

Troubles du rythme circadien du sommeil, convulsion, troubles de l'élocution, troubles du goût, crise de grand mal, hypoesthésie, perturbation mentale, nystagmus, troubles de l'odorat, mauvaise qualité du sommeil, hyperactivité psychomotrice, ralentissement psychomoteur, syncope, tremblements.

Troubles oculaires

Diplopie, augmentation du flux lacrymal, vision trouble.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Douleurs auriculaires.

Troubles cardiaques

Palpitations, bradycardie sinusale.

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Nez bouché, hypersécrétion des sinus, rhume.

Troubles gastro-intestinaux

Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastro-oeophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs articulaires, raideur musculo-squelettique, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence, incontinence d'urgence, pollakiurie.

Troubles généraux

Sentiment d'anormalité, hyperthermie, sensation d'être malade, lourdeur.

Examens de laboratoire
Dans les études cliniques, on a constaté une diminution moyenne de la concentration de bicarbonate dans le sérum de 4 mmol/l en liaison avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans des études en double aveugle, on a observé une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium en dessous de 3,5 mmol/l, chez 0,4% des patients traités par le topiramate et chez 0,1% des patients ayant reçu le placebo.
Expériences acquises après introduction sur le marché
En plus des effets secondaires qui sont apparus pendant les essais cliniques du topiramate, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le monde chez des patients ayant été traités par topiramate après l'autorisation de mise sur le marché.
Dans le tableau 9 sont listés les effets indésirables qui sont apparus pour la première fois après l'introduction du topiramate sur le marché. Les données concernant les fréquences de survenue correspondent à la convention suivante:
Très fréquents ≥1/10
fréquents ≥1/100 à <1/10
occasionnels ≥1/1'000 à <1/100
rares ≥1/10'000 à 1/1'000
très rares <1/10'000, y compris cas isolés.
Dans le tableau 9, les effets indésirables sont listés selon leur catégorie de fréquence d'après les rapports spontanés.
Tableau 9: Effets indésirables apparus après l'introduction du topiramate sur le marché, par catégories de fréquence estimée d'après les rapports spontanés

Infections et infestations

Très rares:

Rhinopharyngite

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très rares:

Neutropénie

Troubles du système immunitaire

Très rares:

Oedème allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares:

Hyperammoniémie

Encéphalopathie hyperammoniémique

Troubles psychiatriques

Très rares:

Désespoir

Troubles oculaires

Très rares:

Perceptions oculaires anormales

Glaucome à angle fermé

Trouble du mouvement oculaire

Oedème de la paupière

Myopie, maculopathie, oedème conjonctival

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rares:

toux

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très rares:

Erythème multiforme

Oedème périorbital

Syndrome de Stevens-Johnson

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très rares:

Gonflement articulaire

Troubles dans les extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Très rares:

Acidose tubulaire rénale

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très rares:

Oedème généralisé

Symptômes grippaux

Investigations

Très rares:

Prise de poids

Surdosage

Symptômes
Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures, suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
Traitement
En cas de surdosage aigu de topiramate, vider immédiatement l'estomac en procédant à un lavage gastrique ou en induisant les vomissements si la prise est récente. Des tests in vitro ont montré que le charbon activé absorbe le topiramate. L'hémodialyse est une méthode adéquate pour éliminer le topiramate de l'organisme. Veiller à une bonne hydratation du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX11
Le topiramate est classé sous les monosaccharides sulfamate-substitués. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent vraisemblablement à son effet anticonvulsivant, ont été établies:
Le topiramate diminue quantitativement la production du potentiel d'action. Lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, le topiramate diminue le nombre de potentiels d'action déclenchés. Cet effet indique une activité sur les canaux sodium voltage-dépendants («state dependent»).
Le topiramate augmente nettement l'activité du GABA sur certains récepteurs GABA, mais n'influence apparemment pas l'effet du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA.
Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des sous-types kaïnate/AMPA des récepteurs glutaminergiques.
En outre, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.
Efficacité clinique
Epilepsie
Les résultats des études cliniques prouvent l'efficacité du topiramate en monothérapie dans l'épilepsie chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) et en traitement adjuvant chez les adultes et les enfants (âgés de 2 à 16 ans) dans le traitement des crises partielles, des crises tonico-cloniques généralisées primaires et dans le syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 ans et plus.
1. Epilepsie – Traitement d'appoint
Essais contrôlés chez les patients souffrant de crises partielles
Adultes atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre dans ces études au maximum deux antiépileptiques. Dans toutes les études, les patients ont été amenés progressivement aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une phase initiale de 4 à 12 semaines. Les patients qui pendant la phase initiale avaient un nombre minimal préalablement spécifié de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (12 crises pour la phase initiale de 12 semaines, 8 crises pour la phase initiale de 8 semaines et 3 crises pour la phase initiale de 4 semaines) ont été attribués par randomisation à prendre un placebo ou une dose fixée de topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Les patients ont reçu comme dose initiale 100 mg de topiramate par jour; la dose a été ensuite augmentée, à intervalles d'une ou deux semaines, par paliers de 100 ou 200 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre, sauf lorsqu'une augmentation était impossible pour cause d'intolérance. Après la phase d'ajustement de la dose, les patients ont commencé la phase de stabilisation de 4, 8 ou 12 semaines. Le nombre des patients attribués par randomisation aux diverses doses et les valeurs moyennes et médianes des doses effectives dans la phase d'ajustement sont représentés dans le tableau 10.
Patients pédiatriques de 2 à 16 ans atteints de crises partielles
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Dans cette étude, on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
Etudes contrôlées chez les patients atteints de crises tonico-cloniques primaires généralisées
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
Etudes contrôlées chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
Tableau 10: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées contre placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint

Protocole

Résultats
Efficacité

Placebo

Dose cible (mg/jour)

200

400

600

800

1000

≈6 mg/kg/jour*

Crises partielles

Etudes chez les adultes

YD

N

45

45

45

46




% réduction moyenne de la fréquence des crises

11.6

27.2a

47.5b

44.7c




% répondeurs

18

24

44d

46d




YE

N

47



48

48

47


% réduction moyenne de la fréquence des crises

1.7



40.8c

41.0c

36.0c


% répondeurs

9



40c

41c

36d


Y1

N

24


23





% réduction moyenne de la fréquence des crises

1.1


40.7e





% répondeurs

8


35d





Y2

N

30



30




% réduction moyenne de la fréquence des crises

-12.2



46.4f




% répondeurs

10



47c




Y3

N

28




28



% réduction moyenne de la fréquence des crises

-20.6




24.3c



% répondeurs

0




43c



Etudes chez les enfants

YP

N

45






41

% réduction moyenne de la fréquence des crises

10.5






33.1d

% répondeurs

20






39

h Crises tonico-clonique primaires généralisées

YTC

N

40






39

% réduction moyenne de la fréquence des crises

9.0






56.7d

% répondeurs

20






56c

YTCE

N

40






39

% réduction moyenne de la fréquence des crises

33.2






57.1d

% répondeurs

35






54c

i Syndrome de Lennox-Gastaut

YL

N

49






46

% réduction moyenne de la fréquence des crises

-5.1






14.8d

% répondeurs

14






28g

Amélioration de la gravité des crisesj

28






52d

Comparaisons avec le placebo:
a p= 0,080;
b p ≤0,010;
c p ≤0,001;
d p ≤0,050;
e p= 0,065;
f p ≤0,005;
g p= 0,071.
h % de réduction moyenne et % de répondeurs sont indiqués pour les crises TCPG.
i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c.-à.-d. les crises toniques ou atoniques.
j Pourcentage des sujets ayant montré une amélioration minimale, grande ou très grande par rapport à la ligne de départ.
* Pour les protocoles YP, YTC et YTCE, des doses cibles spécifiques au protocole (<9,3 mg/kg/jour) ont été assignées sur la base du poids des sujets pour s'approcher d'une posologie de 6 mg/kg par jour; ces posologies correspondent aux posologies de 125, 175, 225 et 400 mg/jour.
L'analyse des sous-groupes de ces études sur l'efficacité antiépileptique des comprimés pelliculés de topiramate n'a révélé aucune différence quant au sexe, à la race, à l'âge, aux fréquences des crises par rapport aux valeurs initiales ou aux antiépileptiques supplémentaires.
2. Epilepsie – Monothérapie
Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les investigateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0,002) pour le groupe à forte dose.
Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose n'ont pas présenté de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à l'exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
3. Migraine
Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés contre placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison avec le placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47.8 mg/jour, 88.3 mg/jour et 132.1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0.8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).
Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46.5 mg/jour, 85.6 mg/jour et 150.2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1.1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0,008 et <0,001).
Dans les deux études, aucune différence apparente n'a été constatée concernant l'effet du traitement à l'intérieur des sous-groupes spécifiques à l'âge ou au sexe.
Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0.8 périodes/mois), la réduction était de 1.6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1.1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Conformément au protocole statistique, ces différences n'étaient pas significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1.6, 1.1, 1.6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
Les posologies journalières moyennes étaient de 87.9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour, de 124.2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour et de 129.6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116.3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour.

Pharmacocinétique

Absorption
Le topiramate est rapidement et bien résorbé. La résorption moyenne d'une dose de 100 mg de 14C-topiramate est au moins de 81% selon la radioactivité retrouvée dans l'urine. La nourriture n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
Distribution
Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu'à 1200 mg est de 0.55–0.8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s'agit d'une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l'AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l'état d'équilibre, 4 à 8 jours peuvent s'avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.
Métabolisme
Chez les volontaires sains, 20% du topiramate seulement sont métabolisés. Chez les patients traités simultanément par d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques, le topiramate est métabolisé jusqu'à 50%. Six métabolites ont été isolés du plasma, de l'urine et des fèces.
Deux métabolites, conservant dans une large mesure la structure du topiramate, ont déployé dans des tests un effet anticonvulsivant faible ou nul.
Elimination
Chez l'être humain, le topiramate sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale. Après administration orale, la clairance plasmatique totale est de 20 à 30 ml/min.
Après plusieurs doses de topiramate deux fois 50 mg ou 100 mg/jour, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est de 21 heures environ.
Cinétique pour certain groupes de patients
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <70 ml/min), la clairance plasmatique et la clairance rénale du topiramate sont diminuées. C'est pourquoi, à une dose donnée, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de topiramate plus élevées sont attendues chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Par ailleurs, à toutes les doses, les patients insuffisants rénaux nécessitent un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre. La moitié de la dose initiale habituelle et de la dose d'entretien habituelle est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère.
La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez les patients âgés, dans la mesure où ils ne présentent pas de maladies rénales.
Le topiramate est éliminé efficacement du plasma par une hémodialyse. Une durée prolongée de l'hémodialyse peut provoquer une chute de la concentration de topiramate en dessous de la valeur nécessaire au maintien d'un effet antiépileptique. Une dose supplémentaire de topiramate peut s'avérer nécessaire pour éviter une chute rapide de la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse. L'ajustement effectif de la dose doit tenir compte 1) de la durée de la séance de dialyse, 2) du taux de clairance du système de dialyse utilisé et 3) de la clairance rénale réelle du topiramate chez le patient dialysé.
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26%. C'est pourquoi le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Cinétique chez les enfants de 2 à 12 ans
La pharmacocinétique du topiramate chez l'enfant a, comme chez l'adulte, un cours linéaire sous traitement «add-on», avec une clairance plasmatique dose-dépendante et des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre qui augmentent proportionnellement à la dose administrée. Chez l'enfant, une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez l'adulte ont été observées, raison pour laquelle les concentrations plasmatiques peuvent être plus basses chez l'enfant que chez l'adulte pour la même dose en mg/kg. Comme chez l'adulte, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont diminuées chez l'enfant en cas d'administration concomitante d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.

Données précliniques

Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont été observés dans le domaine d'exposition utilisé en thérapeutique humaine.
Au cours d'une étude de carcinogenèse chez la souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).
Le topiramate s'est avéré exempt d'effets mutagènes dans toutes les études de toxicité génétique.
Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait un poids corporel réduit également pendant la période de lactation.
Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). On n'a décelé aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur); de même, les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58642 (Swissmedic).

Présentation

Topiramate Spirig HC 25 mg 60 comprimés pelliculés [B]
Topiramate Spirig HC 50 mg 60 comprimés pelliculés [B]
Topiramate Spirig HC 100 mg 60 comprimés pelliculés [B]
Topiramate Spirig HC 200 mg 60 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Août 2018.

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