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Information professionnelle sur Sevikar®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Olmésartan médoxomil/amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).
Excipients
Sevikar 20 mg/5 mg: Color: dioxyde de titane (E171), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar 40 mg/5 mg: Color: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar 40 mg/10 mg: Color: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Sevikar est indiqué pour le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
La dose recommandée de Sevikar est d'un comprimé par jour.
Sevikar 20 mg/5 mg peut être introduit chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie de 20 mg d'olmésartan médoxomil ou par une monothérapie de 5 mg d'amlodipine.
Sevikar 40 mg/5 mg peut être introduit chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil, par une monothérapie de 5 mg d'amlodipine ou par Sevikar 20 mg/5 mg.
Sevikar 40 mg/10 mg peut être introduit chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil, par une monothérapie de 10 mg d'amlodipine ou par Sevikar 40 mg/5 mg.
Afin de faciliter la prise, un traitement sous forme de comprimés distincts d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine peut être substitué par Sevikar, puisque celui-ci contient les mêmes posologies de principes actifs.
Quand la clinique le permet, il est possible d'envisager un passage de la monothérapie directement au traitement combiné. Il est alors recommandé d'adapter progressivement la posologie.
En cas de besoin, un diurétique thiazidique peut être associé au traitement de Sevikar.
Sevikar peut être pris à jeun ou après un repas.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés (65 ans ou plus)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients âgés, la prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (les instructions pour le dosage en cas d'insuffisance rénale figurent dans le chapitre suivant) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). La tension artérielle doit être étroitement surveillée si une augmentation jusqu'à la dose maximale s'avère nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (30 - 80 ml/min). L'utilisation de Sevikar chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine < 30 ml/min) n'est pas recommandée, car l'expérience en de tels cas est limitée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Une surveillance étroite des taux de potassium et de la fonction rénale est indiquée chez les patients avec insuffisance rénale modérée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sevikar doit être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, et surtout chez ceux prenant également des diurétiques et/ou d'autres médicaments antihypertenseurs, la tension artérielle et la fonction rénale doivent être étroitement contrôlées. En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose quotidienne maximale de 20 mg d'olmésartan médoxomil ne devrait pas être dépassée. La demi-vie de l'amlodipine augmente parallèlement au degré d'insuffisance hépatique. Chez les patients avec insuffisance hépatique, il faut commencer le traitement par amlodipine avec un des dosages au bas du domaine de dosage. La prudence est indiquée tant au début du traitement que lors d'une augmentation de la dose. L'utilisation de Sevikar est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou d'obstruction biliaire (voir la rubrique «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
En raison de l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de Sevikar n'est par recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des autres composants.
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
Forte limitation des fonctions hépatiques et obstruction biliaire, (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73 m2).
En raison de l'amlodipine qu'il contient, Sevikar est également contre-indiqué chez les patients avec:
·Hypotension sévère,
·Choc (y compris choc cardiogène),
·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex. sténose aortique sévère),
·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde aigu.

Mises en garde et précautions

Patients présentant une hypovolémie ou une hyponatrémie
Surtout après la première prise, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une hyponatrémie secondaires à l'instauration d'un diurétique fortement dosé, à une alimentation hyposodée, à des diarrhées ou des vomissements. Il est donc recommandé de corriger ces anomalies avant la première dose de Sevikar ou de les contrôler soigneusement au début du traitement.
Autres états avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent fortement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, (par ex. les patients atteints d'une grave insuffisance cardiaque obstructive ou d'une pathologie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système comme les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est associé à des épisodes d'hypotension aigüe, d'azotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aigüe.
Hypertension d'origine rénovasculaire
Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients qui présentent une sténose rénale bilatérale ou une sténose d'une artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé lors de l'instauration de Sevikar chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale. L'utilisation de Sevikar n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine < 30 ml/min) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Sevikar chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou présentant une insuffisance rénale terminale (clearance de la créatinine < 12 ml/min).
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandée.
Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Des recommandations posologiques spéciales doivent être observées chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Hyperkaliémie
La prise de médicaments qui, comme l'olmésartan médoxomil, influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone peut générer une hyperkaliémie. Un contrôle étroit des taux sériques de potassium est recommandé chez les patients prédisposés, particulièrement les patients plus âgés et ceux avec insuffisance rénale.
Une prudence particulière est indiquée en cas d'utilisation concomitante de Sevikar et de médicaments pouvant augmenter le taux de potassium (voir la rubrique «Interactions»).
Lithium
Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de Sevikar et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).
Sténose mitrale ou aortique; cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour tous les autres vasodilatateurs et en raison du composant amlodipine de Sevikar, une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de sténoses aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent en général pas aux médicaments antihypertenseurs, qui agissent via l'inhibition du système rénine-aldostérone. Par conséquent, l'utilisation de Sevikar n'est pas recommandée chez ces patients.
Insuffisance cardiaque
Chez les patients affaiblis, en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent apparaitre. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave, la fonction rénale dépend probablement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez ces patients, le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est corrélé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aigüe et/ou décès.
La prudence est de mise lors du traitement par amlodipine (contenu dans Sevikar) chez les patients avec insuffisance cardiaque. Dans une étude de long terme contrôlée par placebo sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes NYHA III et IV), l'amlodipine était corrélée à un plus grand nombre d'œdèmes pulmonaires. Les bêtabloquants, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec insuffisance cardiaque décompensée, car ils peuvent augmenter le risque de futurs évènements cardiovasculaires ainsi que le risque de mortalité.
Entéropathie apparentée à la sprue
Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l'olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d'hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l'olmésartan, et en l'absence d'autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Si la diarrhée ne s'améliore pas durant la semaine suivant l'arrêt, le conseil d'un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit être envisagé.
Différences ethniques
Comme pour tous les antagonistes de l'angiotensine II, l'effet hypotenseur de Sevikar peut être légèrement plus faible chez les patients de peau noire que chez les autres patients, vraisemblablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans la population hypertendue de peau noire.
Arrêt d'un bétabloquant
L'amlodipine n'est pas un bétabloquant et ne protège donc pas des accidents survenant lors de l'arrêt brutal d'un bétabloquant. L'arrêt de celui-ci devrait toujours se faire par une diminution progressive de la dose.
Grossesse
Voir la rubrique «Grossesse, allaitement».
Autres remarques
Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints de maladie cardiaque ischémique ou cérébrovasculaire ischémique peut entrainer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études cliniques d'interactions ont été effectuées uniquement chez l'adulte.
Interactions possibles provoquées par l'association Sevikar
A prendre en considération lors d'utilisation concomitante:
Autres principes actifs antihypertenseurs
L'effet hypotenseur de Sevikar peut être intensifié par la prise concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs (par ex. alphabloquants, diurétiques).
Interactions possibles provoquées par l'olmésartan médoxomil de Sevikar
Prise concomitante non recommandée:
Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou aliskirène
Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
Principes actifs qui influencent l'équilibre potassique
L'administration simultanée de Sevikar et de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments de potassium, de sels de substitution à base de potassium, ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le taux de potassium sérique (par ex. héparine), peut augmenter la kaliémie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la prise de médicaments qui influencent la kaliémie en association avec Sevikar s'avère nécessaire, un contrôle de la kaliémie est recommandé.
Lithium
Une augmentation réversible de la lithémie et une élévation de la toxicité du lithium ont été décrites lors de l'administration concomitante de lithium et d'un inhibiteur de l'ACE et plus rarement d'un antagoniste de l'angiotensine II. L'administration concomitante de Sevikar et de lithium n'est donc pas recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la prise concomitante de lithium et de Sevikar s'avère indispensable, un contrôle strict de la lithémie est recommandé. L'administration concomitante de diurétiques et de Sevikar peut entraîner une augmentation supplémentaire du risque de toxicité du lithium.
Administrations concomitantes qui nécessitent des mesures de précaution
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs COX-2 sélectifs, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs
L'administration simultanée d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un AINS peut provoquer une atténuation de l'effet antihypertenseur. De plus, l'utilisation simultanée d'antagonistes de l'angiotensine II et d'un AINS augmente le risque de dégradation de la fonction rénale et peut conduire à une augmentation de la kaliémie. C'est pourquoi un contrôle de la fonction rénale et une hydratation suffisante du patient sont recommandés au début du traitement par une telle association.
Informations supplémentaires
On a observé une légère réduction de la biodisponibilité de l'olmésartan après la prise d'un antacide (hydroxyde d'aluminium/de magnésium).
L'olmésartan médoxomil n'a pas d'effets significatifs sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou sur la pharmacocinétique de la digoxine. Chez les personnes saines, l'administration simultanée d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de chacun des deux composants.
L'olmésartan n'a aucun effet cliniquement significatif in vitro sur les enzymes humaines du cytochrome P-450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 et seulement un effet inducteur minime sur l'activité des enzymes du cytochrome P-450 chez le rat. On suppose qu'il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives entre l'olmésartan et les autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 mentionnés plus haut.
Interactions possibles provoquées par l'amlodipine de Sevikar
Administrations concomitantes qui nécessitent des mesures de précaution:
Substances inhibitrices du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'amlodipine et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs des protéases, antifongiques azolés, macrolides comme érythromycine ou clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut entrainer une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. Les conséquences cliniques de la modification de la pharmacocinétique peuvent être plus prononcées chez les patients plus âgés. Le risque d'hypotension est augmenté. Une surveillance étroite des patients est recommandée et une adaption de la dose pourra être nécessaire.
Inducteurs du CYP3A4
Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et la posologie doit être ajustée pendant et après l'utilisation du médicament associé, en particulier avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, hypericum perforatum [millepertuis]).
Informations supplémentaires
L'administration simultanée de pamplemousse ou jus de pamplemousse avec l'amlodipine n'est pas recommandée, car la biodisponibilité de l'amlodipine peut ainsi augmenter chez certains patients. Ceci pourrait entrainer une baisse plus forte de la tension artérielle.
Dantrolen (perfusion): Dans le modèle animal, des fibrillations ventriculaires fatales et l'arrêt cardio-circulatoire a été observé en liaison avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolen intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante de bêtabloquants comme l'amlodipine chez les patients prédisposés à une hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments
L'effet antihypertenseur de l'amlodipine s'ajoute à l'effet antihypertenseur des autres médicaments.
L'association d'amlodipine et d'atorvastatine, de digoxine ou de warfarine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.
Simvastatine: L'utilisation concomitante et répétée de doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entrainé une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine. Chez les patients prenant de l'amlodipine, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour.
Tacrolimus: Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines du tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.
Inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR): Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Avec l'usage concomitant d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition des inhibiteurs de mTOR.
Ciclosporine: Dans une étude prospective chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale, il a été observé une augmentation moyenne de 40 % du taux de ciclosporine en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. L'administration concomitante de Sevikar avec la ciclosporine peut augmenter l'exposition à la ciclosporine.
Une surveillance du taux de ciclosporine lors d'une utilisation concomitante et des réductions de la posologie de la ciclosporine doivent être réalisées si besoin.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Sevikar chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité reproductive n'a été menée pour Sevikar chez l'animal.
L'utilisation de Sevikar est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse et il est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar)
On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique définitive sur le risque tératogène après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse; un risque minime accru ne peut toutefois être éliminé. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées concernant le risque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, il existe peut être des risques comparables pour cette classe de médicaments. Dans la mesure où une poursuite du traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas jugée nécessaire, les patientes qui souhaitent prévoir une grossesse, doivent changer de médicament et prendre un autre traitement antihypertenseur possédant un profil de sécurité d'emploi approprié pour les femmes enceintes. En cas de grossesse déclarée, un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, remplacé par un autre traitement.
Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»).
En cas d'exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer des examens échographiques de la fonction rénale et du crâne.
Les nouveau-nés qui ont été exposés in utero à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension.
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar)
Les données disponibles concernant le nombre restreint de grossesses pendant lesquelles cette substance a été utilisée ne montrent pas que l'amlodipine ou que d'autres antagonistes du récepteur calcique ont un effet délétère sur la santé du fœtus. Cependant un risque de retard de l'accouchement peut exister.
Allaitement
L'olmésartan est excrété dans le lait des rattes qui allaitent.
L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée par un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu. Le risque encouru par le nouveau-né lors de l'exposition à Sevikar dans le lait maternel n'est pas connu.
Sevikar est déconseillé au cours de l'allaitement. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Les nourrissons de mère traitée par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être fréquemment surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension.
Fertilité
Chez certains patients traités par bêtabloquants, des modifications chimiques réversibles de la tête des spermatozoïdes ont été observées. Les données cliniques concernant une influence possible de l'amlodipine sur la fertilité sont encore insuffisantes. Des effets sur la fertilité des animaux mâles ont été observés dans une étude portant sur des rats (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
En raison des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue), la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, particulièrement au début du traitement.

Effets indésirables

Sevikar
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Sevikar sont des œdèmes périphériques (11.3%), des céphalées (5.3%) et des vertiges (4.5%).
Le tableau suivant résume les effets indésirables de Sevikar provenant des études cliniques, des rapports d'expérience et des rapports spontanés ainsi que les effets indésirables des substances isolées, l'olmésartan médoxomil et l'amlodipine, sur la base de leur profil de sécurité connu.
Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes. La fréquence est définie ainsi: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100,< 1/10), occasionnels (≥1/1'000,< 1/100), rares (≥1/10'000,< 1/1'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA
Classes de systèmes d'
organes

Effet indésirable

Fréquence

Olmésartan/ Amlodipine combinaison

Olmésartan

Amlodipine

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Très rare

Thrombocytopénie

Occasionnel

Très rare

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques / hypersensibilité médicamenteuse

Rare

Très rare

Réaction anaphylactique

Occasionnel

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Très rare

Hyperkaliémie

Occasionnel

Rare

Hypertriglycéridémie

Fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Affections psychiatriques

Confusion

Rare

Dépressions

Occasionnel

Insomnie

Occasionnel

Irritabilité

Occasionnel

Diminution de la libido

Occasionnel

Troubles de l'humeur (y compris anxiété)

Occasionnel

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Occasionnel

Céphalées

Fréquent

Fréquent

Fréquent (surtout au début du traitement)

Hypertonie

Très rare

Hypoesthésie

Occasionnel

Occasionnel

Léthargie

Occasionnel

Paresthésies

Occasionnel

Occasionnel

Neuropathie périphérique

Très rare

Sensations vertigineuses orthostatiques

Occasionnel

Troubles du sommeil

Occasionnel

Somnolence

Fréquent

Syncope

Rare

Occasionnel

Tremor

Occasionnel

Trouble extrapyramidal

Fréquence inconnue

Affections oculaires

Troubles visuels (y compris vision double)

Fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Tinnitus

Occasionnel

Vertiges

Occasionnel

Occasionnel

Affections cardiaques

Angor

Occasionnel

Occasionnel (y compris dégradation de l'angor)

Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Occasionnel

Infarctus du myocarde

Très rare

Palpitations

Occasionnel

Fréquent

Tachycardie

Occasionnel

Affections vasculaires

Hypotension

Occasionnel

Rare

Occasionnel

Hypotension orthostatique

Occasionnel

Rougeur du visage

Rare

Fréquent

Vascularite

Très rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchite

Fréquent

Toux

Occasionnel

Fréquent

Occasionnel

Dyspnée

Occasionnel

Fréquent

Pharyngite

Fréquent

Rhinite

Fréquent

Occasionnel

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Fréquent

Fréquent

Modification du transit intestinal (y compris diarrhée et constipation)

Fréquent

Constipation

Occasionnel

Diarrhée

Occasionnel

Fréquent

Sècheresse buccale

Occasionnel

Occasionnel

Dyspepsie

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Gastrite

Très rare

Gastroentérite

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Très rare

Nausées

Occasionnel

Fréquent

Fréquent

Pancréatite

Très rare

Douleurs abdominales hautes

Occasionnel

Vomissements

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Entéropathie apparentée à la sprue

Très rare

Affections hépatobiliaires

Élévation des enzymes hépatiques

Fréquent

Très rare (généralement associé à une cholestase)

Hépatite

Très rare

Jaunisse

Très rare

Hépatite auto-immune*

Fréquence inconnue

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Occasionnel

Angioedème

Rare

Très rare

Dermatite atopique

Occasionnel

Érythème multiforme

Très rare

Exanthème

Occasionnel

Occasionnel

Dermatite exfoliatrice

Très rare

Hyperhidrose

Occasionnel

Photosensibilité

Très rare

Prurit

Occasionnel

Occasionnel

Purpura

Occasionnel

Œdème de Quincke

Très rare

Éruption

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Décoloration de la peau

Occasionnel

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Nécrolyse épidermique toxique

Fréquence inconnue

Urticaire

Rare

Occasionnel

Occasionnel

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Gonflement des chevilles

Fréquent

Arthralgie

Occasionnel

Arthrite

Fréquent

Douleurs dorsales

Occasionnel

Fréquent

Occasionnel

Crampes musculaires

Occasionnel

Rare

Fréquent

Myalgie

Occasionnel

Occasionnel

Douleurs dans les extrémités

Occasionnel

Douleurs au niveau du squelette

Fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aigüe

Rare

Hématurie

Fréquent

Troubles de la miction (vidange)

Occasionnel

Miction plus fréquente

Occasionnel

Nycturie

Occasionnel

Pollakiurie

Occasionnel

Insuffisance rénale

Rare

Infection des voies urinaires

Fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles érectiles /impuissance

Occasionnel

Occasionnel

Gynécomastie

Occasionnel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Occasionnel

Occasionnel

Fréquent

Douleurs thoraciques

Fréquent

Occasionnel

Œdèmes faciaux

Rare

Occasionnel

Fatigue

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Symptômes de type grippal

Fréquent

Léthargie

Rare

Sensation générale de malaise

Occasionnel

Occasionnel

Œdème

Fréquent

Très fréquent

Douleurs

Fréquent

Occasionnel

Œdèmes périphériques

Fréquent

Fréquent

Œdèmes avec signe positif du godet

Fréquent

Investigations

Augmentation de la créatinine sanguine

Occasionnel

Rare

Augmentation de la créatine-phosphokinase sanguine

Fréquent

Diminution de la kaliémie

Occasionnel

Augmentation de l'urémie

Fréquent

Augmentation de l'urémie

Occasionnel

Augmentation des gamma-glutamyltransférases

Occasionnel

Perte de poids

Occasionnel

Prise de poids

Occasionnel

*Des cas d'hépatite auto-immune avec un temps de latence de quelques mois à plusieurs années, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été signalés après la mise sur le marché de l'olmésartan.
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été décrits dans un contexte de prise de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II. Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patients traités par amlodipine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose d'aucune expérience sur le surdosage de Sevikar. Les effets les plus probables liés au surdosage d'olmésartan médoxomil sont l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie pourrait aussi survenir dans un contexte de stimulation parasympathique (vagale). Lors d'un surdosage d'amlodipine, une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une possible tachycardie réflexe peuvent être attendues. Une hypotension systémique massive et durable allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée.
Traitement
Si la prise est récente, un lavage gastrique ou la provocation de vomissements est à envisager. Chez des personnes saines, il a été démontré que l'administration de charbon actif immédiatement ou jusqu'à 2 heures après la prise d'amlodipine diminuait clairement son absorption.
Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage de Sevikar exige une surveillance étroite du système cardiovasculaire, incluant un contrôle strict de la fonction cardiaque et pulmonaire, l'élévation des extrémités, la surveillance du volume circulant et de l'élimination rénale. S'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs, leur utilisation peut aider à rétablir le tonus vasculaire et la tension artérielle. L'administration intraveineuse de gluconate de potassium peut être utile pour annuler l'effet des bloqueurs de canaux calciques.
En raison de la forte liaison de l'amlodipine aux protéines plasmatiques, il faut considérer que l'hémodialyse n'est d'aucune utilité. On ne dispose pas d'informations concernant la possibilité d'éliminer l'olmésartan par dialyse.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et bloqueurs des canaux calciques.
Code ATC
C09DB02
Sevikar est une association d'olmésartan médoxomil, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II et de bésilate d'amlodipine, un agent bloquant les canaux calciques. L'association de ces deux composants produit un effet antihypertenseur conjugué, diminuant la tension artérielle de manière plus importante que lors de traitement par chacun des composants pris séparément.
Mécanisme d'action
Sevikar
Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, sous forme de plan factoriel de 8 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une tension normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg), était plus élevé avec Sevikar qu'avec la monothérapie correspondante. (62.5% pour Sevikar 20 mg/5 mg, 70.1% pour Sevikar 40 mg/5 mg et 77.6% pour Sevikar 40 mg/10 mg en comparaison avec 42.8% et 46.9% pour l'olmésartan médoxomil 20 mg et 40 mg et 43.5% et 56.4% pour l'amlodipine 5 mg et 10 mg). Le pourcentage de patients ayant atteint des valeurs cibles de tension artérielle tant systolique que diastolique était significativement plus élevé avec Sevikar qu'avec un des deux composants administré en monothérapie (21% - 36% ).
À chaque dosage, le traitement par l'association Sevikar a conduit à une réduction significativement plus grande de la tension systolique et diastolique qu'avec ses composants en monothérapie. La réduction moyenne de la tension systolique/diastolique était dose-dépendante: -24/-14 mmHg (association 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (association 40 mg/5 mg) et -30/-19 mmHg (association 40 mg/10 mg). La majorité des effets antihypertenseurs de Sevikar ont été généralement observés dans les deux premières semaines de traitement.
Une seconde étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a examiné l'efficacité de l'adjonction d'amlodipine au traitement des patients dont la tension artérielle n'a pas pu être suffisamment abaissé par un traitement de 20 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines. Le pourcentage de patients ayant une tension artérielle normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg) était de 49.2% dans le groupe de patients traités par 20 mg d'olmésartan médoxomil et de 64.3% dans le groupe recevant du Sevikar 20 mg/5 mg. Par rapport aux patients traités par 20 mg d'olmésartan médoxomil, la dose supplémentaire de 5 mg d'amlodipine pendant 8 semaines a apporté une réduction supplémentaire de la tension systolique/diastolique de - 5.8/- 2.7 mmHg.
Une autre étude a examiné l'addition de diverses doses d'olmésartan médoxomil chez les patients dont la tension artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par 5 mg d'amlodipine pendant 8 semaines. Le pourcentage de patients ayant une tension normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg) était de 35.9% dans le groupe qui avait été traité par 5 mg d'amlodipine, de 62.0% dans le groupe traité par Sevikar 20 mg/5 mg et de 64.5% dans le groupe traité par Sevikar 40 mg/5 mg. En comparaison avec les patients traités uniquement par 5 mg d'amlodipine, l'adjonction de 20 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines a apporté une réduction supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -5.8/-3.7 mmHg et l'adjonction de 40 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines une réduction supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de -7.1/-3.8 mmHg.
Un passage de la dose de Sevikar 20 mg/5 mg à Sevikar 40 mg/5 mg chez les patients qui n'atteignaient pas les valeurs cibles de tension artérielle par une posologie plus faible de l'association a amené à une réduction moyenne supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -10.6/-6.2 mmHg. Un passage de la dose de Sevikar 40 mg/5 mg à Sevikar 40 mg/10 mg a conduit à une réduction moyenne supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -12.3/-8.2 mmHg.
Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate sous amlodipine 5 mg, Sevikar 20 mg/5 mg peut apporter un meilleur contrôle de la tension artérielle que l'amlodipine 10 mg, et ce avec moins d'œdèmes. Chez les patients adéquatement contrôlés sous amlodipine 10 mg, mais présentant des œdèmes importants, Sevikar 20 mg/5 mg peut apporter une tout aussi bonne, sinon meilleure, régulation de la tension, avec moins d'œdèmes comme effet secondaire.
Les trois études menées confirment que l'effet hypotenseur de Sevikar administré une fois par jour est maintenu sur tout le nycthémère avec un rapport vallée/pic (Trough to Peak) de 71% - 82% pour la réponse systolique et diastolique et une efficacité sur 24 heures établie par des mesures de tension prises en ambulatoire.
L'effet antihypertenseur de Sevikar était indépendant de l'âge et du sexe et identique chez les patients diabétiques et non diabétiques.
Dans les études de suivi, l'effet antihypertenseur de Sevikar était aussi présent dans les traitements à long terme. Lorsque c'était nécessaire, l'adjonction d'un diurétique (hydrochlorothiazide) renforçait encore l'effet hypotenseur de Sevikar.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar)
L'olmésartan médoxomil en tant que composant efficace de Sevikar est un antagoniste sélectif du type I (AT1) du récepteur de l'angiotensine II. L'olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolites pharmacologiquement actives, l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d'aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale de sodium. L'olmésartan bloque l'effet vasoconstricteur et libérateur d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant la liaison au récepteur AT1 dans les tissus, dont les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les surrénales. L'efficacité de l'olmésartan est indépendante de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. Le mécanisme antagoniste sélectif de l'olmésartan sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) produit une augmentation de la concentration plasmatique de rénine, d'angiotensine I et II et une diminution modérée de la concentration plasmatique d'aldostérone.
En cas d'hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose- dépendante et durable de la tension artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
L'administration d'une dose unique quotidienne d'olmésartan médoxomil chez les patients hypertendus provoque une baisse efficace et douce de la tension artérielle qui se maintient sur 24 heures. La dose quotidienne a le même effet sur la tension artérielle si elle est prise en une fois ou en deux fois par jour.
Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la tension est obtenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement, même si une bonne partie des effets hypotenseurs se voient déjà après 2 semaines de traitement.
Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar)
L'amlodipine en tant que composant efficace de Sevikar est un bloqueur de canal calcique, qui inhibe le passage transmembranaire des ions calcium à travers les canaux lents voltage-dépendants, dans le cœur et les muscles lisses. Des données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaisons de la dihydropyridine qu'aux sites non dihydropyridine. L'amlodipine est relativement spécifique des vaisseaux avec une efficacité plus forte sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux que sur les cellules du muscle cardiaque. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur l'effet relaxant direct sur la musculature artérielle lisse, ce qui entraine une diminution de la résistance périphérique et donc une diminution de la tension artérielle.
Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution durable et dose-dépendante de la tension artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
Lors du traitement à doses thérapeutiques des patients hypertendus, l'amlodipine provoque une réduction efficace de la tension artérielle en position couchée, assise et debout. Le traitement de longue durée par l'amlodipine n'est pas corrélé à des modifications significatives de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique des catécholamines. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine conduisent à une réduction de la résistance vasculaire rénale et à une élévation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique efficace dans le rein, sans induire de modifications de la fraction de filtration ni de la protéinurie.
Informations supplémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
Pharmacodynamique
Voir la rubrique «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Voir la rubrique «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Sevikar
Absorption
Après administration orale de Sevikar, les pics plasmatiques d'olmésartan et d'amlodipine sont atteints après 1.5 - 2 heures et après 6 - 8 heures respectivement. Les taux et l'importance d'absorption des deux principes actifs de Sevikar sont équivalents aux taux et à l'importance d'absorption des deux substances utilisées sous forme de comprimés séparés.
La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de l'olmésartan et de l'amlodipine du Sevikar.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar)
Absorption
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Après absorption par le tube digestif, il est rapidement transformé par les estérases dans la muqueuse intestinale et le sang de la veine porte en un métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucun trace d'olmésartan médoxomil ni de médoxomil sous forme inchangée n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les selles. La biodisponibilité moyenne absolue de l'olmésartan à partir de la forme comprimé était de 25.6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures qui suivent la prise orale d'olmésartan médoxomil. La concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière presque linéaire avec les doses uniques allant jusqu'à 80 mg.
La prise de nourriture a un effet minime sur la biodisponibilité de l'olmésartan qui peut donc être pris en même temps que de la nourriture.
Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les sexes concernant la pharmacocinétique.
Distribution
L'olmésartan se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques (99.7%). Cependant le potentiel cliniquement significatif des interactions compétitives pour les protéines plasmatiques avec d'autres substances administrées simultanément et qui se lient aussi aux protéines est faible (confirmé par l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 - 29 litres).
Métabolisme
La clearance plasmatique totale de l'olmésartan était typiquement de 1.3 l/h (CV, 19%) et était relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (env. 90 l/h). Après la prise orale d'une dose unique d'olmésartan médoxomil marqué au 14C, 10% - 16% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine (la majorité dans les 24 heures suivant la prise), le reste de la radioactivité a été excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'élimination de l'olmésartan administré est faite par les reins (env. 40%) et par excrétion hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée a été attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n'a pu être identifié. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Puisque l'olmésartan est en grande partie éliminé par voie biliaire, son administration est contre-indiquée chez des patients ayant une obstruction biliaire (voir la rubrique «Contre-indications»).
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'olmésartan varie entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est déjà atteint après la première dose et aucune accumulation n'est observée après utilisation pendant 14 jours. La clearance rénale est d'environ 0.5 – 0.7 l/h et elle est indépendante de la dose.
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar)
Absorption
Après l'administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est lentement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. L'absorption de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité absolue des principes actifs sous forme inchangée est de 64% - 80%. Les pics plasmatiques sont atteints 6 - 12 heures après la prise.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 20 l/kg. Le pKa de l'amlodipine est 8.6. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 98% in vitro.
Métabolisme
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. Environ 60% de la dose sont éliminés dans l'urine, dont 10% sous forme inchangée d'amlodipine.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 35 et 50 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après 7 - 8 jours d'administration continue.
Olmésartan médoxomil et amlodipine (en tant que composants efficaces de Sevikar) Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents (âge en dessous de 18 ans)
Les données pharmacocinétiques concernant les patients de moins de 18 ans ne sont pas disponibles.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les patients hypertendus, l'AUC (Area under the curve) de l'olmésartan à l'état d'équilibre chez les patients âgés (65 - 75 ans) s'élève d'environ 35% par rapport aux patients plus jeunes; chez les patients ayant plus de 75 ans d'environ 44% (voir la rubrique «Posologie/mode d'emploi»). Cette élévation peut au moins en partie être attribuée à une fonction rénale en moyenne diminuée dans ce groupe d'âge. La dose recommandée pour les patients âgés est correspondante aux recommandations chez les patients plus jeunes. Toutefois l'augmentation de la posologie devrait uniquement se faire avec prudence chez les patients âgés.
Après la prise orale d'amlodipine, les pics plasmatiques sont atteints presqu'en même temps chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clearance de l'amlodipine est généralement réduite, ce qui entraine une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, l'augmentation de l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est de 62% en cas d'insuffisance rénale légère, 82% en cas d'insuffisance modérée, et 179% en cas d'insuffisance sévère, par rapport à un groupe de contrôle sain (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Les modifications de concentration plasmatique de l'amlodipine ne sont pas en corrélation avec la gravité de l'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être utilisée selon un schéma posologique normal. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration orale d'une dose unique d'olmésartan, les valeurs de l'AUC chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée ont augmenté de 6% et 65% par rapport au groupe de contrôle sain. 2 heures après l'administration, la fraction non liée d'olmésartan chez des sujets sains, chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée étaient de 0.26%, 0.34% et 0.41% respectivement. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est d'environ 65% de la valeur mesurée chez les sujets sains.
Les pics plasmatiques de l'olmésartan chez les patients avec insuffisance hépatique et chez les sujets sains sont comparables. Il n'y aucune donnée concernant l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
La clearance de l'amlodipine chez les patients avec insuffisance hépatique légère est diminuée, la demi-vie allongée de manière correspondante entrainant une élévation de l'AUC d'environ 40% - 60% (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Sur la base du profil de toxicité préclinique de chacune des substances, aucun augmentation de la toxicité n'est attendu pour l'association, chaque substance ayant un organe cible différent: l'olmésartan médoxomil les reins et l'amlodipine le cœur.
Chez le rat, une étude de toxicité sur trois mois avec doses orales répétées d'olmésartan médoxomil/amlodipine a montré les modifications suivantes: diminution des cellules de la lignée rouge, modifications rénales probablement en relation avec le composant olmésartan médoxomil; modifications du tube digestif et des surrénales, l'hypertrophie des canaux mammaires, probablement en relation avec le composant amlodipine. Ces modifications n'ont pas conduit à une intensification de la toxicité déjà observée et établie des deux composants pris séparément et n'ont pas généré de nouvelle toxicité. Par ailleurs, aucune synergie toxicologique n'a été observée.
L'association olmésartan médoxomil/amlodipine a augmenté l'exposition aux métabolites principaux de l'olmésartan médoxomil.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar)
Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartan médoxomil étaient identiques à ceux des autres antagonistes du récepteur AT1 et des inhibiteurs de l'ECA: augmentation de l'azote uréique et de la créatinine; diminution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinte rénale (lésions régénératives de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil ont été aussi observés dans les études précliniques d'autres antagonistes du récepteur AT1 et avec les inhibiteurs de l'ECA. Ils peuvent être atténués par la prise orale concomitante de NaCl. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires dans le rein. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l'ECA et des autres antagonistes du récepteur AT1. Elles ne semblent pas avoir d'importance clinique.
Comme pour les autres antagonistes du récepteur AT1, on a remarqué lors d'utilisation in vitro d'olmésartan médoxomil une augmentation de l'incidence des cassures de chromosomes dans les cultures cellulaires. Dans plusieurs études in vivo sur l'olmésartan médoxomil aucun effet significatif n'a été relevé lors d'administration de très fortes doses orales allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données sur la toxicité suggèrent que le potentiel génotoxique est très improbable lors de l'utilisation clinique de l'olmésartan médoxomil.
L'olmésartan médoxomil n'était pas carcinogène chez les rats (étude de 2 ans), ni chez les souris (une étude de 6 mois, selon le modèle transgénique).
Dans des études de reproduction chez les rats, l'olmésartan médoxomil n'a pas modifié la fertilité et n'a pas montré de signe de tératogénicité. Comme pour les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution du taux de survie des jeunes suite à l'administration d'olmésartan médoxomil a été observée, ainsi qu'une dilatation du bassinet lors de l'exposition de la femelle en fin de gestation et en période de lactation. Comme pour les autres antihypertenseurs, la toxicité de l'olmésartan médoxomil est supérieure chez la lapine gravide que chez la rate gravide. Cependant, aucun signe de toxicité fœtale n'a été observé.
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar)
Toxicité sur la reproduction
Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une mortalité périnatale de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
Altération de la fécondité
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat et dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Cancérogénicité, mutagénicité
Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (similaire pour la souris et deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m² pour les rats) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais pas pour le rat.
Des études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Utiliser avant» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58'778 (Swissmedic)

Présentation

Sevikar 20 mg/5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar 40 mg/5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar 40 mg/10 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Suisse) SA, Zurich

Mise à jour de l’information

Mars 2022

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