Propriétés/Effets

Code ATC: L01DC04
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'ixabépilone est un analogue semi-synthétique de l'épothilone B. L'ixabépilone stabilise la dynamique des microtubules et bloque ainsi les cellules cancéreuses pendant la phase de mitose du cycle de division cellulaire. La cellule meurt ensuite des suites d'un processus apoptotique. L'épothilone naturelle et ses analogues se différencient des autres stabilisateurs des microtubules par leur façon de se lier à la tubuline. L'ixabépilone inhibe la dynamique des microtubules par plusieurs isoformes de tubulines β, dont la tubuline βIII. La surexpression de la tubuline βIII est associée in vivo et dans des conditions cliniques à une résistance aux taxanes. L'ixabépilone ne réagit pas aux transporteurs d'efflux comme le MRP-1 et la glycoprotéine P (P-GP), lesquels jouent un rôle dans la résistance acquise et intrinsèque aux médicaments.
In vivo, l'ixabépilone présente une action antitumorale contre les hétérogreffes de plusieurs types de tumeurs humaines, entre autres contre les tumeurs résistant aux médicaments avec surexpression de P-GP, MRP-1 et isoformes de la tubuline βIII ou avec des mutations de la tubuline. L'ixabépilone s'est révélée efficace en cas d'hétérogreffes multirésistantes (avec par exemple une résistance aux taxanes, aux anthracyclines et aux alcaloïdes de la pervenche). L'ixabépilone a montré une action synergétique antitumorale in vivo en combinaison avec la capécitabine.
Efficacité clinique
Ixabépilone en combinaison avec la capécitabine
Une étude ouverte, multicentrique, multinationale et randomisée de phase III (étude 046) a comparé l'ixabépilone (40 mg/m² à intervalles de trois semaines) en combinaison avec la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d'une interruption d'une semaine) à la capécitabine seule (1250 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d'une interruption d'une semaine) sur 752 patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastasé, n'ayant pas répondu à une chimiothérapie avec taxanes et anthracyclines. Les patientes du groupe sous thérapie combinée ont reçu en moyenne 5 (entre 1 et 37, médian) cycles de traitement, les patientes du groupe sous monothérapie de capécitabine 4 cycles de traitement (entre 1 et 33).
A l'inverse de la monothérapie à base de capécitabine, la thérapie combinée ixabépilone et capécitabine a induit une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) avec 5,8 mois contre 4,2, ainsi que des taux de réponse de 34,7% contre 14,3%.
Monothérapie avec ixabépilone
La monothérapie a été l'objet d'une étude multicentrique, multinationale, à un bras de phase II (étude 081) sur 126 patientes avec un cancer du sein métastasé, résistant à une anthracycline, à une taxane et à la capécitabine ou réfractaire à une taxane et à la capécitabine, pour lesquels une autre thérapie à base d'anthracycline n'est pas indiquée. Le taux de réponse objectif dans la population traitée était d'environ 11,1%. La valeur médiane de la durée pour la progression de la maladie était de 3,1 mois et la survie totale était en moyenne de 8,6 mois (médian). La durée de réponse médiane était de 5,7 mois.