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Pharmacocinétique

Absorption
La durée moyenne observée pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez un sujet expérimental sain était de 8,5 jours. Les valeurs tmax moyennes de l'ustekinumab après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou 90 mg chez les patients atteints de psoriasis étaient comparables à celles observées chez des sujets expérimentaux sains.
La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis. Après la dose d'induction intraveineuse recommandée, la concentration sérique maximale médiane d'ustekinumab était de 126,1 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
Distribution
Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 4,62 l chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 4,44 l chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
Métabolisme
La voie métabolique précise de l'ustekinumab est inconnue.
Élimination
La clairance systémique moyenne (CL) après administration intraveineuse unique était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/d/kg chez les patients atteints de psoriasis.
La période de demi-vie moyenne (t½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de colite ulcéreuse, de maladie de Crohn, de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la clairance était de 0,19 l/jour, tandis que la demi-vie était d'environ 19 jours.
Administration en dose unique contre administration de plusieurs doses
Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg).
Le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 μg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 8 ou 12 semaines.
Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 2,69 µg/ml et 3,09 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 0,92 µg/ml et 1,19 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
Ajustement de la fréquence d'administration
Sur la base des données observées et des analyses pharmacocinétiques de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, les participants randomisés ne répondant plus au traitement présentaient, au fil du temps, des concentrations sériques d'ustekinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l'ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations sériques minimales d'ustekinumab et à une augmentation associée de l'efficacité. Dans la colite ulcéreuse, des simulations basées sur un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'un ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines entraînerait probablement une multiplication par 3 des concentrations minimales d'ustekinumab à l'état d'équilibre. En outre, sur la base des données des essais cliniques menés chez des patients atteints de colite ulcéreuse, une relation exposition-réponse positive a été établie entre les concentrations minimales, la rémission clinique et la cicatrisation de la muqueuse.
Influence du poids corporel sur la pharmacocinétique
La concentration sérique de l'ustekinumab était influencée par le poids du patient atteint de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique. Pour chaque dosage (45 mg ou 90 mg), les patients d'un poids élevé (>100 kg) ont présenté des concentrations sériques médianes inférieures d'ustekinumab par rapport aux patients d'un poids inférieur (≤100 kg). Pour tous les dosages, les concentrations médianes résiduelles d'ustekinumab chez des patients d'un poids supérieur (>100 kg) du groupe recevant une dose de 90 mg étaient comparables à celles des patients d'un poids inférieur (≤100 kg) du groupe recevant une dose de 45 mg.
Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le poids corporel a influencé la clairance et le volume de distribution de l'ustekinumab. Le poids corporel avait cependant un effet minime sur les concentrations sériques de l'ustekinumab à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Adolescents (12 à 17 ans)
Chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de psoriasis et traités par la dose recommandée, la pharmacocinétique de l'ustekinumab était généralement comparable à celle chez les patients adultes atteints de psoriasis.
Patients âgés (65 ans et plus)
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients plus âgés. L'analyse pharmacocinétique de population (utilisant des données concernant des patients atteints de psoriasis) n'a révélé aucune modification reconnaissable des estimations CL/F et V/F chez des patients ≥65 ans.
Insuffisance rénale
Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance rénale n'est disponible.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible.
Autres groupes de patients
Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients asiatiques et non-asiatiques atteints de psoriasis, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.
La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS, de 6-mercaptopurine, d'azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, ou par une exposition préalable à des anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des agents biologiques (tels qu'anti-TNFα et/ou vedolizumab) chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
Interactions
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez les sujets sains ou chez les patients présentant un psoriasis.
Au cours d'une analyse cinétique de population, il a été déterminé que le tabac ou l'alcool n'avaient aucune influence sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab.

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