OEMéd

Composition

Principe actif: ceftriaxone (ut ceftriaxonum dinatricum). Ceftriaxon Actavis contient environ 83 mg (3,6 m Val) de sodium par gramme de ceftriaxone.
Excipients: aucun.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour préparation d’une solution pour injection/perfusion. Flacons perforables.
250 mg i.m., préparation injectable
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 250 mg ut C. dinatricum pro vitro.
500 mg i.v., préparation injectable
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 500 mg ut C. dinatricum pro vitro.
1 g i.v./i.m., préparation injectable
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 1 g ut C. dinatricum pro vitro.
2 g i.v, préparation pour perfusion
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 2 g ut C. dinatricum pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues à des germes sensibles à la ceftriaxone, telles que:
les infections de l’appareil respiratoire, en particulier les pneumonies, ainsi que les infections de la sphère ORL;
les infections abdominales (péritonite, infections des voies biliaires et du tractus gastro-intestinal);
les infections des reins et des voies urinaires;
les infections des organes génitaux, blennorragie incluse;
la septicémie;
les infections des os, des articulations, des tissus mous, de la peau et des plaies;
les infections chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies;
la méningite;
la maladie de Lyme disséminée (stades II et III).
Prophylaxie périopératoire des infections en cas d’interventions sur le tractus gastro-intestinal, les voies biliaires, l’appareil génito-urinaire, mais uniquement en cas de contamination potentielle ou certaine.
Les recommandations officielles concernant l’emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Adultes et enfants de plus de douze ans
En général, 1–2 g de Ceftriaxon Actavis une fois par jour (toutes les 24 heures). Lors d’infections sévères ou en présence de germes moyennement sensibles, la dose quotidienne unique peut être augmentée jusqu’à 4 g.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu’à douze ans
Les schémas posologiques suivants s’appliquent à l’administration d’une dose quotidienne unique:
Nouveau-nés (jusqu’à 14 jours)
Une dose quotidienne de 20–50 mg/kg de poids corporel; ne pas dépasser 50 mg par kg. Il n’est pas nécessaire de faire une distinction entre prématurés et enfants nés à terme.
La Ceftriaxon Actavis est contre-indiquée chez les nouveau-nés (≤28 jours) qui ont besoin (ou auront probablement besoin) d’un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues de solutions contentant du calcium, par ex. pour la nutrition parentérale, en raison du risque de formation de précipités de calcium-ceftriaxone (voir «Contre-indications»).
Nourrissons, petits enfants et enfants (de 15 jours à 12 ans)
Une dose quotidienne de 20–80 mg/kg.
Chez les enfants d’un poids corporel de 50 kg ou plus, il faut avoir recours à la posologie usuelle pour adultes.
L’administration intraveineuse de doses égales ou supérieures à 50 mg par kg de poids corporel doit avoir lieu par perfusion d’une durée minimale de 30 minutes.
Patients âgés
Les posologies recommandées chez l’adulte ne nécessitent aucune adaptation en gériatrie.
Durée du traitement
La durée du traitement est fonction de l’indication et de l’évolution de la maladie.
Traitement associé
Une synergie a été mise en évidence sur le plan expérimental entre ceftriaxone et des aminosides en ce qui concerne de nombreuses bactéries Gram négatives. Bien que l’efficacité accrue d’une telle association ne soit pas toujours prévisible, il convient de la prendre en considération lors d’infections sévères mettant la vie en danger, telles celles à Pseudomonas aeruginosa. Compte tenu de leur incompatibilité sur le plan physique, les deux médicaments doivent être administrés séparément à leur posologie respective.
Instructions spéciales pour la posologie
Méningite
En cas de méningite bactérienne chez le petit enfant et l’enfant, le traitement est instauré à raison de 100 mg/kg (pas plus de 4 g) une fois par jour. Dès que le germe a été identifié et que sa sensibilité a été déterminée, la posologie peut être réduite en conséquence. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les durées de traitement suivantes:

Neisseria meningitidis                    4 jours   
Haemophilus influenzae                    6 jours   
Streptococcus pneumoniae                  7 jours   

Maladie de Lyme
La posologie en cas de maladie de Lyme est de 50 mg par kg, 2 g au maximum, chez l’enfant et l’adulte, administrés une fois par jour pendant 14 jours.
Blennorragie
Dans le traitement de la blennorragie (souches produisant ou non des pénicillinases), il est recommandé de procéder à l’administration unique de 0,25 g de Ceftriaxon Actavis par voie i.m.
Prophylaxie périopératoire
Pour éviter des infections postopératoires lors de chirurgie contaminée ou susceptible de l’être, il est recommandé – en fonction du risque d’infection – d’administrer une dose unique de 1–2 g de Ceftriaxon Actavis 30 à 90 minutes avant l’intervention. Lors d’interventions colorectales, l’administration simultanée de Ceftriaxon Actavis et d’un dérivé du 5-nitroimidazole, l’ornidazole par exemple, a fait ses preuves.
Troubles des fonctions rénale et hépatique
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie de Ceftriaxon Actavis, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée. Ce n’est que dans les cas d’insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine <10 ml/min) que la dose quotidienne de Ceftriaxon Actavis ne doit pas dépasser 2 g.
Chez les patients dialysés, aucune administration supplémentaire n’est nécessaire à l’issue de la dialyse. Il convient même de surveiller les concentrations plasmatiques, étant donné que la vitesse d’élimination peut être ralentie chez ces patients.
Ne pas dépasser 2 g/jour chez les dialysés.
En cas d’atteinte hépatique, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie de Ceftriaxon Actavis, à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.
En cas de trouble concomitant grave des fonctions rénale et hépatique, les concentrations plasmatiques de ceftriaxone doivent être contrôlées à intervalles réguliers. Des adaptations de la dose peuvent s’avérer nécessaires, étant donné que la vitesse d’élimination peut être ralentie chez ces patients.
Consignes pour l’administration: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Ceftriaxon Actavis est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux antibiotiques du groupe des céphalosporines. Les patients présentant une hypersensibilité à la pénicilline peuvent aussi développer des réactions allergiques à Ceftriaxon Actavis.
Nouveau-nés en cas de
– hyperbilirubinémie, en raison du risque d’encéphalopathie consécutive au déplacement de la bilirubine de sa liaison à la sérum-albumine par la ceftriaxone;
– traitement calcique parentéral en raison du risque de lésions fatales aux reins et aux poumons consécutives à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone.
Prématurés
En raison du risque d’encéphalopathie consécutive au déplacement de la bilirubine de sa liaison à la sérum-albumine par la ceftriaxone.
Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l’autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour la ceftriaxone et pour les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n’a été retrou­vé à l’autopsie. Il n’existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Comme pour d’autres céphalosporines, des réactions anaphylactiques ayant une issue fatale ont aussi été rapportées, même chez des patients n’ayant aucune allergie ou aucune exposition préalable connues.
En présence de telles réactions, arrêter immédiatement l’administration de la Ceftriaxon Actavis et instaurer un traitement adéquat.
La ceftriaxone peut prolonger le temps de thromboplastine. Lors de carence supposée en vitamine K, il est donc recommandé de contrôler la valeur de Quick.
Une anémie immuno-hémolytique a été constatée chez des patients ayant reçu des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris la ceftriaxone. De cas graves d’anémie hémolytique, y compris à issue fatale, ont été rapportés sous traitement, aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Lorsqu’un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines doit être pris en considération et la ceftriaxone doit être interrompue jusqu’à la clarification de son origine.
Des diarrhées associées au Clostridium difficile (CDAD) ont été rapportées dans un contexte d’utilisation de presque tous les principes actifs antibactériens y compris la Ceftriaxon Actavis; elles peuvent s’étendre des diarrhées modérées à des colites mortelles. Le traitement par des substances actives antibactériennes modifient la flore colique normale, ce qui induit une prolifération excessive de C. difficile.
C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent au développement d’une CDAD. Les souches de C. difficile produisant ces toxines en excès sont à l’origine d’une plus haute morbidité et mortalité, puisque ces infections peuvent être réfractaires aux traitements antibactériens et potentiellement induire une colectomie. Les CDAD doivent être prises en considération chez tous les patients développant une diarrhée suite de l’utilisation d’antibiotiques. Il est nécessaire de procéder à une anamnèse soigneuse, la CDAD pouvant apparaitre jusqu’à deux mois après l’utilisation de principes actifs antibactériens.
En cas de CDAD suspectée ou avérée, l’utilisation de cet antibiotique non dirigé contre le C. difficile doit être le cas échéant interrompue. Les impératifs cliniques détermineront la nécessité d’un apport liquidien et électrolytique suffisant, la supplémentation protéique, le traitement antibiotique du C. difficile et l’évaluation chirurgicale.
Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Lors de traitement prolongé par la Ceftriaxon Actavis, des germes non sensibles peuvent proliférer. Une observation attentive du patient est donc essentielle. Si une surinfection survient en cours de traitement, il convient de prendre les mesures appropriées.
Des ombres acoustiques, prises à tort pour des calculs biliaires, ont été observées à l’échographie de la vésicule biliaire, le plus souvent après administration de doses plus élevées que la dose habituelle recommandée. Ces ombres relèvent généralement de la formation d’un précipité de sels calciques de ceftriaxone, qui disparaît à la fin ou à l’interruption du traitement par la Ceftriaxon Actavis.
Dans de rares cas, ces observations ont été accompagnées de symptômes. Dans les cas symptomatiques, un traitement conservateur non chirurgical est recommandé. L’interruption du traitement par la Ceftriaxon Actavis dans les cas symptomatiques doit être laissée à l’appréciation du médecin.
Une pancréatite d’origine éventuellement cholestatique a été signalée dans de rares cas chez des patients traités par la ceftriaxone. A la consultation, la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de cholestase et de lithiase biliaire, tels que traitement préalable important, maladie grave ou alimentation exclusivement parentérale. Dans ce contexte, on ne peut exclure que des précipitations provoquées par ceftriaxone dans la vésicule biliaire jouent le rôle de facteur déclenchant ou de co-facteur.
La ceftriaxone peut évincer la bilirubine de sa liaison à l’albumine sérique. Le traitement n’est donc pas indiqué chez le nouveau-né atteint d’une hyperbilirubinémie (voir «Contre-indications»).
En cas de traitement prolongé, des analyses de sang complètes devront être effectuées régulièrement.
La prudence est de rigueur chez les insuffisants rénaux traités simultanément par des aminosides ou des diurétiques.
La ceftriaxone ne doit être ni mélangée, ni administrée simultanément, à des solutions contenant des ions calcium, ni même lorsque les solutions sont administrées par deux canalisations de perfusion distinctes. Des cas de réactions fatales dues à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans les reins et les poumons de nouveau-nés ont été décrits, y compris lorsque la ceftriaxone et les solutions calciques avaient été administrées par des canalisations séparées et à des moments différents. C’est pourquoi, on ne doit pas administrer par voie intraveineuse de solutions contenant des ions calcium à des nouveau-nés pendant au moins 48 heures suivant la dernière administration de ceftriaxone (voir «Contre-indications»).
Dans d’autres groupes d’âge, on n’a pas connaissance de cas de précipitations intravasculaires de sels calciques de ceftriaxone après administration simultanée de ceftriaxone et de solutions calciques intraveineuses. Néanmoins, on renoncera chez tous les patients à une administration simultanée.

Interactions

Jusqu’à présent, l’injection simultanée de fortes doses de Ceftriaxon Actavis et de diurétiques puissants tels que le furosémide n’a donné lieu à aucun trouble de la fonction rénale. Aucun effet de type disulfirame n’a pu être mis en évidence après que de l’alcool a été absorbé consécutivement à l’administration de ceftriaxone. La ceftriaxone ne contient pas de fraction N-méthylthiotétrazol, qui pourrait entraîner une intolérance à l’éthanol ainsi que des problèmes hémorragiques, comme c’est le cas avec certaines autres céphalosporines.
Le probénécide n’a pas d’influence sur l’élimination de la ceftriaxone.
Il n’existe aucune preuve d’une augmentation de la toxicité rénale des aminosides par la ceftriaxone. Les deux préparations doivent toutefois être administrées séparément (voir «Incompatibilités»).
Des bactériostatiques peuvent interférer défavorablement avec l’effet bactéricide des céphalosporines.
Au cours d’une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés avec une association de chloramphénicol et de ceftriaxone.
Après reconstitution des ampoules de Ceftriaxon Actavis ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque la ceftriaxone est mélangée à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. La ceftriaxone ne doit pas être utilisée en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. A l’exception des nouveau-nés, chez les autres patients la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisées successivement, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions. Dans les études in vitro réalisées sur le plasma des adultes et sur le sang du cordon ombilical de nouveau-nés, un risque élevé de précipités de calcium-ceftriaxone a été mis en évidence chez les nouveau-nés. (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Aucune interaction n’a été rapportée entre la ceftriaxone et les préparations contenant du calcium administrées par voie orale ou entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et les préparations contenant du calcium (administration par voies intraveineuse ou orale).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
La ceftriaxone passe la barrière placentaire (voir sous «Pharmacocinétique: Distribution»). Aucune étude contrôlée n’a été effectuée dans le cadre de la grossesse. Bien que les études précliniques n’aient permis de déceler aucune propriété tératogène, Ceftriaxon Actavis ne doit être administré pendant la grossesse – particulièrement au cours des trois premiers mois – que lorsqu’elle est formellement indiquée.
Allaitement
Etant donné que la ceftriaxone est excrétée dans le lait maternel, même si ce n’est qu’en faible quantité, la préparation ne doit pas être utilisée pendant la période d’allaitement. Si un traitement s’avère absolument nécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Comme des effets indésirables tels que des vertiges sont possibles, l’aptitude à la conduite et à l’utilisation des machines peut être altérée par Ceftriaxon Actavis.

Effets indésirables

Pendant le traitement par la ceftriaxone, les effets indésirables suivants – qui se sont avérés réversibles soit spontanément soit après arrêt de la médication – ont été observés:
Infections
Rares: Mycoses du tractus génital, surinfections par des organismes non sensibles.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: Eosinophilie, leucopénie, granulopénie, anémie hémolytique, thrombopénie, prolongation du temps de thromboplastine.
Rares: Augmentation de la créatinine sérique.
Très rares: Troubles de la coagulation.
Très rares, des cas isolés d’agranulocytose (<500/mm³) ont été signalés, la majorité d’entre eux après l’administration de doses totales de 20 g ou plus.
La formule sanguine doit être régulièrement contrôlée lors d’un traitement prolongé. Il a été fait état d’un léger allongement du temps de prothrombine.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: Selles molles/diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, glossite.
Rares: Pancréatite, éventuellement causée par une obstruction des voies biliaires. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risque de cholestase et de microlithiase biliaire comme p.ex. une intervention chirurgicale majeure, une maladie sévère ou une alimentation exclusivement parentérale. Il n’est pas exclu que la ceftriaxone puisse jouer un rôle dans la formation de précipités biliaires en tant que facteur déclenchant ou comme cofacteur.
Très rares: Entérocolite pseudomembraneuse.
Foie et vésicule biliaire
Très fréquents: Précipitation symptomatique du sel calcique de ceftriaxone dans la vésicule biliaire de l’enfant, cholélithiase réversible chez l’enfant. Cette perturbation ne survient que très rarement chez l’adulte (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: Elévation des enzymes hépatiques dans le sérum (SGOT, SGPT, phosphatase alcaline).
Troubles cutanés
Fréquents: Exanthème, dermatite allergique, prurit, urticaire, oedème.
Très rares: Des graves réactions cutanées (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell/épidermolyse nécrosante suraiguë).
Troubles rénaux et urinaires
Rares: Oligurie.
Très rares: Des précipités dans les reins, le plus souvent chez des enfants de plus de trois ans qui avaient reçu des doses quotidiennes élevées (≥80 mg/kg/jour, par exemple) ou des doses globales supérieures à 10 g, et qui présentaient en outre divers facteurs de risque (apport liquidien réduit, alitement, etc.). Cette manifestation peut être symptomatique ou asymptomatique et peut entraîner une insuffisance rénale; elle est réversible après arrêt du traitement par Ceftriaxon Actavis.
Troubles généraux et réactions au site d’administration
Rares: Céphalées, vertiges, fièvre, frissons, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
L’apparition des réactions inflammatoires de la paroi veineuse après administration i.v. Une injection lente (deux à quatre minutes) permet d’en réduire l’importance.
L’injection intramusculaire sans solution de lidocaïne est douloureuse.
Interactions avec le calcium
Deux études in vitro ont été effectuées afin d’examiner les interactions entre la ceftriaxone et le calcium, l’une utilisant le plasma d’adultes et l’autre le plasma issu du sang du cordon ombilical de nouveau-nés. Des concentrations de ceftriaxone allant jusqu’à 1 mM (l’excès de concentration in vivo étant atteint par une perfusion de 2 grammes de ceftriaxone sur 30 minutes) en association à des concentrations de calcium allant jusqu’à 12 mM (48 mg/dl) ont été utilisées. La récupération de la ceftriaxone dans le plasma était réduite à des concentrations de calcium égales ou supérieures à 6 mM (24 mg/dl) dans le plasma des adultes, et à des concentration supérieures ou égales à 4 mM (16 mg/dl) dans le plasma des nouveau-nés. Ceci peut refléter la formation de précipités de calcium-ceftriaxone.
Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l’autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour la ceftriaxone et pour les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n’a été retrou­vé à l’autopsie. Il n’existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés. (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

En cas de surdosage, la concentration plasmatique du produit ne sera pas réduite par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Le traitement du surdosage doit être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DD04
Mécanisme d’action et pharmacodynamie
L’efficacité bactéricide de la ceftriaxone résulte de l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. La ceftriaxone possède in vitro un large spectre d’action à l’égard de micro-organismes Gram négatifs et Gram positifs. La ceftriaxone reste stable dans une très large mesure à l’égard de la plupart des β-lactamases – tant les pénicillinases que les céphalosporinases – produites par des bactéries Gram positives et Gram négatives.
La ceftriaxone est généralement active à l’égard des micro-organismes suivants, tant in vitro qu’en clinique lors d’infections (voir sous «Indications/Possibilités d’emploi»):

Germes aérobies                Valeurs médianes     
Gram positifs                  CMI50*      CMI90**  
                               (en mg/l)   (en mg/l)
Staphylococcus aureus                               
 (sensible à la méticilline)   4           4        
Staphylocoques,                                     
 coagulase-négatifs            4           16       
Streptococcus pyogenes                              
 (bêta-hémolytique, groupe A)  0,03        0,03     
Streptococcus agalactiae                            
 (bêta-hémolytique, groupe B)  ≤0,06       0,06    
Streptocoques,                                      
 bêta-hémolytiques (ni du                           
 groupe A ni du groupe B)      ≤0,06       0,06    
Streptococcus viridans         0,125       0,5      
Streptococcus pneumoniae       ≤0,06       0,06    

* CMI 50 = concentration minimale inhibitrice à l’égard de 50% des souches testées.
** CMI 90 = concentration minimale inhibitrice à l’égard de 90% des souches testées.

Germes aérobies                Valeurs médianes     
Gram négatifs                  CMI50*      CMI90**  
                               (en mg/l)   (en mg/l)
Acinetobacter lwoffi           2           8        
Acinetobacter anitratus¹                            
 (principalement A. baumanii)  8           32       
Aeromonas hydrophila           0,25        4        
Alcaligenes faecalis           1           8        
Alcaligenes odorans            ≤0,25       0,5     
Bactéries du genre Alcaligenes ≤0,25       0,5     
Borrelia burgdorferi           ≤0,06       ≤0,06  
Burkholderia cepacia           2           16       
Capnocytophaga spp.            ≤0,06       4       
Citrobacter diversus                                
 (y compris C. amalonaticus)   0,125       0,125    
Citrobacter freundii¹          0,125       16       
Escherichia coli               ≤0,06       0,125   
Enterobacter aerogenes¹        2           16       
Enterobacter cloacae¹          0,5         16       
Enterobacter spp. (autres)¹    0,25        32       
Haemophilus ducreyi            0,004       0,004    
Haemophilus influenzae         ≤0,008      0,06    
Haemophilus parainfluenzae     0,016       0,06     
Hafnia alvei                   0,125       2        
Klebsiella oxytoca             ≤0,06       0,125   
Klebsiella pneumoniae²         ≤0,06       0,125   
Moraxella catarrhalis                               
 (autrefois Branha-                                 
 mella catarr.)                0,125       0,5      
Moraxella osloensis            ≤0,25       ≤0,25  
Moraxella spp. (autres)        ≤0,25       ≤0,25  
Morganella morganii            0,06        1        
Neisseria gonorrhoeae          ≤0,008      0,06    
Neisseria meningitidis         ≤0,008      0,008   
Pasteurella multocida          ≤0,06       0,06    
Plesiomonas shigelloides       ≤0,06       0,06    
Proteus mirabilis              ≤0,06       0,06    
Proteus penneri¹               1           64       
Proteus vulgaris               ≤0,06       2       
Pseudomonas fluorescens¹       16          64       
Pseudomonas spp. (autres)¹     8           16       
Providencia rettgeri           ≤0,06       2       
Providencia spp. (autres)      ≤0,06       0,5     
Salmonella typhi               ≤0,06       0,125   
Salmonella spp.                                     
 (type enteritidis)            ≤0,06       0,06    
Serratia marcescens            0,5         2        
Serratia spp. (autres)         0,25        16       
Shigella spp.                  0,03        0,25     
Vibrio spp.                    ≤0,06       0,25    
Yersinia enterocolitica        ≤0,125      0,125   
Yersinia spp. (autres)         0,25        2        

Germes anaerobies              Valeurs médianes     
Gram négatifs                  CMI50*      CMI90**  
                               (en mg/l)   (en mg/l)
Bacteroides spp.³                                   
 (sensibles à la bile)         2           16       
Clostridium spp. (sans                              
 le groupe C. perfringens)     2           16       
Fusobacterium nucleatum        1           2        
Fusobacterium spp. (autres)    0,125       0,25     
Gaffkia anaerobica                                  
 (autrefois Peptococcus)       0,125       1        
Peptostreptocoques             0,125       1        

La sensibilité à la ceftriaxone peut être déterminée par le test de diffusion (avec disque) ou par le test de dilution (gélose ou bouillon), des techniques standardisées étant utilisées pour la détermination de la résistance, telles celles recommandées par le Clinical and Laboratory Standards (CLSI). En ce qui concerne la ceftriaxone, le CLSI a fixé les valeurs limites suivantes pour l’interprétation des tests:

                  Sensibilité Sensibilité Résistance
                              moyenne               
Test de dilution                                    
Concentrations                                      
inhibitrices                                        
en mg/l           ≤8          16–32       ≥64     
----------------------------------------------------
Test de diffusion                                   
(disque imprégné de                                 
30 µg de ceftria-                                   
xone), diamètre de                                  
la  zone d’inhi-                                    
bition en mm      ≥21         20–14       ≤13     

Il conviendrait de tester les micro-organismes avec des disques à la ceftriaxone, étant donné que des tests in vitro ont montré qu’ils sont actifs à l’égard de certaines souches elles-mêmes résistantes à un disque contenant des antibiotiques de la classe des céphalosporines.
Au lieu des recommandations du CLSI, d’autres normes standardisées, DIN ou ICS par exemple, peuvent être utilisées pour la détermination de la résistance.
Résistances
¹ Quelques isolats de ces espèces sont résistants à la ceftriaxone par suite d’une dérépression des β-lactamases chromosomiques.
² Quelques isolats de Klebsiella pneumoniae sont résistants à la ceftriaxone par suite de la production de β-lactamases, d’origine plasmidique.
³ Quelques isolats de Bacteroides spp. sont résistants à la ceftriaxone.
De nombreuses souches de Bacteroides (notamment B. fragilis) productrices de β-lactamases sont résistantes à la ceftriaxone.
Clostridium difficile est résistant.
Certaines espèces de Staphylococcus résistantes à la méticilline sont résistantes aux céphalosporines, y compris à la ceftriaxone. En général, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et Listeria monocytogenes sont résistants.
De nombreuses souches des germes aérobies Gram négatifs présentant une résistance multiple à d’autres antibiotiques tels que les aminopénicillines et les uréidopénicillines, d’anciennes céphalosporines et des aminosides sont sensibles à la ceftriaxone. Treponema pallidum est sensible in vitro et chez l’animal. Des études cliniques font apparaître que la syphilis primaire et secondaire répond bien à un traitement par la ceftriaxone.
A peu d’exceptions près, les isolats cliniques de Pseudomonas aeruginosa sont résistants à la ceftriaxone.

Pharmacocinétique

La ceftriaxone témoigne d’une cinétique non linéaire. Tous les paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la demi-vie d’élimination, sont dose-dépendants lorsque l’on considère la concentration totale (ceftriaxone libre et ceftriaxone liée aux protéines).
Absorption
Lors de l’injection i.m. de 1 g de ceftriaxone, une concentration plasmatique maximale de 81 mg/l a été atteinte après 2–3 heures. Lors de la perfusion i.v. d’une dose unique de 1 g, on a obtenu après 30 minutes une concentration de 168,1 ± 28,2 mg/l. Lors de la perfusion i.v. d’une dose unique de 2 g, la concentration obtenue après 30 minutes était de 256,9 ± 16,8 mg/l.
Les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après administration i.v. et administration i.m. sont identiques. Cela signifie que la biodisponibilité de la ceftriaxone administrée par voie i.m. est de 100%.
Distribution
Le volume de distribution se situe entre 7 et 12 l.
Lors d’administration intraveineuse, la ceftriaxone diffuse rapidement dans le liquide interstitiel, où des concentrations bactéricides à l’égard des germes sensibles persistent pendant plus de 24 heures.
Après administration d’une dose de 1–2 g, la ceftriaxone témoigne d’une bonne pénétration dans les tissus et les liquides biologiques; des concentrations supérieures aux concentrations minimales inhibitrices requises à l’égard de la plupart des germes pathogènes ont été mesurées pendant plus de 24 heures dans plus de 60 tissus et liquides biologiques, dont les poumons, le coeur, les voies biliaires, le foie, l’oreille moyenne, la muqueuse nasale, les os, les liquides céphalorachidien, pleural et prostatique ainsi que la synovie.
La ceftriaxone se lie de manière réversible à l’albumine, et la liaison diminue au fur et à mesure que la concentration augmente. Ainsi, de 95% à une concentration plasmatique inférieure à 100 mg/l, la liaison passe à 85% pour une concentration de 300 mg/l. Du fait de la moindre teneur du liquide interstitiel en albumine, la fraction de ceftriaxone libre y est plus élevée que dans le plasma.
La ceftriaxone passe dans les méninges enflammées des nouveau-nés, des petits enfants et des enfants. Dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), sa concentration maximale est atteinte environ 4 heures après administration i.v. et s’élève en moyenne à 18 mg/l à la posologie de 50–100 mg/kg. La concentration moyenne dans le LCR correspond à 17% de la concentration plasmatique lors de méningite bactérienne et à 4% lors de méningite aseptique. 24 heures après l’injection i.v. de doses de Ceftriaxon Actavis correspondant à 50–100 mg par kg de poids corporel, des concentrations supérieures à 1,4 mg de ceftriaxone par litre ont été mesurées dans le LCR.
Chez les adultes souffrant de méningite, l’administration de 50 mg par kg entraîne en l’espace de 2 à 24 heures des concentrations dans le LCR qui sont plusieurs fois supérieures aux concentrations minimales inhibitrices requises à l’égard des germes les plus fréquents de la méningite.
La ceftriaxone passe la barrière placentaire. La ceftriaxone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel (3–4% de la concentration plasmatique chez la mère après 4–6 heures).
Métabolisme
La ceftriaxone n’est pas métabolisée par l’organisme proprement dit; ce n’est qu’après avoir été excrétée avec la bile dans la lumière intestinale qu’elle est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.
Elimination
La clairance plasmatique est de 10–22 ml/min.
La clairance rénale est de 5–12 ml/min.
La ceftriaxone est éliminée sous forme inchangée à raison de 50–60% par les reins et de 40–50% avec la bile.
La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 8 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez le nouveau-né, l’élimination s’effectue à 70% environ par voie rénale.
Chez le nourrisson de moins de huit jours ainsi que chez les personnes de plus de 75 ans, la demi-vie plasmatique moyenne est environ 2–3 fois plus longue que chez l’adulte jeune en bonne santé.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un trouble de la fonction hépatique d’intensité faible à modérée, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n’est que peu modifiée et la demi-vie d’élimination n’est que légèrement prolongée. Lorsque seule la fonction rénale est perturbée, il y a une augmentation de l’élimination de la ceftriaxone par voie biliaire; en revanche, si seule la fonction hépatique est perturbée, l’élimination par voie rénale augmente.

Données précliniques

Tératogénicité
Aucun effet embryotoxique ou tératogène de la ceftriaxone n’a pu être mis en évidence au cours des études chez la souris, le rat et le singe.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ceftriaxon Actavis ne doit pas être ajouté à des solutions contenant du calcium, telles les solutions de Hartmann et de Ringer.
La ceftriaxone est incompatible avec l’amsacrine, la vancomycine et le fluconazole, ainsi qu’avec les aminosides.
Ceftriaxon Actavis ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
Chez des patients traités par Ceftriaxon Actavis, le test de Coombs peut donner des résultats faussement positifs dans de rares cas. Comme d’autres antibiotiques, Ceftriaxon Actavis peut conduire à des résultats faussement positifs lors des tests de galactosémie.
De même, les méthodes non enzymatiques de détermination du glucose dans l’urine peuvent donner des résultats faussement positifs. C’est pourquoi toute détermination de la glucosurie effectuée pendant le traitement par Ceftriaxon Actavis doit l’être selon une méthode enzymatique.
Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur le récipient par EXP.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver le récipient dans le carton d’origine à l’abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. En fonction de la concentration, les solutions présentent une coloration allant du jaune pâle à l’ambre. Cette propriété du principe actif est sans importance du point de vue de l’efficacité ou de la tolérance.
Injection intramusculaire
Pour l’injection i.m., dissoudre Ceftriaxon Actavis à raison de 0,25 g dans 2 ml et Ceftriaxon Actavis à raison de 1 g dans 3,5 ml d’une solution de lidocaïne à 1% et l’injecter profondément dans une zone musculaire relativement étendue. Il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g au même endroit.
La solution contenant de la lidocaïne ne doit jamais être injectée par voie intraveineuse.
Injection intraveineuse
Pour l’injection i.v., dissoudre Ceftriaxon Actavis à raison de 0,5 g dans 5 ml, ou encore à raison de 1 g dans 10 ml d’eau pour préparations injectables. L’injection intraveineuse doit être effectuée en l’espace de deux à quatre minutes.
Perfusion intraveineuse
La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Pour la perfusion i.v., dissoudre 2 g de Ceftriaxon Actavis dans 40 ml de l’un des solutés pour perfusion suivants (sans calcium):
chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%, dextran à 6% dans du glucose 5%, solution d’hydroxyéthylamidon à 6–10%, eau pour préparations injectables.
Par suite d’incompatibilités éventuelles, les solutions contenant Ceftriaxon Actavis ne doivent pas être mélangées ou associées à des solutions contenant d’autres antibiotiques, ni être diluées dans des solutés autres que ceux mentionnés précédemment.
Toutefois, 2 g de ceftriaxone et 1 g d’ornidazole sont physiquement et chimiquement compatibles dans 250 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium ou de soluté glucosé.

Numéro d’autorisation

58878 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Février 2010.