Propriétés/Effets

Code ATC
G03XC02
Mécanisme d'action
Le bazédoxifène appartient à la classe des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Il agit soit principalement comme un agoniste (sur le métabolisme osseux et en partie sur le métabolisme lipidique) soit comme un antagoniste (sur les tissus mammaires et utérins) des récepteurs aux œstrogènes, selon le type de cellule et de tissu et les gènes cibles.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Le bazédoxifène réduit l'incidence de fractures vertébrales chez la femme ménopausée et entraîne le maintien ou l'augmentation de la densité osseuse.
L'efficacité d'emploi de Conbriza a été évaluée lors de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et traitement actif: une étude de traitement de l'ostéoporose d'une durée de trois ans et une étude de prévention de l'ostéoporose d'une durée de deux ans.
Traitement de l'ostéoporose
L'étude sur le traitement de l'ostéoporose d'une durée de 3 ans a englobé 7'492 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose et ne présentant pas de fracture vertébrale ou atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture vertébrale légère asymptomatique (T-score de la densité minérale osseuse [DMO] ≥-4.0) et âgées de 50 à 85 ans (âge moyen de 66 ans). Ces femmes étaient ménopausées depuis 0.6 à 63.1 ans (en moyenne 19.5 ans). Chez les femmes ne présentant pas de fracture vertébrale, la densité minérale osseuse (T-score de la DMO) au début de l'étude était de -2.5 au niveau de la colonne lombaire et de -4.0 du col fémoral (en moyenne de -2.4 et -1.7). Les patientes ont reçu soit du bazédoxifène (20 ou 40 mg/jour), soit du raloxifène (60 mg/jour), soit un placebo.
L'étude de 3 ans a été prolongée par deux études d'extension en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 2 ans, soit une durée totale de traitement de 7 ans. Un total de 3'146 femmes issues de cette étude sur 3 ans ont été traitées dans la première étude d'extension pendant 2 années supplémentaires par du bazédoxifène 20 mg, du bazédoxifène 40/20 mg ou un placebo. Dans le groupe traité par 40 mg de bazédoxifène, la dose a été réduite à 20 mg après 4 ans. Au total, 1'732 patientes ont été incluses dans la seconde étude d'extension de 2 ans (bazédoxifène 20 mg: n=560, bazédoxifène 40/20 mg: n=582, placebo: n=590). Le traitement pour le groupe raloxifène n'a pas été poursuivi après les 3 premières années.
Le traitement par Conbriza pendant trois ans a diminué l'incidence des fractures vertébrales de 42% chez les patientes atteintes d'ostéoporose préexistante (RRR [réduction du risque relatif] = 0.42, IC à 95% 0.11, 0.62) et de 45% chez les patientes atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture préexistante (RRR = 0.45, IC à 95% 0.06, 0.68).
Chez les patientes sans fracture vertébrale au début de l'étude, la part de patientes sous 20 mg de bazédoxifène (n=757) présentant une fracture vertébrale nouvellement diagnostiquée était de 1.98%, soit un pourcentage inférieur à celui observé sous placebo (n=760) avec 3.13%, ce qui correspond à une diminution du risque de 35% (statistiquement non significative).
Après 5 ans de traitement, l'incidence des nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène que sous placebo (4.49% en comparaison de 6.82%), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 35% (p=0.014).
Après 7 ans de traitement, l'incidence de nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène (7.64%) en comparaison du placebo (9.9%), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 30% (p=0.022).
Aucune différence pertinente n'a été observée entre le groupe bazédoxifène 20 mg (5.68%) et le groupe placebo (6.26%) pour les fractures d'ostéoporose non vertébrales. Au cours d'une analyse post-hoc, dans un sous-ensemble de participantes à l'étude (n=1'772) présentant un risque plus élevé de fractures d'ostéoporose non vertébrales [T-score au col fémoral ≤-3 ou au moins une fracture vertébrale modérée ou multiple], l'incidence de fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène (4.89%) a été significativement plus faible (p=0.020) que sous placebo (9.06%), soit une réduction du risque relatif de 50%.
De même, dans le groupe à haut risque des études d'extension, l'incidence des fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène était inférieure à l'incidence sous placebo. Après 5 ans, la réduction du risque était encore de 37%. Après 7 ans, la différence entre le bazédoxifène et le placebo n'était toutefois plus significative (incidence sous 20 mg de bazédoxifène de 12.84%, sous placebo de 13.99%).
L'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire par rapport au placebo était significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.02%) et s'est maintenue pendant 3 ans (1.32%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette (col fémoral, trochanter, hanche). L'augmentation de la DMO a été statistiquement plus importante que celle observée sous placebo dans les quatre régions du squelette, pendant les 5 ans de traitement. Après 7 ans de traitement par bazédoxifène 20 mg comparé au placebo, l'augmentation de la DMO est restée statistiquement significative au niveau du col fémoral, du trochanter et de la hanche. L'augmentation de la DMO au rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales n'était pas statistiquement significative sous 20 mg de bazédoxifène en comparaison du placebo.
Prévention de l'ostéoporose
L'étude de prévention de l'ostéoporose (n=1'583, âge moyen: 58 ans; temps moyen écoulé depuis la ménopause: 11 ans) a comparé les effets du bazédoxifène (10, 20 ou 40 mg/jour), du raloxifène (60 mg/jour) et du placebo sur la densité minérale osseuse (DMO). Toutes les participantes à l'étude ont reçu un supplément quotidien de calcium (jusqu'à 1'200 mg/jour, la plupart 600 mg/jour, par ex. Caltrate®).
Cette étude incluait des participantes qui avaient un T-score au rachis lombaire ou au col fémoral d'au moins -2.5. Le T-score médian allait, selon l'endroit du squelette, de -0.6 à -1.4.
La densité minérale osseuse (DMO) a été préservée dans cette étude sous 20 mg de bazédoxifène tandis qu'une réduction significative de la DMO a été observée sous placebo. Par rapport au placebo, l'augmentation de la densité minérale osseuse au rachis lombaire dans cette étude était statistiquement significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.14%) et s'est maintenue pendant 2 ans (1.41%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette.
Évaluation de l'histomorphométrie osseuse
Dans un sous-ensemble de l'étude sur le traitement de l'ostéoporose (n=121, âge moyen: 65 ans), des biopsies osseuses de la crête iliaque ont été réalisées après environ 2-3 ans de traitement, après administration de fluorochrome. Dans aucun groupe de traitement il n'a été observé d'ostéomalacie, de fibrose péritrabéculaire ou de myélofibrose, de toxicité cellulaire ni d'os tissé à l'étude de la biopsie. L'examen histomorphométrique a montré une minéralisation normale, comme en témoigne la présence d'une épaisseur ostéoïde normale, d'un temps de latence de minéralisation normal et d'un taux d'apposition minérale normal.
Marqueurs du remodelage osseux
Dans les deux études, le traitement par bazédoxifène 20 mg a entraîné une diminution significative des marqueurs sériques de la résorption osseuse (C-télopeptide) et de la formation osseuse (ostéocalcine) par rapport au groupe placebo, indiquant ainsi une réduction du remodelage osseux.
Sécurité clinique
Effet sur le système cardiovasculaire et le métabolisme lipidique
Risque d'événements thromboemboliques veineux
Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, les patientes traitées par bazédoxifène ont présenté un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le taux le plus élevé d'événements thromboemboliques pour 1'000 années-femmes a été observé pendant la première année de traitement: 4.64 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et 1.73 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 2.69). Après 3 ans, le taux pour 1'000 années-femmes était de 2.86 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.76 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.63); après 5 ans, ce taux était de 2.34 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.56 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.50) et, après 7 ans, le taux pour 1'000 années-femmes était de 2.06 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.36 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.51).
Effet sur le métabolisme lipidique
Dans les deux études, dans le groupe bazédoxifène 20 mg, une réduction significative des taux sériques de cholestérol total et de cholestérol LDL, ainsi qu'une augmentation significative du taux sérique de cholestérol HDL ont été observées en comparaison du groupe placebo. Après 3 ans, sous bazédoxifène 20 mg, la modification médiane en pourcentage des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL depuis le début de l'étude était respectivement de -3.75%, -5.36% et +5.10%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue. L'effet sur les triglycérides était similaire à celui observé sous placebo. Ce profil lipidique s'est maintenu pendant les 7 ans de traitement.
Effets cérébrovasculaires
Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, l'incidence des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des accidents ischémiques cérébraux a également été étudiée. À l'issue d'une durée totale de 7 ans de traitement, aucune différence n'a été observée pour les accidents ischémiques cérébraux entre 20 mg de bazédoxifène et le placebo (taux d'incidence de 1.78 cas pour 1'000 années-femmes). Les AIT étaient en revanche plus fréquents sous 20 mg de bazédoxifène, avec un taux d'incidence de 0.96 pour 1'000 années-femmes, en comparaison du placebo (0.55 pour 1'000 années-femmes). Pendant les trois premières années de traitement, au cours desquelles la dose de 40 mg de bazédoxifène a aussi été étudiée, l'incidence des AIT et des accidents ischémiques cérébraux manifestes était plus élevée sous 40 mg que sous 20 mg ou que sous placebo.
Effet sur l'endomètre
Dans les deux études, l'échographie endovaginale réalisée dans un sous-ensemble de patientes a montré, dans tous les groupes de traitement, après 2 et 3 ans de traitement, des modifications minimes de l'épaisseur endométriale, sans différence significative entre les groupes. À 3 ans, chez les patientes traitées par bazédoxifène 20 mg, aucun cas de cancer endométrial n'a été observé et 1 cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale a été observé. Dans le groupe placebo, 3 cas (0.2%) de cancer endométrial et 1 cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale ont été observés. Pendant les 36 mois de l'étude, des polypes endométriaux ont été diagnostiqués chez 10 patientes traitées par bazédoxifène 20 mg et chez 11 patientes du groupe placebo.
De même après 5 et 7 ans, aucune modification significative de l'épaisseur de l'endomètre n'a été observée sous 20 mg de bazédoxifène par rapport au placebo. Après une durée de traitement de 7 ans, aucun cancer endométrial n'était encore apparu sous 20 mg de bazédoxifène alors qu'un total de 7 cas avait été observé sous placebo. La différence entre bazédoxifène et placebo après 7 ans était statistiquement significative (p<0.008).
Effets sur le sein
Dans les deux études, l'incidence des effets indésirables mammaires (sensibilité des seins, douleurs, tumeurs bénignes, cancer du sein) a été similaire après 2 et 3 ans dans le groupe bazédoxifène et dans le groupe placebo. Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, 13 cas de cancer du sein ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène (correspondant à un taux d'incidence de 1.78 pour 1'000 années-femmes) et 11 cas sous placebo (1.50 pour 1'000 années-femmes).
Dans une sous-étude chez des femmes ménopausées (n=444, âge moyen de 59 ans), la densité mammaire détectée à la mammographie a été étudiée après 2 ans de traitement. Sous 20 mg de bazédoxifène, une réduction significative de la densité mammaire par rapport à la valeur de départ a été enregistrée (en moyenne -1.45 point de pourcentage) alors que sous placebo aucune modification significative n'a été enregistrée (-0.15 point de pourcentage).
Effet sur l'ovaire
Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer ovarien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1'000 années-femmes. Aucun cas n'est apparu sous placebo.
Effet sur la thyroïde
Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer thyroïdien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1'000 années-femmes. 1 seul cas est apparu sous placebo (correspondant à 0.14 pour 1'000 années-femmes).