Composition

Principe actif: peginterféron alfa-2b.
Excipients: hydrogénophosphate disodique anhydre, dihydrogénophosphate monosodique dihydraté, saccharose, polysorbate 80, solvant: eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Préparation injectable (lyophilisat et solvant pour la reconstitution d'une solution injectable).
Lyophilisat: flacons-ampoules de 200 µg, 300 µg ou 600 µg.
Solvant: ampoule d'eau pour préparations injectables.
Après dissolution: 200 µg, 300 µg ou 600 µg de peginterféron alfa-2b dans 0,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cylatron est indiqué dans le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome au stade III, confirmé par une atteinte microscopique non palpable des ganglions lymphatiques. On ne dispose à ce jour que d'une expérience de 2 à 3 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer.
La dose recommandée de Cylatron, toujours administrée par injection sous-cutanée, est de 6 µg/kg/semaine pendant 8 semaines (traitement d'induction), puis de 3 µg/kg/semaine (traitement d'entretien).
Il est recommandé d'administrer 0,5 à 1 g de paracétamol par voie orale 30 minutes avant le premier traitement par Cylatron. Selon le besoin, on pourra administrer d'autres doses de 0,5 à 0,65 g de paracétamol à intervalles de 4 à 6 heures, mais sans dépasser une dose totale de 3 g par jour.
En présence d'une toxicité non-hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.
Dans le cas d'un nombre de leucocytes ≤1× 109/l, d'un nombre de neutrophiles ≤0,5× 109/l, d'un nombre de plaquettes ≤50× 109/l, ou toute toxicité non-hématologique de grade 3, ou une échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2, l'administration de Cylatron doit être remise jusqu'à ce que les valeurs se soient améliorées. Par la suite, la dose de Cylatron est réduite d'un niveau. Si le patient atteint à nouveau des valeurs hématologiques limites ou une toxicité non-hématologique de grade 3, la dose est réduite par paliers comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Recommandations spéciales pour le dosage
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, le traitement doit être appliqué avec prudence. Cylatron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clearance de la créatinine ClCr <50 ml/min).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du traitement par Cylatron n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Par conséquent, Cylatron ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
Co-infection VHC/VHB
La sécurité et l'efficacité de peginterféron alfa-2b, seul ou en combinaison avec le boceprevir ou la ribavirine, n'ont pas été étudiées pour le traitement d'infection d'hépatite C chronique chez les patients co-infectés par le virus d'hépatite B (VHB) et le VHC.
Patients âgés (≥65 ans)
Un ajustement de la dose de peginterféron alfa-2b en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas d'expérience chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de Cylatron n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.

Contre-indications

·Hypersensibilité au peginterféron alfa-2b, à un autre interféron ou à l'un des excipients de la composition;
·Maladie cardiaque sévère préexistante;
·Épilepsie et/ou autre trouble fonctionnel sévère du SNC;
·Présence d'états psychiatriques sévères, en particulier dépressions sévères, idées suicidaires ou tentatives de suicide;
·Affection thyroïdienne préexistante, pour autant qu'elle ne répond pas aux mesures thérapeutiques usuelles;
·Troubles sévères de la fonction hépatique, y compris hépatite auto-immune, cirrhose hépatique et maladie hépatique décompensée;
·Insuffisance rénale avec une ClCr ≤50 ml/min;
·Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques: des manifestations graves au niveau du SNC, principalement des dépressions, ont été observés chez des patients pendant le traitement par Cylatron; des idées suicidaires et tentatives de suicide ont été observées pendant un traitement au peginterféron alfa-2b et même après l'arrêt du traitement – surtout dans les 6 mois suivant le traitement – chez des patients souffrant d'hépatite C. D'autres effets sur le système nerveux central, tels que du comportement agressif (parfois dirigés contre autrui), des états de confusion et des altérations de l'état mental ont été observés avec des interférons alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'un problème psychiatrique. Si de tels symptômes apparaissent, des mesures thérapeutiques doivent être envisagées en conséquence. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, si des idées suicidaires ou d'homicide resp. un comportement agressif dirigé contre le patient lui-même ou d'autres personnes sont constatés, il est recommandé d'arrêter le traitement par peginterféron alfa-2b et d'observer le patient dans le cadre d'un suivi psychiatrique approprié.
Chez des patients adultes souffrant ou ayant souffert par le passé de maladies psychiatriques concomitantes sévères, le traitement par Cylatron ne doit être commencé que si un diagnostic et traitement individuels appropriés de la maladie psychiatrique concomitante sont assurés.
Des troubles plus significatifs de la conscience et de coma, y compris des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités par interféron alfa-2b ou peginterféron alfa-2b dans d'autres indications, avec différents dosages et durées du traitement. En général, ces manifestations sont réversibles; dans certains cas cependant, la régression complète des symptômes a duré jusqu'à trois semaines. Dans de très rares cas, des crises convulsives sont survenues après administration de doses élevées d'interféron alfa.
Réactions aiguës d'hypersensibilité: Des réactions aiguës d'hypersensibilité (p.ex. urticaire, angioedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées. Si une telle réaction survient pendant le traitement par Cylatron, celui-ci doit être interrompu immédiatement et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises. Des éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Système cardio-vasculaire: Les patients ayant des antécédents connus d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus du myocarde et/ou qui présentent ou ont présenté par le passé des arythmies cardiaques doivent être surveillés étroitement dans le cas d'un traitement par Cylatron. Il est recommandé d'effectuer des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement chez des patients présentant des maladies cardiaques préexistantes. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement aux mesures thérapeutiques conventionnelles, mais peuvent nécessiter l'arrêt du traitement par Cylatron.
Défaillance hépatique: Peginterféron alfa-2b augmente le risque d'une insuffisance hépatique jusqu'à une décompensation hépatique et des cas fatals. Comme pour tous les interférons, le traitement par Cylatron doit être arrêté chez les patients qui présentent une coagulation sanguine ralentie, car cela peut être le signe d'une décompensation hépatique. La fonction hépatique doit être surveillée sur la base des taux de bilirubine sérique, d'ALAT (alanine aminotransférase), d'ASAT (aspartate aminotransférase), de phosphatase alcaline et de LDH (lactate déshydrogénase) au moins en semaine 2, 8 et 12 après le début du traitement par Cylatron, puis tous les 6 mois pendant le traitement par Cylatron. En cas d'atteinte hépatique sévère (grade 3) ou de décompensation hépatique (score de Child-Pugh >6 [classe B et C] avérée, le traitement par Cylatron doit être interrompu durablement.
Fièvre: Bien que la fièvre puisse être associée à des symptômes pseudo-grippaux comme rapporté communément lors d'un traitement par interféron, d'autres étiologies doivent être exclues en cas de fièvre persistante.
Hydratation: Une hydratation appropriée doit être assurée chez les patients recevant une thérapie par Cylatron, étant donné qu'une hypotension liée à une déshydratation a été observée chez certains patients traités par interféron alfa. Une réhydratation peut être nécessaire.
Troubles pulmonaires: Des infiltrats pulmonaires, de pneumonite et de pneumonie, dans certains cas à issue fatale, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé et, si nécessaire, le traitement par Cylatron doit être interrompu. L'arrêt immédiat du traitement par interféron alfa et une corticothérapie semblent entraîner une disparition des effets indésirables pulmonaires.
Maladie auto-immune: Le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alfa. Les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns peuvent présenter un risque accru. Les patients présentant des signes et symptômes évoquant un désordre auto-immun doivent être examinés soigneusement et leur rapport avantages-risques dans le cas d'une poursuite du traitement aux interférons doit être réévalué (voir «Mises en garde et précautions», «Modifications de la fonction thyroïdienne» et «Effets indésirables»). Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau.
Modifications oculaires: Des cas individuels de troubles ophtalmologiques, dont des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux et une occlusion des artères ou veines rétiniennes, une rétinopathie, y compris œdème maculaire, névrite optique et décollement séreux de la rétine ont été observés après un traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Il convient d'effectuer un examen ophtalmologique chez tous les patients avant le début du traitement. Tout patient présentant des symptômes oculaires, y compris une perte de l'acuité visuelle ou une altération du champ visuel, doit se soumettre immédiatement à un examen ophtalmologique approfondi. Des examens ophtalmologiques réguliers sont recommandés pendant le traitement par Cylatron, surtout chez les patients présentant des troubles susceptibles d'être en rapport avec une rétinopathie, comme par exemple un diabète ou une hypertension. Un arrêt du traitement par Cylatron doit être envisagé chez les patients qui développent des troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.
Modifications de la fonction thyroïdienne: Occasionnellement, des patients traités pour une hépatite C chronique par interféron alfa ont développé des anomalies thyroïdiennes qui se sont manifestées comme hypothyroïdie ou hyperthyroïdie. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie au cours du traitement, le taux sérique de thyréotropine (TSH) doit être déterminé. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par Cylatron ne peut être poursuivi que si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Troubles métaboliques: Une hypertriglycéridémie et une aggravation de celle-ci, parfois sévère, ont été observées. Une surveillance des taux de lipides est donc recommandée.
Troubles dentaires et gingivaux: Des affections dentaires et gingivales, qui peuvent entraîner la perte de dents, ont été rapportées chez des patients souffrant d'hépatite C qui recevaient un traitement par le peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par le peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières.
Patients greffés: Des données préliminaires suggèrent qu'un traitement par interféron alfa peut entraîner un taux accru de rejets de greffe rénale. Des rejets de greffes hépatiques ont également été rapportés.
Autres: Étant donné que des aggravations du psoriasis et de la sarcoïdose ont été rapportées sous interféron alfa, l'utilisation de Cylatron n'est recommandée chez les patients souffrant de psoriasis ou de sarcoïdose que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
Tests de laboratoire: Des tests hématologiques standards de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'instauration du traitement. Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'instauration d'un traitement par Cylatron:
·Plaquettes: ≥100'000/mm3
·Nombre de neutrophiles: ≥1500/mm3
·Taux de TSH: doit être dans les limites de la normale
·Taux d'ALAT/ASAT: <2× la LSN (limite supérieure de la normale)
Les examens de laboratoire doivent être effectués au cours de la 2e et de la 8e semaine de traitement, puis à intervalles réguliers (par exemple tous les 6 mois), lorsqu'ils sont cliniquement indiqués.

Interactions

Effets de peginterféron alfa-2b sur d'autres substances
L'administration sous-cutanée de 3 µg/kg de peginterféron alfa-2b à 13 volontaires en bonne santé une fois par semaine pendant 2 semaines, accompagnée de l'administration de substances permettant de tester les enzymes métaboliques avant la première dose et après la deuxième, a produit une diminution de l'activité CYP1A2, CYP3A4 et CYP2D6, en présence d'une exposition accrue à la caféine, au midazolam et à la désipramine, d'environ 36%, 18% et 30%. Cependant, la mesure de l'activité CYP2C9 (par exposition au tolbutamide) n'a pas montré une influence.
L'administration en même temps que des substances à spectre thérapeutique restreint et métabolisées par CYP1A2 ou CYP2D6 doit donc faire l'objet d'une surveillance étroite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). L'interféron alfa-2b a présenté des effets abortifs chez des primates. Cylatron aura également ces effets.
Cylatron ne peut être utilisé chez une femme en âge de procréer que si elle utilise une méthode fiable de contraception pendant la durée du traitement (voir «Contre-indications»).
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament passent dans le lait maternel humain. En raison d'effets indésirables pouvant survenir chez le nourrisson allaité, il convient d'arrêter l'allaitement avant l'initiation du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à l'utilisation des machines n'ont pas été effectuées.
Les patients qui développent une fatigue, une somnolence ou un état confusionnel pendant le traitement par Cylatron doivent être informés d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, menée auprès de patients atteints de mélanome de stade III, avec un groupe d'observation comme contrôle, 100% des patients du groupe traité par Cylatron (n = 608) ont rapporté des effets indésirables de grades variés, dont 39% de grade 3 et 12% de grade 4.
Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans le cadre de l’étude clinique d’homologation sont présentés par catégories de fréquence:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); cas isolés (rapportés depuis la commercialisation).
Étant donné que ces cas isolés d'effets indésirables ont été rapportés spontanément au sein d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence de façon fiable ou d'établir un rapport causal avec l'exposition au médicament.
Infections et infestations
Fréquents: érysipèle, infection, infections urinaires, infections cutanées, infections de plaies, infections fongiques, infections virales, abcès, gastro-entérite, infections respiratoires supérieures et inférieures, pneumonie, bronchite, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, grippe, onychomycose.
Cas isolés: infection bactérienne, y compris septicémie, réactivation d'hépatite B chez les patients co-infectés par VHC/VHB.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, lymphadénopathie.
Cas isolés: purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique.
Affections du système immunitaire
Cas isolés: réactions d'hypersensibilité aiguës, y compris anaphylaxie, urticaire, angio-œdème, sarcoïdose ou exacerbation d'une sarcoïdose.
Affections endocriniennes
Fréquents: hyperthyroïdie, hypothyroïdie, thyroïdite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (69%, grade 3: 3%).
Fréquents: hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hypernatrémie, hypokaliémie, goutte.
Cas isolés: déshydratation, diabète, acidocétose diabétique.
Affections psychiatriques
Très fréquents: dépression (59%, grade 3: 6%).
Fréquents: anxiété, insomnie, trouble de la libido, stress, attaque de panique, trouble psychotique, hallucination.
Occasionnels: agitation.
Cas isolés: comportement agressif envers d'autres personnes, tentative de suicide, idées d'homicide, suicide, idées suicidaires.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (70%, grade 3: 4%), dysgueusie (38%), sensation vertigineuse (35%, grade 3: 2%), affection du nerf olfactif (23%), paresthésie (21%).
Fréquents: convulsion, troubles de l’attention, perte de conscience, neuropathie motrice périphérique, troubles de la mémoire, troubles de la coordination, trouble cognitif, troubles de la parole, tremblement, syncope, paralysie du septième nerf crânien.
Cas isolés: ischémie cérébrovasculaire, encéphalopathie, paralysie faciale, migraine, neuropathie périphérique, convulsions.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble, trouble conjonctival, kératoconjonctivite, trouble visuel, conjonctivite, sécheresse oculaire, diminution de l'acuité visuelle, thrombose veineuse rétinienne.
Cas isolés: exsudats rétiniens blancs, perte d'acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique, œdème papillaire, occlusion d'une artère ou d’une veine rétinienne, hémorragie rétinienne, rétinopathies (y compris œdème maculaire, décollement séreux de la rétine), syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: surdité, vertige.
Affections cardiaques
Fréquents: maladies cardiaques (sérieuses 2%).
Cas isolés: arythmie, ischémie cardiaque, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, péricardite.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, lymphœdème, sensation de chaleur, bouffée de chaleur, syndrome de Raynaud.
Cas isolés: hémorragie cérébrovasculaire, vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, toux, douleur pharyngolaryngée.
Cas isolés: fibrose pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (64%, grade 3: 3%), diarrhée (37%, grade 3: 1%), vomissements (26%, grade 3: 1%).
Fréquents: stomatite, constipation, douleurs abdominales, douleurs du bas-ventre, douleurs de l’abdomen supérieur, sécheresse buccale, dyspepsie, colite, pancréatite.
Cas isolés: colite ulcéreuse et ischémique, pigmentation de la langue.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: ALAT augmentée (77%, grade 3: 10%), ASAT augmentée (77%, grade 3: 10%), phosphatase alcaline sanguine augmentée (23%), bilirubine sanguine augmentée (14%, grade 3: 1%).
Fréquents: hépatotoxicité, gamma-glutamyl transférase augmentée (GGT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash avec exfoliation (36%, grade 3: 1%), alopécie (34%).
Fréquents: hyperhidrose, sécheresse de la peau, prurit, eczéma, réaction pigmentaire, hyperkératose, photosensibilité, psoriasis, éruption.
Cas isolés: érythème polymorphe, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie (68%, grade 3: 4%), arthralgie (51%, grade 3: 3%).
Fréquents: douleurs dorsales, extrémités douloureuses, faiblesse musculaire, douleurs musculosquelettiques.
Cas isolés: myosite, rhabdomyolyse, polyarthrite rhumatoïde (de cause auto-immune ou immunitaire), lupus érythémateux systémique (de cause auto-immune ou immunitaire).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie, créatinine sanguine augmentée.
Cas isolés: défaillance rénale, insuffisance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile, dysménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: fatigue (94%, grade 3: 14%, grade 4: 1%), fièvre (75%, grade 3: 4%), frissons (63%, grade 3: 1%), réactions au site d’injection (62%, grade 3: 2%), perte de poids (11%).
Fréquents: symptômes pseudo-grippaux, douleurs thoraciques, œdème, œdème périphérique, irritabilité, douleurs, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
Cas isolés: états de faiblesse, y compris asthénie, malaise, nécrose au site d'injection.
Immunogénicité
Dans une étude clinique auprès de patients atteints d'un mélanome malin, l'incidence d'anticorps se liant au peginterféron était proche de 35% (50/144 patients), dont 2% (1/50 patients) avec développement d'anticorps neutralisants. La présence d'anticorps neutralisants n'a pas eu d'influence importante sur l'efficacité et la sécurité de Cylatron.

Surdosage

Lors d'un surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique et de surveiller étroitement le patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AB10
Mécanisme d'action/pharmacodynamie
Le peginterféron alfa-2b se lie au récepteur humain d'IFN de type 1 (formation d'un complexe récepteur-IFN-α/β) et active ainsi ce récepteur. Après la liaison, on observe une oligomérisation des sous-unités α et β du récepteur d'IFN, qui activent après phosphorylation JAK/STAT différentes voies de transduction du signal. Ceci entraîne des réactions pléïotropes, dont une inhibition de la réplication virale, une suppression de la prolifération cellulaire, une induction de l'apoptose et une inhibition de l'angiogenèse. De plus, des processus immunitaires – phagocytose, stimulation des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques – sont déclenchés. Ces mécanismes entraînent une inhibition de la croissance des mélanomes in vivo.
Efficacité clinique
Dans une étude ouverte contrôlée, réalisée auprès de 1256 patients atteints d'un mélanome de stade III, n = 627 patients ont été assignés par randomisation à un traitement adjuvant par peginterféron alfa-2b. Le critère primaire de l'étude était la survie sans récidive.
Les patients traités par peginterféron alfa-2b ont reçu le peginterféron alfa-2b par voie sous-cutanée (s.c.) à raison de 6 µg/kg une fois par semaine pendant la phase de traitement d'induction de 8 semaines, puis de 3 µg/kg s.c. une fois par semaine pendant la phase de traitement d'entretien.
Chez la majorité des patients (75%), le traitement d'induction a duré entre 7 et 9 semaines (durée moyenne de 8 semaines). Dans l'analyse disponible jusqu'à présent, les patients ont été traités en moyenne 2 à 3 ans.
La durée médiane de survie sans récidive a été de 34,8 mois sous peginterféron alfa-2b et de 25,5 mois dans le groupe d'observation; hazard ratio 0,82 (IC à 95% 0,71 à 0,96, p= 0,011).
Dans le sous-groupe de patients présentant une atteinte des ganglions lymphatiques cliniquement non palpable (microscopique), le hazard ratio (HR) pour la survie sans récidive était de 0,73 (IC à 95% 0,57 à 0,94, p = 0,016) en faveur du traitement par peginterféron alfa-2b, par rapport à 0,86 (IC à 95% 0,72 à 1,04) chez les patients présentant des ganglions lymphatiques cliniquement palpables. De façon similaire, le HR chez les patients avec un ganglion lymphatique atteint était de 0,71 (IC à 95% 0,57 à 0,90), par rapport à 0,94 (IC à 95% 0,77 à 1,15) chez les patients avec plusieurs ganglions lymphatiques atteints.
Avec un HR de 0,98 (IC à 95% 0,82 à 1,16), le traitement adjuvant par peginterféron alfa-2b n'a pas été associé à un bénéfice de survie totale.

Pharmacocinétique

La demi-vie plasmatique du peginterféron alfa-2b est plus longue que celle de l'interféron alfa-2b non pégylé. Les concentrations sériques maximales sont observées 15 à 44 heures après l'administration d'une dose par voie sous-cutanée.
Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de Cylatron augmentent en fonction de la dose. Chez les patients cancéreux, l'AUC moyenne a été de 374 ng∙h/ml après une administration unique de 6 µg/kg/semaine et de 480 ng∙h/ml après des administrations répétées. L'AUC moyenne a été de 326 ng∙h/ml après une administration unique de 3 µg/kg/semaine et de 399 ng∙h/ml après des administrations répétées.
Distribution
Le volume de distribution moyen est de 0,99 l/kg.
Métabolisme
Cylatron peut être transformé en interféron alfa-2b libre par dépégylation. Sous cette forme, il est soumis au métabolisme des protéines.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du peginterféron alfa-2b est d'environ 40 heures, avec une clairance apparente de 22,0 ml/h/kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance de l'interféron chez l'homme ne sont pas encore entièrement élucidés.
L'élimination rénale du peginterféron correspond à 30% de la clairance totale.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de Cylatron n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
L'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps AUClast après une dose unique de peginterféron alfa-2b de 4,5 µg/kg était augmentée 1,4 fois chez les personnes testées atteintes d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min/1,73 m2) et 2,1 fois chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2). L'exposition accrue après une dose de 4,5 µg/kg chez les personnes testées présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère est similaire à celle observée après une dose de 1,0 µg/kg/semaine. Cela suggère que l'ampleur de l'effet ne dépend pas de la dose. Cylatron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/minute) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les études de toxicité ont été limitées à quatre semaines chez la plupart des singes à cause du développement d'anticorps dirigés contre l'interféron. Les effets indésirables précliniques correspondent à ceux observés dans les études cliniques.
Aucune étude de reproduction n'a été effectuée avec Cylatron. L'interféron alfa-2b a présenté des effets abortifs chez des primates. Cylatron aura probablement les mêmes effets. Les effets sur la fertilité n'ont pas été étudiés. On ignore si des composants de ce médicament passent dans le lait maternel chez l'animal ou chez la femme (voir «Grossesse/Allaitement» pour des données importantes concernant la grossesse et la période d'allaitement chez l'homme).
Le peginterféron alfa-2b n'a montré aucun potentiel génotoxique.
La non-toxicité relative du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG) libéré in vivo par métabolisme du peginterféron alfa-2b a été examinée chez des rongeurs et chez des singes dans des études précliniques standardisées de toxicité aiguë et subaiguë sur le développement embryo-fœtal ainsi que dans des tests in vitro de mutagénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le médicament ne doit être reconstitué qu'avec le solvant mis à disposition (voir «Remarques concernant la manipulation»). Étant donné qu'aucune étude de compatibilité n'a été effectuée, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après la reconstitution
La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pour 24 heures à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures de 2 °C à 8 °C.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir «Stabilité».
Tenir Cylatron hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Cylatron est proposé sous forme de lyophilisat contenant 200, 300 ou 600 microgrammes (µg) de peginterféron alfa-2b. Chaque flacon-ampoule doit recevoir 0,7 ml d'eau pour préparations injectables pour permettre l'administration d'un volume maximal de 0,5 ml de la solution reconstituée.
Dans le cadre de la préparation de la solution de Cylatron, une faible quantité est perdue lors de la mesure et de l'injection de la dose. C'est pourquoi chaque flacon-ampoule contient un excédent de solvant et de poudre sèche de Cylatron afin de garantir l'injection de la dose de 0,5 ml de solution injectable mentionnée sur l'emballage. La solution reconstituée présente une concentration de 200, 300 ou 600 µg dans 0,5 ml.
Avant la reconstitution, Cylatron peut se présenter soit comme un corps solide blanc en forme de comprimé (intact ou fragmenté), soit comme une poudre blanche. En utilisant une seringue stérile avec une aiguille stérile, on injecte 0,7 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon-ampoule de Cylatron. Injecter lentement le solvant dans le flacon-ampoule en dirigeant le jet de liquide vers la paroi intérieure du flacon-ampoule. Ne pas viser directement la substance solide ou la poudre blanche et ne pas injecter le solvant trop rapidement, car cela pourrait provoquer une formation excessive de bulles d'air. La solution peut être trouble ou mousseuse pendant quelques minutes. Dissoudre entièrement la poudre en inclinant doucement le flacon-ampoule ponctionnable (sans le secouer). Une fois que la poudre est entièrement dissoute et que toutes les bulles d'air sont remontées à la surface, la solution doit être limpide, avec un petit anneau de bulles très fines à la surface. La dose appropriée peut alors être aspirée dans une seringue stérile, puis injectée au patient. Un mode d'emploi détaillé est inclus dans la notice destinée aux patients.
Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration.
La solution préparée doit être incolore et limpide. Ne pas utiliser la solution en cas de coloration ou de présence de particules dans la solution. Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément aux normes en vigueur.

Numéro d’autorisation

58860 (Swissmedic).

Présentation

Cylatron 200, 300 ou 600 µg est proposé comme suit:
1 flacon-ampoule de poudre lyophilisée, 1 ampoule de solvant, 1 set d'injection stérile (1 seringue, 2 aiguilles et 1 tampon) [A]

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.
S-CCDS-MK4031-SYL-PWi-092017/MK4031-CHE-2018-017349