Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA02
Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de la bactérie Escherichia coli, génétiquement modifiée par l’adjonction du gène codant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain.
Mécanisme d’action
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain est une glycoprotéine régulant la formation de granulocytes neutrophiles fonctionnels et leur libération de la moelle osseuse.
Pharmacodynamie
Le G-CSF contenu dans TevaGrastim entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des granulocytes neutrophiles circulant dans le sang, qui s’accompagne d’une augmentation mineure du nombre de monocytes. Chez quelques patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement le nombre de granulocytes éosinophiles et basophiles circulants par rapport à la valeur normale. Cette éosinophilie ou cette basophilie existent parfois chez certains patients avant même l’instauration du traitement. Dans la fourchette posologique recommandée, cette augmentation du taux sanguin de neutrophiles est dose-dépendante.
Les neutrophiles produits par le corps humain en réponse au traitement par le filgrastim entraînent une phagocytose et une production de superoxydes normales ou accrues, comme l’ont montré des tests.
L’utilisation du filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces progéniteurs du sang circulant (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) peuvent être prélevés, puis reperfusés après un traitement cytotoxique aplasiant – soit à la place, soit en plus d’une greffe de moelle osseuse. En outre, des PBPC peuvent être administrés en traitement adjuvant après une thérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la régénération hématologique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
Au terme du traitement par le filgrastim, le taux de neutrophiles dans le sang décroît environ de moitié en 1 à 2 jours et retrouve une valeur normale en 1 à 7 jours. Le traitement par le filgrastim entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée d’une neutropénie ainsi que des épisodes fébriles associés que l’on observe fréquemment après chimiothérapie cytostatique ou après chimiothérapie aplasiante suivie d’une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie qui reçoivent également du filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils nécessitent moins d’antibiotiques comparativement aux patients soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation consécutive à une chimiothérapie d’induction chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. La fréquence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans de telles conditions. L’efficacité du G-CSF n’a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d’une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà de faibles taux de leucocytes avant l’instauration du traitement (par exemple après une radiothérapie étendue et/ou des cycles répétés de chimiothérapie) Chez ces patients, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l’adaptation habituelle des doses de chimiothérapies.
Le traitement par le filgrastim chez l’enfant ou l’adulte atteint de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu’une diminution des infections et de leurs conséquences.
L’utilisation du filgrastim chez les patients présentant une infection à VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d’administrer des médicaments antiviraux et/ou d’autres produits myélosuppressifs au dosage habituel. Rien n’indique que la prolifération du VIH est plus importante chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.
L’efficacité et l’innocuité de TevaGrastim ont été démontrées dans des études de phase III randomisées, contrôlées, chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon et de lymphome non hodgkinien.
Dans l’étude pivot réalisée chez 348 patients(es) atteints(es) de cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été pris comme critère d’efficacité primaire en comparaison au produit de référence et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jours dans les deux groupes verum, celle-ci a été significativement prolongée dans le groupe placebo, à savoir en moyenne de 3,8 jours.
Pendant le premier cycle de chimiothérapie, le nombre de neutrophiles (ANC) a diminué sous placebo à partir du 2 e  jour et a atteint le nadir au 11 e jour.
Dans le groupe TevaGrastim et dans le groupe de référence, les valeurs de l’ANC ont augmenté jusqu’à un maximum le 3 e jour, ont atteint le nadir le 7 e jour, puis ont augmenté jusqu’à un deuxième maximum le 11 e jour.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, le nadir moyen de l’ANC a été de 0,16× 10 9 /l dans le groupe placebo, c.-à-d. plus bas que dans les deux groupes verum (0,66× 10 9 /l).
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, la durée jusqu’au rétablissement de l’ANC a été comparable (environ 8 jours) avec TevaGrastim et le produit de référence, tandis que l’ANC ne s’est rétabli qu’au bout de 14 jours dans le groupe placebo.
Dans une autre étude réalisée chez 240 patients atteints d’un cancer du poumon, la sécurité et la tolérance de TevaGrastim ont été évaluées en comparaison au produit de référence pendant au maximum 6 cycles de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous TevaGrastim.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, la durée moyenne de la neutropénie sévère (DSN) a été de 0,5 jour dans le groupe TevaGrastim et de 0,3 jour dans le groupe de référence. Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, l’ANC a atteint un premier maximum au bout de 5 jours, aussi bien sous TevaGrastim que sous le produit de référence. Le nadir a été atteint après 11 jours sous TevaGrastim et après 12 jours sous le produit de référence.
Dans une troisième étude menée chez 90 patients atteints de lymphomes non hodgkiniens, l’efficacité et la tolérance de TevaGrastim ont été évaluées par rapport au produit de référence pendant une durée de 6 cycles maximum de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous TevaGrastim.
La durée moyenne de la neutropénie sévère pendant le 1 er  cycle de chimiothérapie a été de 0,5 jour dans le groupe TevaGrastim et de 0,9 jour dans le groupe de référence.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, l’ANC a atteint un premier maximum au bout de 4 jours aussi bien sous TevaGrastim que sous le produit de référence et un deuxième maximum au bout de 11 jours. Le nadir a été atteint après 9 jours dans les deux groupes thérapeutiques.
L’ANC moyen pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été de 1,7× 10 9 /l dans le groupe TevaGrastim et de 1,1× 10 9 /l dans le groupe de référence.
En moyenne, la valeur de l’ANC s’est rétablie pendant le 1 er cycle de chimiothérapie au bout de 6 jours (TevaGrastim) et de 6,7 jours (référence).