CompositionPrincipes actifs
Clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas, acidum acetylsalicylicum.
Excipients
Couche clopidogrel: mannitol (E 421), macrogol 6000 (E 1521), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, huile de ricin hydrogénée.
Couche acide acétylsalicylique: cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, acide stéarique, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage: lactose monohydraté 8 mg, hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), triacétine (E 1518), oxyde de fer rouge (E 172), cire de carnauba (E 903).
Indications/Possibilités d’emploiDuoPlavin est une combinaison fixe de clopidogrel et d'acide acétylsalicylique (AAS) indiqué pour la prévention secondaire des évènements athérothrombotiques, dans le cadre de la continuation du traitement des adultes, déjà sous traitement combinant les deux principes actifs de DuoPlavin, dans les conditions suivantes:
·lors de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q);
·après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST;
·après pose de stent coronarien.
Posologie/Mode d’emploiRéservé aux adultes.
DuoPlavin doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors des repas.
Syndrome coronaire aigu et en cas de stent
Chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST et en cas de stent: initier le traitement par une dose de charge de clopidogrel et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé de DuoPlavin. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique «Propriétés/Effets»). En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.
Infarctus du myocarde
Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse: le traitement doit être initié le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Initier le traitement avec ou sans dose de charge de 300 mg de clopidogrel et continuer à long terme par l'administration quotidienne d'un comprimé de DuoPlavin (voir «Propriétés / Effets»). Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement doit être initié sans dose de charge de clopidogrel. En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.
En cas d'oubli d'une prise:
·si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise: le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel;
·si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu: le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Cependant, on ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade. DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population. DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans. En outre, il convient de prendre en considération la possible survenue d'un syndrome de Reye, bien qu'elle soit très rare.
Génotype / polymorphismes génétiques
Une faible métabolisation par le CYP2C19 (2C19 «poor metaboliser») est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. Le schéma posologique optimal chez les métaboliseurs faibles reste encore à être déterminé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsDû à la présence des deux composants du produit, DuoPlavin est contre-indiqué en cas de:
·hypersensibilité aux principes actifs ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines,
·lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,
·insuffisance hépatique sévère,
·diathèses hémorragiques.
De plus, du fait de la présence d'AAS, le produit est aussi contre-indiqué dans les cas suivants:
·patients allergiques aux salicylates et/ou autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), patients souffrant d'un syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux, patients atteints d'une mastocytose, chez lesquels l'utilisation de l'acide acétylsalicylique peut entraîner des réactions d'hypersensibilité sévère (comme un choc circulatoire accompagné de bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie et vomissements).
·insuffisance rénale sévère,
·3ème trimestre de la grossesse (voir «Grossesse, allaitement»).
Mises en garde et précautionsSaignements et troubles hématologiques
En tant que double agent antiagrégant plaquettaire, DuoPlavin doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités par d'autres AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2, de l'héparine, des anti-GP IIb/IIIa, des thrombolytiques, ou des inducteurs puissants du CYP2C19.
Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, sera effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après des gestes cardiaques invasifs ou de la chirurgie.
En cas d'intervention chirurgicale programmée et si l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas nécessaire, il convient d'envisager le traitement par un seul antiagrégant plaquettaire ou d'interrompre DuoPlavin 7 jours avant l'intervention.
Les patients doivent être informés au sujet des signes et symptômes d'effets secondaires gastro-intestinaux et des mesures à prendre s'ils apparaissent. Les patients doivent également être informés que le traitement par DuoPlavin peut allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée). Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par DuoPlavin avant la prescription d'un nouveau médicament ou avant un geste chirurgical programmé.
Les médicaments pouvant provoquer des lésions gastro-intestinales (AINS, par exemple) seront administrés avec prudence chez les malades traités par DuoPlavin.
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été observés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition.
Le PTT est une complication potentiellement mortelle qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu'une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir «Effets indésirables»).
Hémophilie acquise
Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement par clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
Accident vasculaire cérébral transitoire
Chez les patients souffrant d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral, qui courent le risque de présenter des événements ischémiques récurrents, la combinaison d'AAS et de clopidogrel a été démontrée comme augmentant les saignements majeurs.
Infarctus du myocarde récent
En cas d'infarctus du myocarde récent, le clopidogrel ne doit pas être utilisé après traitement fibrinolytique par la streptokinase. Dans ces conditions, les saignements ont été plus fréquents qu'avec d'autres traitements thrombolytiques.
Précautions en raison d'AAS
Du fait de la présence d'AAS, la prudence est requise
·chez les patients avec des antécédents d'asthme et d'allergies (p.ex. réactions cutanées, rhume des foins, urticaire) à cause du risque accru de réactions d'hypersensibilité,
·en cas de goutte, car de faibles doses d'AAS augmentent les concentrations d'urate.
·Il y a un risque de survenue d'un syndrome de Reye, lorsque l'AAS est administré aux enfants et adolescents présentant des infections virales et/ou de la fièvre. (Le syndrome de Reye est une encéphalopathie très rare, mais potentiellement mortelle dont les principaux symptômes sont de forts vomissements, ainsi que des troubles de la connaissance et de la fonction hépatique).
·L'alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu'il est pris avec l'AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignements, en particulier en cas de consommation excessive d'alcool pendant le traitement avec Duoplavin (voir «Interactions»).
·Ce médicament doit être administré sous surveillance médicale stricte chez les patients atteints de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) en raison du risque d'hémolyse (voir «Effets indésirables»).
·Un traitement concomitant avec la lévothyroxine devrait par ailleurs être évité (voir «Interactions»).
Gastrointestinal
Il faut utiliser DuoPlavin avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'ulcère peptique, d'hémorragie gastro-duodénale ou des symptômes mineurs au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur, car cela peut être dû à des ulcérations gastriques pouvant causer des saignements gastriques.
Des effets secondaires gastro-intestinaux tels que douleurs de l'estomac, brûlures d'estomac, nausées, vomissements et saignements gastro-intestinaux peuvent apparaître. Bien que des symptômes mineurs au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur, comme la dyspepsie, soient fréquents et puissent apparaître à tout moment pendant le traitement, le médecin doit rester vigilant quant à l'apparition d'éventuels signes d'ulcération et de saignements même en l'absence de symptômes gastro-intestinaux préalables.
La prise concomitante de nicorandil et d'AINS comme l'acide acétylsalicylique (ASA) ou l'acétylsalicylate de lysine (LAS), augmente le risque de complications sévères (ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie).
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique
Sur la base des données de la littérature, les patients avec une réduction d'origine génétique de la fonction du CYP2C19 ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, ont des réponses antiplaquettaires diminuées et, de ce fait, sont généralement exposés à un taux supérieur d'événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde par rapport aux patients avec une fonction du CYP2C19 normale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L'association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 (e.g. les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être évitée (voir rubrique «Interactions»).
L'utilisation de médicaments stimulant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d'entraîner une augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une augmentation du risque de saignements. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 est déconseillée (voir «Interactions»).
Allergies croisées entre thiénopyridines
L'anamnèse du patient doit permettre d'évaluer l'existence d'une hypersensibilité à une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) car des cas d'hypersensibilité croisée entre thiénopyridines ont été rapportés (voir section «Effets indésirables»).
Excipients
DuoPlavin contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
InteractionsMédicaments associés à un risque de saignement
L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
Interactions entre le clopidogrel et d'autres médicaments
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments stimulant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel.
La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C19 entraînant une augmentation du taux du métabolite actif de clopidogrel ainsi qu'une inhibition plaquettaire. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique.
Bien que la démonstration de l'inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l'association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée sauf en cas de nécessité absolue. Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
En raison des risques d'interaction, l'association avec d'autres médicaments inhibant le CYP2C19, notamment la fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol est déconseillée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Anticoagulants injectables
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n'a pas été formellement établie, par conséquent l'administration simultanée de DuoPlavin et d'héparine devra être faite avec prudence.
Nicorandil
La prise concomitante de nicorandil et d'AINS comme l'acide acétylsalicylique (ASA) ou l'acétylsalicylate de lysine (LAS), augmente le risque de complications sévères (ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie) (voir «Mises en garde et précautions»).
Thrombolytiques
La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques et non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée d'AAS, de thrombolytiques et d'héparines. Cependant, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase (voir «Mises en garde et précautions»), impose la prudence. La tolérance de l'administration concomitante de DuoPlavin et d'autres agents thrombolytiques n'a pas été formellement établie et impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Anticoagulants oraux
Lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo (clopidogrel versus placebo associé à la warfarine chez les patients présentant une fibrillation auriculaire) la coadministration de clopidogrel n'a modifié ni la pharmacodynamie (INR) ni la pharmacocinétique de la warfarine.
L'administration concomitante de clopidogrel et de warfarine est susceptible de s'accompagner d'un risque accru de saignements. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. Ces associations ne sont donc pas recommandées.
Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d'autres AINS. Par conséquent, l'association DuoPlavin/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du cytochrome P450 2C9 (les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés). Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres traitements administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'exercent pas d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
Médicaments substrats du CYP2C8
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) doit être réalisée avec prudence.
Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
Rosuvastatine
Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition à la rosuvastatine de 1,4 fois (AUC) chez les patients sans effet sur la Cmax après une administration répétée d'une dose de 75 mg de clopidogrel.
Interactions entre l'AAS et d'autres médicaments
Les interactions entre l'AAS et les médicaments suivants ont été signalées:
Uricosuriques
La prudence est requise, car même à des doses faibles l'AAS peut inhiber l'effet des agents uricosuriques (probénécide, benzbromarone) par élimination compétitive de l'acide urique.
Méthotrexate
Le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine doit être utilisé avec prudence, car l'AAS contenu dans Duoplavin peut inhiber la clairance rénale du méthotrexate et mener à une toxicité médullaire.
Métamizole
Le métamizole peut réduire l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire en cas de prise concomitante. Cette association devrait donc être utilisée avec prudence chez les patients prenant de faibles doses d'aspirine pour un effet cardioprotecteur.
Acétazolamide
La prudence est recommandée en cas de co-administration des salicylates avec l'acétazolamide en raison du risque accru d'acidose métabolique.
Vaccin contre la varicelle
Il est recommandé que les patients ne reçoivent pas de salicylés pendant une durée de six semaines après avoir été vaccinés contre la varicelle. Des cas de syndrome de Reye sont survenus après l'utilisation de salicylés lors d'infections de varicelle.
L'inhibition de l'agrégation plaquettaire indiquée pour les patients durant la période concernée peut être obtenue avec la monosubstance clopidogrel (Plavix®).
Lévothyroxine
Les salicylés en particulier à des doses supérieures à 2,0 g/jour, peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines porteuses et ainsi conduire à une augmentation transitoire initiale en hormones thyroïdiennes libres, suivie par une diminution globale des niveaux totaux d'hormones thyroïdiennes. Les niveaux d'hormones de la thyroïde doivent être surveillés.
Acide valproïque
L'administration concomitante de salicylés et d'acide valproïque peut entraîner une diminution de la liaison aux protéines et l'inhibition du métabolisme de l'acide valproïque entraînant une augmentation des taux sériques d'acide valproïque libre.
Ténofovir
L'administration concomitante de ténofovir disoproxil fumarate et d'AINS peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.
Ibuprofène
Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber l'effet sur l'agrégation plaquettaire de faibles doses d'aspirine. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l'extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d'ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n'est considéré comme plausible en cas d'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir «Propriétés / Effets»).
Phénytoïne, valproate
L'AAS à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du valproate et de ce fait augmenter l'incidence des effets indésirables, pouvant aller jusqu'à des symptômes d'intoxication.
Médicaments cardiovasculaires, diurétiques
L'AAS à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) peut atténuer l'effet des antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA et β-bloquants), des antagonistes de l'aldostérone (p.ex. spironolactone) et des diurétiques de l'anse. Il convient donc de contrôler de près la tension artérielle chez un hypertendu traité par DuoPlavin.
L'alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu'il est pris avec l'AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignement en cas de prise d'alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier si la consommation d'alcool est importante voire chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres
L'AAS peut augmenter le risque d'hémorragies digestives avec les corticoïdes ou l'alcool.
Cependant, plus de 30'000 patients inclus dans les études cliniques concernant le clopidogrel associé à l'AAS avec des doses d'entretien d'AAS allant jusqu'à 325 mg ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, β-bloquants, IECA, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d'interaction cliniquement significative.
Mis à part l'information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessus, des études d'interactions entre DuoPlavin et d'autres médicaments fréquemment administrés à des patients souffrant de maladies athérothrombotiques n'ont pas été effectuées.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose pas d'étude spécifique et contrôlée sur l'utilisation de DuoPlavin chez la femme enceinte.
En expérimentation animale, seules des études avec les principes actifs individuels ont été effectuées. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects du clopidogrel sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal. Par contre, les salicylates à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) ont montré des effets tératogènes chez l'animal. Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de DuoPlavin pendant la grossesse, par mesure de précaution, DuoPlavin ne devrait pas être employé pendant le 1er et le 2ème trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En raison de la présence d'AAS, DuoPlavin est contre-indiqué pendant le 3ème trimestre de la grossesse.
Allaitement
Les études réalisées chez le rat ont montré que le clopidogrel et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L'AAS passe également dans le lait maternel. Sa concentration dans le lait maternel est égale, voire supérieure aux concentrations plasmatiques maternelles. Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du médicament dans le lait chez l'espèce humaine.
Il n'est pas recommandé d'allaiter si le traitement par DuoPlavin est nécessaire.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ni sur les performances psychométriques n'a été observée au cours de l'administration de DuoPlavin.
Effets indésirablesLa tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades, dont plus de 30'000 traités par clopidogrel plus AAS et plus de 9'000 traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
Dans l'étude CAPRIE, clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l'AAS 325 mg par jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance ethnique.
Chez les patients traités par clopidogrel ou AAS, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% pour le clopidogrel et de 1,6% pour l'AAS. Chez les patients traités par clopidogrel, le taux des saignements gastro-intestinaux a été de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%), alors que chez les patients traités par AAS, les taux ont été respectivement de 2,7% et 1,1%. Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4% chez les patients traités par clopidogrel et de 0,5% chez les patients traités par AAS.
Dans l'étude CURE, l'administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d'un placebo plus AAS, a augmenté l'incidence de saignements majeurs de manière significative (3,7% vs. 2,7%, IC95% 1,13-1,67), mais n'a pas entraîné d'augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2,2% vs 1,8%) et de ceux à issue fatale (0,2% vs 0,2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0,1% vs 0,1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1,6% vs 1,0%, des saignements gastro-intestinaux 1,3% vs. 0,7% ou au point de ponction artérielle 0,6% vs. 0,3% et des épisodes mineurs 5,1% vs 2,4%.
Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs (4,4% vs. 5,3%) dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez ceux restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% vs. 6,3%.
Le taux des saignements majeurs était dépendant de la dose d'AAS lors de l'administration de clopidogrel plus AAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), de même que lors de l'administration d'AAS seul (< 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). Le risque de saignement (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a diminué au cours de l'étude: 0-1 mois (clopidogrel: 9,6% vs. placebo: 6,6%), 1-3 mois (4,5% vs. 2,3%); 3-6 mois (3,8% vs. 1,6%), 6-9 mois (3,2% vs. 1,5%), 9-12 mois (1,9% vs. 1,0%).
Dans l'étude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS (17,4% vs. 12,9%). Par contre, l'incidence de saignements majeurs a été similaire dans les deux groupes (1,3% vs 1,1%, respectivement). L'incidence de saignements mortels (0,8% vs 0,6%) et d'hémorragie intracrânienne (0,5% vs 0,7%) a été basse et similaire dans les deux groupes.
Les effets indésirables provenant des essais cliniques sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000). Ensuite sont listés les effets indésirables liés à l'AAS provenant de données publiées dont la fréquence est indéterminée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.
Rares: neutropénie, y compris neutropénie sévère
Très rares: purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie.
Fréquence inconnue: hémophilie acquise A
Affections du système immunitaire
Très rares: maladie sérique, réactions anaphylactoïdes.
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome hypoglycémique auto-immun («insulin autoimmune syndrome») pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, en particulier chez les patients ayant le sous-type HLA DRA4 (plus fréquent dans la population japonaise).
Affections psychiatriques
Très rares: hallucinations, confusion.
Affections du système nerveux
Occasionnels: hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement.
Très rares: troubles du goût, agueusie.
Affections oculaires
Occasionnels: saignement oculaire (conjonctival, intraoculaire, rétinien).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: vertige.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.
Affections vasculaires
Fréquents: hématome.
Très rares: hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis.
Très rares: saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles.
Fréquence indéterminée: oedème pulmonaire non cardiogénique en cas d'utilisation au long cours et dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité liée à l'acide acétylsalicylique.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
Occasionnels: ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence.
Rares: hémorragie rétro-péritonéale.
Très rares: hémorragie gastro-intestinale et rétro-péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite.
Affections hépatobiliaires
Très rares: insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique.
Affections cutanés et du tissu sous-cutané
Fréquents: contusion.
Occasionnels: rash, prurit, saignement cutané (purpura).
Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)),rash érythémateux, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: hématurie.
Très rares: glomérulonéphrite, augmentation de la créatinine sanguine.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: gynécomastie.
Troubles généraux et annomalies au site d'administration
Fréquents: saignement au point d'injection.
Très rares: fièvre.
Investigations
Occasionnels: allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes.
De très rares cas de PTT ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre.
Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, proviennent de données publiées pour l'acide acétylsalicylique et peuvent éventuellement survenir:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: thrombocytopénie, anémie hémolytique chez les patients atteints d'un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) (voir «Mises en garde et précautions»), pancytopénie, bicytopénie, anémie aplasique, insuffisance médullaire, agranulocytose, neutropénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Choc anaphylactique, aggravation des symptômes d'allergie alimentaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie, goutte (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Perte de l'audition ou acouphènes.
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique.
Affections vasculaires
Vasculite incluant le purpura de Henoch-Schönlein.
Affections gastro-intestinales
Symptômes digestifs hauts tels que gastralgie (voir «Mises en garde et précautions»), oesophagite, ulcération oesophagienne, perforation, gastrite érosive, duodénite érosive, ulcères/perforations gastroduodénaux; troubles du tube digestif bas comme ulcères de l'intestin grêle (jéjunum, iléon) et du gros intestin (colon, rectum), colite et perforation intestinale.
Ces réactions gastro-intestinales liées à l'AAS peuvent ou non être associées à une hémorragie et peuvent se produire quelle que soit la dose d'AAS, chez les patients avec ou sans signes d'alerte ou d'antécédents gastro-intestinaux graves.
Pancréatite aigüe dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique.
Affections hépatobiliaires
Hépatite chronique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption fixe.
Affection du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë (particulièrement chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance rénale, d'une décompensation cardiaque, d'un syndrome néphrétique, ou traités avec des diurétiques), insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Des oedèmes ont été rapportés avec de fortes doses d'aspirine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageClopidogrel
Une administration massive de clopidogrel peut être responsable d'un allongement du temps de saignement, et par conséquence de complications hémorragiques.
Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.
Acide acétylsalicylique
Le métabolisme du salicylate est saturable et la clairance totale diminue lorsque les concentrations dans le sérum sont élevées à cause de la capacité limitée du foie à former l'acide salicylurique et le glucuronide phénolé. A la suite de doses toxiques (10-20 g) la demi-vie plasmatique peut atteindre plus de 20 heures. Lors d'administration de fortes doses d'AAS, l'élimination de l'acide salicylique suit une cinétique d'ordre 0 (c'est-à-dire que le taux d'élimination est constant en fonction de la concentration plasmatique), avec une demi-vie apparente de 6 heures ou plus.
Le surdosage se manifeste par les symptômes suivants:
·surdosage modéré (≥150 mg d'AAS/kg): bourdonnement d'oreille, sensation de diminution de l'ouïe, maux de tête, vertiges;
·surdosage grave (> 300 mg d'AAS/kg): fièvre, dans un premier temps hyperventilation menant à une alcalose respiratoire, plus tard acidose respiratoire en raison d'une dépression du centre respiratoire et finalement acidose métabolique, coma, collapsus cardiovasculaire, insuffisance respiratoire, hypoglycémie sévère.
La dose létale d'AAS est de 25-30 g. Des concentrations plasmatiques en salicylates supérieures à 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggèrent une intoxication.
Un surdosage en salicylates, en particulier chez les jeunes enfants, peut entraîner une hypoglycémie sévère et un empoisonnement potentiellement mortel.
Un oedème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigü ou chronique avec l'acide acétylsalicylique.
En cas de surdosage grave, il faut prendre les mesures suivantes: contrôle de l'équilibre acide-base, diurèse alcaline forcée (pH urinaire > 8), possibilité d'effectuer une hémodialyse si nécessaire.
Propriétés/EffetsCode ATC
B01AC30
Mécanisme d'action
DuoPlavin associe deux substances actives, le clopidogrel et l'AAS, qui exercent chacun un effet antiplaquettaire par des mécanismes d'action complémentaires.
Le clopidogrel est une pro-drogue, qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement et irréversiblement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l'activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l'ADP. L'agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l'ADP est aussi inhibée en neutralisant l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée.
L'AAS agit également au niveau de l'agrégation plaquettaire par inhibition irréversible de la cyclo-oxygénase des thrombocytes permettant la formation de prostaglandine et, par conséquent, inhibe la formation de thromboxane A2, un inducteur de l'agrégation plaquettaire et de vasoconstriction. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel et l'AAS sont modifiées pour leur durée de vie restante. Le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes (soit 7 à 10 jours).
Pharmacodynamique
Une inhibition de l'agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d'une dose unique de clopidogrel. L'administration réitérée à raison de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 à 60%. Ce taux d'inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d'inhibition) après l'administration d'une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l'administration quotidienne de 75 mg. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l'arrêt du traitement.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée (voir rubriques «Interactions»; «Mises en garde et précautions: Pharmacogénétique»).
Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber l'effet sur l'agrégation plaquettaire de faibles doses d'aspirine. Dans une étude dans laquelle une dose unique de 400 mg d'ibuprofène était administrée dans un intervalle de 8 heures avant et 30 minutes après l'administration de 81 mg d'aspirine à libération immédiate, une réduction de l'effet de l'AAS sur la synthèse du thromboxane ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire a été observée. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l'extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d'ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n'est considéré comme plausible en cas d'utilisation occasionnelle d'ibuprofène.
Efficacité clinique
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel plus AAS ont été évaluées dans plusieurs études en double-aveugle incluant plus de 61'900 patients comparant le traitement par clopidogrel plus AAS au traitement par AAS seul, en association avec d'autres traitements standards.
L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75 – 325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel + AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois. Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4 %) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20 % (p < 0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5 %) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8 %) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p < 0,001).
Au cours de l'étude 2253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel plus AAS vs. AAS (p= 0.002).
Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe AAS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
La réduction du risque observé est cohérente dans l'ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l'effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d'autres facteurs de risque importants, le rapport des taux d'incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0.62 (0.48, 0.81) chez les patients qui fumaient encore, de 0.76 (0.64, 0.90) chez les anciens fumeurs et de 0.94 (0.79, 1.11) chez ceux qui n'avaient jamais fumé.
L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 - 325 mg par jour).
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées chez des patients à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans une étude randomisée contrôlée par placebo en double-aveugle.
L'étude CLARITY a inclus 3491 patients qui s'étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, alteplase, reteplase, tenecteplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n=1752) ou un placebo (n=1739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24-0,47; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation des l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N=1020), qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4.56% (N=31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N=31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
PharmacocinétiqueClopidogrel
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2490 ± 7630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Une faible quantité se lie de manière irréversible.
Métabolisme
Le clopidogrel est une pro-drogue et subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. Ce métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes, notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
Élimination
Après administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après administration d'une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d'environ 6 heures. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Plusieurs enzymes polymorphes du cytochrome P450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet, tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85% des allèles de fonction réduite chez les sujets caucasiens et 99% chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un métabolisme réduit sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la population générale. La prévalence des différents allèles du CYP2C19 dans la population varie selon l'origine ethnique. Environ 74% de la population caucasienne sont des «extensive metabolisers» (CYP2C19*1/*1) tandis que 26% sont des «intermediate metabolisers» (CYP2C19*1/*2 ou CYP2C19*1/*3) et 2% des «poor metabolisers» (CYP2C19 *2/*2, *2/*3 ou *3/*3). Les fréquences «extensive / intermediate / poor metabolisers» sont de 66%, 29% et 4% pour la population noire et de 38%, 50% et 14% pour les chinois.
Le métabolisme réduit du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et faibles a diminué la Cmax et l'AUC du métabolite actif de 30-50%.
Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l'activité du CYP2C19.
AAS
Absorption
La biodisponibilité des salicylés se situe entre 80 et 100%. L'enrobage des comprimés pelliculés DuoPlavin n'est pas acido-résistant. La concentration maximale d'AAS dans le plasma est généralement atteinte entre 10-90 minutes après l'administration et était de 1580 ± 497 ng/ml avec le comprimé de DuoPlavin contenant 100 mg d'AAS. L'AAS contenu dans DuoPlavin est hydrolysé en acide salicylique. La concentration plasmatique maximale d'acide salicylique est atteinte environ 1 heure (de 30 minutes à 3 heures) après administration.
Distribution
L'AAS est peu lié aux protéines plasmatiques. Son volume apparent de distribution est bas (10 l). Son métabolite, l'acide salicylique, est fortement lié aux protéines plasmatiques (60-90%), mais la liaison aux protéines dépend de la concentration (non-linéaire). A basse concentration (< 100 μg/ml), environ 90% de l'acide salicylique est lié à l'albumine. L'acide salicylique est largement distribué dans tous les tissus et fluides du corps, y compris le système nerveux central, le lait maternel et le tissu foetal.
Métabolisme
L'AAS contenu dans DuoPlavin est rapidement hydrolysé en acide salicylique dans le plasma, avec une demi-vie de 0,3 à 0,4 heure pour des doses d'AAS de 75 à 325 mg. L'acide salicylique est métabolisé par conjugaison primaire dans le foie sous forme d'acide salicylurique, un glucuronide phénolé, un acyl-glucuronide et des métabolites mineurs. La demi-vie plasmatique de l'acide salicylique est d'environ 2 à 3 heures.
Élimination
L'excrétion rénale de la substance inchangée dépend du pH urinaire. Si le pH urinaire dépasse 6,5, la clairance rénale du salicylate libre passe de < 5% à > 80%. A la suite de doses thérapeutiques, environ 10% est excrété dans l'urine sous forme d'acide salicylique, 75% sous forme d'acide salicylurique, 10% sous forme de glucuronide phénolé de l'acide salicylique et 5% sous forme d'acyl-glucuronide.
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des 2 substances actives, des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives sont improbables.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Tant après une dose unique qu'à l'état d'équilibre (doses réitérées), la Cmax du clopidogrel chez les malades cirrhotiques (Child Pugh A ou B) a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Les malades cirrhotiques montrent aussi une AUC modérément plus élevée du métabolite principal circulant. La pharmacocinétique du clopidogrel chez des patients présentant une cirrhose hépatique sévère n'a pas été étudiée.
Après administration réitérée de clopidogrel 75 mg/ jour pendant 10 jours à des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les deux groupes.
Comme le métabolisme de l'AAS intervient de manière prépondérante dans le foie, on doit s'attendre à une dégradation ralentie de l'AAS en acide salicylique (cumul).
Troubles de la fonction rénale
Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
En cas d'insuffisance rénale, la dégradation de l'acide salicylique dans le plasma n'est pas ralentie, en revanche, la teneur en métabolites inactifs de l'acide salicylique, surtout en acide salicylurique conjugué, augmente.
Patients âgés
Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.
Polymorphismes génétiques
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de l'ethnicité (voir «Pharmacogénétique»). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.
Données précliniquesClopidogrel
Au cours des essais précliniques chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, ulcères gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Carcinogénicité
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 temps exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
Des études de l'influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu'à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu'à 300 mg/kg/jour; aucune n'a révélé d'effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l'état du foetus.
Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
AAS
Des dommages rénaux ont été constatés lors d'essais sur les animaux.
Des études sur l'administration de doses uniques ont montré que la toxicité orale de l'AAS est faible. Des études sur l'administration répétée ont montré que des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées chez le rat. Le chien semble plus sensible, probablement à cause d'une plus grande sensibilité de cette race aux effets ulcérogènes des AINS.
Carcinogénicité
Aucun problème de génotoxicité ou de clastogénicité n'a été soulevé avec l'AAS. Bien qu'aucune étude formelle de carcinogénicité n'ait été entreprise avec l'AAS, il est connu comme n'induisant pas de tumeur.
Toxicité sur la reproduction
Des données de toxicité sur la reproduction montrent que l'AAS est tératogène pour plusieurs animaux de laboratoire.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation58'696 (Swissmedic)
PrésentationComprimés pelliculés contenant 75 mg de clopidogrel et 100 mg d'acide acétylsalicylique: 28 et 84. [B]
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
Mise à jour de l’informationJanvier 2022
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