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Information professionnelle sur Efient®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: prasugrelum ut prasugreli hydrochloridum.
Excipients: lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé contenant 5 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate). Comprimés pelliculés jaunes hexagonaux, avec l'inscription «5 MG» sur une face et «4760» sur l'autre.
Comprimé pelliculé contenant 10 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate). Comprimés pelliculés beiges hexagonaux, avec l'inscription «10 MG» sur une face et «4759» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire ou retardée, atteints d'un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI).

Posologie/Mode d’emploi

Efient est pris par voie orale pendant ou entre les repas.
Adultes:
Avant le début de l'ICP, administrer une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel, puis 10 mg de prasugrel une fois par jour.
Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission, la dose de charge doit être administrée uniquement au moment de l'ICP (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Administrer en plus, 75 mg à 325 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.
Il est conseillé de poursuivre le traitement pendant 15 mois, à moins que l'arrêt d'Efient soit nécessaire du point de vue clinique.
Populations particulières
Si un patient doit subir une opération chirurgicale planifié et que l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaité, Efient doit être interrompu au moins 7 jours avant l'intervention.
Patients âgés (75 ans et plus)
L'utilisation d'Efient n'est en général pas recommandée chez les patients de 75 ans et plus en raison du risque accru de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque le traitement est jugé nécessaire chez ces patients, il convient de leur administrer au début du traitement une dose initiale unique de 60 mg de prasugrel puis de poursuivre avec 5 mg de prasugrel une fois par jour.
Patients pesant moins de 60 kg
Au début du traitement, ces patients doivent recevoir une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel et prendre ensuite 5 mg de prasugrel une fois par jour, car, à la dose quotidienne de 10 mg de prasugrel, les personnes pesant moins de 60 kg présentaient un risque hémorragique accru et étaient plus exposées au métabolite actif du prasugrel que les patients pesant 60 kg ou plus.
Trouble de la fonction rénale
On utilisera Efient avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère car il y a dans ce cas un risque accru d'hémorragie. L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale est limitée.
Trouble de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh).
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'Efient n'ont pas été étudiées à ce jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
Efient doit être utilisé avec précaution chez les patients atteint d'une insuffisance hépatique grave à cause du risque potentiel accru d'hémorragie (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation d'Efient n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
En cas d'oubli d'une dose d'Efient, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible. Si l'oubli perdure un jour entier, le comprimé suivant sera pris au prochain moment habituel prévu. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.

Contre-indications

Saignements pathologiques aiguës.
Hypersensibilité à la substance active ou à un autre composant du médicament.
Antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
Insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh)

Mises en garde et précautions

Risque de saignement
Efient doit être utilisé avec précaution chez les patients suivants:
·Patients de 75 ans ou plus; au cours de l'étude clinique de phase III (TRITON), les patients très âgés (75 ans et plus) ayant pris Efient 10 mg ont présenté un risque hémorragique plus élevé, incluant des saignements mortels, comparativement aux patients de moins de 75 ans.
·Patients présentant une tendance hémorragique (par exemple en raison d'un traumatisme ou d'une opération récents, en raison d'un saignement gastro-intestinal récent ou récidivant, en raison d'un ulcère peptique actif ou en raison d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
·Patients pesant moins de 60 kg.
·Patients prenant un médicament concomitant pouvant augmenter le risque hémorragique, notamment les anticoagulants oraux, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et fibrinolytiques.
Corrélation du risque de saignement avec le moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI
Dans une étude clinique (étude ACCOAST) menée auprès de patients avec un NSTEMI, une dose de charge de prasugrel, administrée en moyenne 4 heures avant l'angiographie coronarienne diagnostique, a entraîné une augmentation du risque de saignements péri-procéduraux sévères et légers par rapport à une dose de charge administrée directement au moment de l'ICP. C'est pourquoi, chez les patients avec un NSTEMI, la dose de charge ne sera généralement administrée qu'au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).
Des cas de PTT ont été rapportés lors de l'administration de prasugrel. Ils peuvent survenir après une courte exposition (<2 semaines). Le PTT est une maladie grave, qui peut être mortelle et nécessite un traitement immédiat.
Hypersensibilité incluant des cas d'angio-œdème
Tous les patients doivent être avertis de prendre immédiatement contact avec leur médecin s'ils présentent des symptômes compatibles avec une réaction d'hypersensibilité comme une éruption cutanée, du prurit, un angio-œdème ou une dyspnée. Chez les patients avec une allergie connue aux thiénopyridines, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité. En effet, des réactions d'hypersensibilité incluant des cas d'angio-œdème ont été rapportées chez les patients recevant du prasugrel. Certains de ces cas concernent des patients avec des antécédents d'allergie au clopidogrel (voir «Effets indésirables»).
Lactose
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Efient.
Morphine et autres opioïdes
Lors d'une administration concomitante du prasugrel avec la morphine, une efficacité retardée et réduite du prasugrel a été observée chez des patients (voir «Interactions»).

Interactions

L'utilisation concomitante d'Efient et de warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les dérivés de la coumarine et Efient ne doivent pas être utilisés ensemble.
L'administration concomitante d'un traitement chronique par AINS n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les AINS en traitement chronique ( et Efient ne doivent être utilisés ensemble qu'avec prudence (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP3A:
Le kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a eu d'influence ni sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par Efient ni sur l'ASC et la Tmax du métabolite actif, mais a diminué la Cmax de 34% à 46%. Les inhibiteurs du CYP3A, comme le vérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et le jus de pamplemousse, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.
Induction du cytochrome P450
La rifampicine (600 mg par jour), inducteur puissant du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n'a modifié de manière significative ni la pharmacocinétique d'Efient ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les inducteurs connus du CYP3A, comme la rifampicine, la carbamazépine et d'autres inducteurs du cytochrome P450, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.
Effets d'autres médicaments sur Efient:
Acide acétylsalicylique (AAS):
L'AAS (150 mg par jour avec une dose unique supplémentaire de 900 mg) n'a eu aucune influence sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par Efient; les deux médicaments peuvent donc être administrés simultanément.
Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2: l'administration concomitante quotidienne de ranitidine (un antagoniste des récepteurs H2) ou de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a modifié ni l'ASC ni la Tmax du métabolite, mais a diminué la Cmax de 14% et 29%. Au cours de l'étude clinique de phase III, Efient a été administré sans tenir compte de l'administration simultanée d'un inhibiteur de la pompe à protons ou d'un antagoniste des récepteurs H2.
Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, Efient a été administré au cours des études cliniques de phase III en même temps que l'héparine de bas poids moléculaire, la bivalirudine et des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa; aucune interaction indésirable cliniquement significative n'est survenue.
Statines:
L'atorvastatine (80 mg par jour) n'a modifié ni la pharmacocinétique d'Efient ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les statines, qui sont des substrats du CYP3A, ne devraient pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique d'Efient.
Morphine et autres opioïdes:
Une exposition retardée et réduite aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris le prasugrel et son métabolite actif, a été observée chez des patients présentant un syndrome coronaire aigu, traité par la morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique à d'autres opioïdes. La pertinence clinique est inconnue, mais les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité du prasugrel chez les patients lorsque le prasugrel est co-administré avec la morphine. Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu, chez lesquels l'arrêt de la morphine ne peut être envisagé et où l'inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur parentéral du P2Y12 peut être envisagée.
Digoxine:
Efient n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19:
Efient n'a inhibé ni le CYP2C9 ni le CYP2C19, puisqu'il n'a influencé ni la pharmacocinétique de la S-warfarine, ni celle de la R-warfarine.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6 (p.ex. halothane, cyclophosphamide, propofol et névirapine):
Efient est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez les sujets sains, Efient a diminué de 23% la concentration d'hydroxybupropion, métabolite du bupropion métabolisé par le CYP2B6. Ce phénomène n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. Efient ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ou allaitante.
Au cours d'études expérimentales chez l'animal, aucun signe d'effets nocifs immédiats sur le développement embryonnaire/fœtal n'a été observé. Toutefois, Efient ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'avec prudence.
Les données précliniques indiquent que les métabolites du prasugrel sont excrétés dans le lait maternel. Comme on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité, le nourrisson devra recevoir du lait de substitution en cas d'utilisation du médicament pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur la question. Efient n'a soit aucune influence, soit une influence négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité des patients présentant un syndrome coronarien aigu et ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) a été évaluée au cours d'une étude contrôlée par le clopidogrel (TRITON). Dans le cadre de cette étude, 6'741 patients ont reçu Efient (60 mg de dose de charge et une dose d'entretien de 10 mg une fois par jour) en moyenne pendant 14,5 mois (5'802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et 4'136 patients pendant plus d'un an).
Le médicament de l'étude a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 7,2% des patients sous Efient et chez 6,3% des patients sous clopidogrel. Pour les deux médicaments, le saignement a été l'événement indésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du traitement (2,5% pour Efient et 1,4% pour le clopidogrel).
Saignements
Saignements sans rapport avec un pontage coronarien (non-PC)
La fréquence de saignements graves ou légers (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) sans rapport avec un PC a été statistiquement significativement plus élevée chez les patients traités par Efient comparés au clopidogrel dans les groupes de patients avec angor instable (AI) et infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ainsi que dans l'ensemble de la cohorte des patients avec un syndrome coronarien aigu (cohorte globale des SCA) (4,5% par rapport à 3,4%). Cependant, aucune différence significative n'a été observée dans la cohorte de patients avec infarctus du myocarde et sus-décalage du segment ST (STEMI).
L'incidence globale des saignements fatals était 1,3% avec prasugrel et 0,8% avec le clopidogrel.
Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractus gastro-intestinal (1,7% avec Efient et 1,3% avec le clopidogrel); la plupart des saignements provoquées ont touché un site de ponction artérielle (1,3% avec Efient et 1,2% avec le clopidogrel).
Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI), sans rapport avec un PC (non-PC):

Âge

Efient 10 mg

Clopidogrel 75 mg

≥75 ans (N=1785)*

9,0% (1,0% fatales)

6,9% (0,1% fatales)

<75 ans (N=11672)*

3,8% (0,2% fatales)

2,9% (0,1% fatales)

* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée
Saignements en rapport avec un PC:
Au cours de l'étude clinique de phase 3, un PC a été réalisé chez 437 patients. Parmi ces patients, les taux de saignement mineur ou majeur selon les critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1% dans le groupe prasugrel et 4,5% dans le groupe clopidogrel. Le risque accru d'événements hémorragiques persistait chez les participants à l'étude traités par le prasugrel, jusqu'à 7 jours après la dernière prise du médicament de l'étude (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Risque de saignement en fonction du moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI
Dans une étude clinique menée auprès de patients avec un NSTEMI (ÉTUDE ACCOAST), les patients qui avaient reçu une dose initiale de 30 mg 2 à 48 heures (en moyenne 4 heures) avant l'angiographie coronarienne, suivie de 30 mg au moment de l'ICP, présentaient un risque accru de saignements non péri-procéduraux pendant l'opération de pontage; de plus, ils n'ont retiré aucun bénéfice additionnel par rapport aux patients qui ont reçu une dose initiale de 60 mg au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Les taux de saignements TIMI non associés à l'opération de pontage jusqu'au jour 7 ont été les suivants:

Effet indésirable

Prasugrel
avant l'angiographie coronariennea
(N=2037)
%

Prasugrel
au moment de l'ICP
(N=1996)
%

Critère TIMI de saignement graveb

1.3

0.5

Engageant le pronostic vitalc

0.8

0.2

• Mortel

0.1

0.0

• ICH avec symptômesd

0.0

0.0

• Nécessitant des agents inotropes

0.3

0.2

• Nécessitant une intervention chirurgicale

0.4

0.1

• Nécessitant une transfusion (≥4 unités)

0.3

0.1

Critère TIMI de saignement légere

1.7

0.6

a D'autres traitements standard ont été utilisés au besoin. Le protocole de l'étude clinique autorisait pour tous les patients l'aspirine et une dose journalière d'entretien de prasugrel.
b Tout saignement intracrânien ou tout saignement cliniquement important en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥5 g/dl.
c «Engageant le pronostic vital» est un élément partiel du critère TIMI de saignement grave et englobe les groupes ci-dessous. Les patients peuvent figurer sur plus d'une ligne.
d ICH = hémorragie intracrânienne.
e Saignement cliniquement visible en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥3 g/dl mais à <5 g/dl
Patients pesant moins de 60 kg
Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI) sans rapport avec un PC (non-PC):

Poids

Efient 10 mg

Clopidogrel 75 mg

<60 kg (N=664)*

10,1% (0% fatales)

6,5% (0,3% fatales)

≥60 kg (N=12672)*

4,2% (0,3% fatales)

3,3% (0,1% fatales)

* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée
Effets indésirables
Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à ≤1/100); rares (≥1/10'000 à ≤1/1'000); très rares (≤1/10'000).
Troubles du système sanguin et lymphatique
Fréquent: anémie.
Rare: thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel: Hypersensibilité incluant les symptômes suivants: dyspnée, angioedème, prurit, éruption cutanée.
Troubles oculaires
Occasionnel: hémorragies oculaires.
Troubles vasculaires
Fréquent: hématomes.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: hémorragies nasales.
Occasionnel: hémoptysie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: hémorragies gastro-intestinales.
Occasionnel: hémorragies rétropéritonéales, hémorragies rectales, hémorragies gingivales, hématochézie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés.
Fréquent: éruption cutanée, hémorragies sous-cutanées.
Troubles rénaux et des voies urinaires
Fréquent: hématurie.
Troubles généraux et réactions au niveau du site d'administration
Fréquent: hématome au site de ponction vasculaire, hémorragie au site de ponction.
Blessures, empoisonnements et complications liées à l'utilisation
Fréquent: contusion.
Occasionnel: hémorragies post-procédurales.
Rare: hématome sous-cutané.
Les fréquences de survenue d'un AVC observées au cours de l'étude clinique de phase III sont présentées ci-dessous, en fonction de la présence ou non dans l'anamnèse d'un accident ischémique transitoire (AIT) ou d'un AVC.

Antécédent AIT/AVC

Efient

Clopidogrel

Oui (N=518)

6,5% (2,3% HIC*)

1,2% (0% HIC*)

Non (N=13'090)

0,9% (0,2% HIC*)

1,0% (0,3% HIC*)

* HIC = hémorragie intracrânienne
D'autres effets indésirables sont survenus dans des cas isolés après la mise sur le marché:
Troubles du système sanguin et lymphatique:
Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).

Surdosage

Un surdosage de prasugrel peut entraîner un allongement du temps du saignement et donc des complications hémorragiques.
Aucun antidote n'est connu à l'heure actuelle pour le prasugrel. Lorsqu'une normalisation rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes et/ou l'utilisation d'autres produits sanguins doivent être envisagées.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC22
Mécanisme d'action
Le prasugrel inhibe spécifiquement l'activation et l'agrégation plaquettaire par liaison irréversible de son métabolite actif aux récepteurs à l'ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.
Comme les plaquettes participent à l'apparition et/ou à l'évolution des complications thrombotiques dans le cadre de l'athérosclérose, l'inhibition de leur fonction peut réduire la fréquence des événements cardiovasculaires, par ex. décès, infarctus du myocarde ou AVC.
Pharmacodynamie
Après administration d'une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est survenue après 15 minutes avec 5 µM d'ADP et après 30 minutes avec 20 µM d'ADP.
Chez 89% des sujets sains, l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire est de 83% avec 5 µM d'ADP et de 79% avec 20 µM d'ADP; chez les patients présentant une athérosclérose stable, une inhibition de l'agrégation plaquettaire d'au moins 50% est atteinte après une heure avec les deux concentrations d'ADP.
L'inhibition plaquettaire par le prasugrel a présenté une faible variabilité aussi bien inter-sujets (9%) qu'intra-sujet (12%) avec 5 µM d'ADP comme avec 20 µM d'ADP.
L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire à l'état d'équilibre a été de 69% et de 74% avec 20 µM et 5 µM d'ADP respectivement et a été atteinte après 3 à 5 jours de traitement avec une dose d'entretien de 10 mg par jour après une dose de charge. Pendant la phase d'entretien, l'agrégation plaquettaire était inhibé ≥20% chez plus de 98% des sujets.
La fonction plaquettaire s'est normalisée progressivement après la fin du traitement en 7 à 9 jours après administration d'une dose de charge de 60 mg ou en 5 jours chez les patients ayant pris la dose d'entretien et ayant présenté une concentration constante.
Données sur le switch thérapeutique:
Un résultat comparable a été constaté dans une étude pharmacodynamique à trois bras: la plus forte inhibition plaquettaire a été observée sous des doses de charge de 600 mg de clopidogrel suivies de 60 mg de prasugrel, par rapport à 600 mg de clopidogrel suivis de 30 mg de prasugrel. Comme l'on pouvait s'y attendre, l'inhibition plaquettaire dans un groupe témoin sous placebo (au lieu du clopidogrel) suivi de 60 mg de prasugrel était moins prononcée.
Études cliniques
Efficacité et sécurité d'emploi dans le Syndrome Coronaire Aigu (SCA):
Au cours d'une étude comparative en double aveugle (TRITON) à laquelle ont participé 13'608 patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP), Efient/AAS a été comparé à clopidogrel/AAS. TRITON était une étude internationale, multicentrique, randomisée, à groupes parallèles. Ont été inclus dans l'étude des patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA), c'est-à-dire avec angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) n=10'074 ou avec sus-décalage du segment ST (STEMI) n=3'534.
Les patients avec AI/NSTEMI ont été randomisés dans les 72 heures suivant le début des symptômes et les patients avec STEMI ont été randomisés entre 12 heures et 14 jours après le début des symptômes, après le résultat de l'angiographie coronarienne. Les patients avec STEMI dans les 12 heures suivant le début des symptômes et traités par ICP primaire ont pu être randomisés avant le résultat de l'angiographie coronarienne.
Le traitement incluait l'administration d'une dose de charge peu avant, pendant ou au plus tard une heure après l'ICP, suivie d'une dose d'entretien plus faible: Efient (dose de charge de 60 mg, suivie de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg une fois par jour). Les patients ont aussi reçu de l'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour) ainsi que d'autres traitements comme l'héparine et des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa qui ont été administrés, à la discrétion du médecin. La durée médiane de traitement des patients a été de 14,5 mois.
L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires que le médicament de l'étude ainsi que l'administration à long terme d'AINS n'était pas autorisée au cours de l'étude TRITON.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue d'un premier évènement incluant le décès de cause cardiovasculaire (CV), l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel.
Dans l'ensemble de la population (AI/NSTEMI et STEMI), le prasugrel a été significativement plus efficace que le clopidogrel (taux d'événements observés de 9,4% contre 11,5%, rapport des risques instantanés (HR, hazard ratio) 0,812 (IC 95% 0,732, 0,902); p<0,001). Les valeurs pour les composantes décès de cause cardiovasculaire et IM non mortel ont été les suivantes: mortalité de cause cardiovasculaire 2,0 versus 2,2%; HR 0,886 (IC 95% 0,701, 1,118); infarctus du myocarde non mortel 7,0% versus 9,1%, HR 0,757 (IC 95% 0,672, 0,853), prasugrel versus clopidogrel.
Dans l'ensemble de la population, Efient était associé à une incidence plus faible de décès de cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'AVC non mortel que le clopidogrel, indépendamment des caractéristiques de départ telles que l'âge, le sexe, le poids corporel, la région géographique, l'utilisation d'inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et du type de stent. Chez les patients diabétiques, on a observé des diminutions significatives du critère d'évaluation principal et de tous les critères d'évaluation secondaires combinés.
Chez les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'AVC ischémique survenus plus de 3 mois avant le traitement par le prasugrel, aucune diminution du critère d'évaluation principal combiné n'a été constatée.
Avec Efient, le nombre de thromboses du stent a été abaissé de 50% pendant la période de suivi de 15 mois. La diminution du nombre de thromboses du stent sous Efient pour les stents métalliques et pour les stents à libération de médicament s'est établie rapidement et a été observée pendant 30 jours. Chez les patients ayant survécu à un AVC ou un infarctus du myocarde pendant l'étude, Efient a entraîné une diminution de 33% de la survenue d'un autre événement correspondant au critère d'évaluation principal (7,8% dans le groupe Efient et 11,9% dans le groupe clopidogrel).
L'analyse d'un critère d'évaluation combiné (décès de cause quelconque, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel et saignements graves (TIMI) sans rapport avec un PC a été plus favorable à Efient qu'au clopidogrel (rapport des risques instantanés, 0,87; IC 95%, 0,79-0,95: p=0,004).
Efient a limité par rapport au clopidogrel la survenue des évènements primaires combinés du critère d'évaluation principal aussi bien dans la cohorte AI/NSTEMI que dans la cohorte STEMI.

Pharmacocinétique

Le prasugrel est une pro drogue qui n'est pas décelable dans le plasma. Il est rapidement métabolisé in vivo en un métabolite actif et d'autres métabolites inactifs. Comme le montre la récupération après administration de C14-prasugrel, au moins 79% de la dose de prasugrel sont absorbés. La pharmacocinétique est linéaire pour les doses de 5 à 60 mg.
Absorption
L'absorption et la métabolisation du prasugrel sont rapides. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite actif est atteinte environ 30 minutes après administration à des sujets sains à jeun. Un repas riche en graisses et très calorique réduit la Cmax du métabolite actif d'environ 50% et allonge le temps pour atteindre la Cmax d'environ 90 minutes, mais n'a aucune influence sur l'ASC.
Distribution
La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solution tamponnée à 4%) a atteint 98%. L'excrétion n'ait pas été évaluée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez l'humain. Chez le rat les concentrations dans le cerveau et la moelle épinière étaient très faibles comparativement aux concentrations sanguines.
Métabolisme
Le prasugrel est rapidement hydrolysé dans l'intestin par la carboxylestérase 2 en une thiolactone. Ensuite, l'ouverture du cycle est effectuée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Le métabolite actif est présent sous la forme de 4 énantiomères, les deux les plus puissants étant les plus abondants. Le métabolite actif est dégradé en groupes inactifs par S-méthylation ou conjugaison à la cystéine.
Chez les sujets sains, les patients et les patients avec un SCA ayant reçu Efient, aucun effet significatif des variations génétiques du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CPY2C19 n'a été observé sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit.
Elimination
Environ 68% de la dose de prasugrel est excrétée sous forme de métabolites inactif dans l'urine et 27% dans les fèces. Le métabolite actif a une demi-vie d'élimination d'environ 7,4 heures (2 à 15 heures).
Groupes de patients particuliers
Âge:
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains de 20 à 80 ans, l'âge n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit. Au cours de la grande étude clinique de phase III, l'exposition moyenne estimée (ASC) au métabolite actif sous 10 mg de prasugrel chez les patients très âgés (>75 ans) était supérieure de 19% à celle observée chez les personnes de moins de 75 ans recevant la même dose. En raison du risque hémorragique potentiel dans cette population, prasugrel doit être utilisé avec prudence chez les patients très âgés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique:
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la pharmacocinétique du métabolite actif est comparable à celle observée chez les sujets sains.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiés.
Insuffisance rénale:
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-<50 ml/min/1,73 m²) et les sujets sains, la pharmacocinétique a été comparable. La Cmax et l'ASC du métabolite actif avaient été réduites de 51% et 42% chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Poids corporel:
Sous une dose de 10 mg, l'ASC moyenne du métabolite actif du prasugrel est augmentée de 30 à 40% environ chez les sujets sains et les patients pesant moins de 60 kg comparativement aux sujets sains et aux patients pesant plus de 60 kg. Chez les patients pesant moins de 60 kg, le prasugrel doit donc être utilisé avec prudence en raison d'un risque hémorragique potentiel dans cette population (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Origine ethnique:
Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids, l'ASC du métabolite actif a été d'environ 19% plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens. L'ASC n'était pas différente entre les sujets chinois, japonais et coréens. Les valeurs observées pour les sujets caucasiens et les sujets d'origine africaine ou hispanique sont comparables. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée sur la base exclusive de l'origine ethnique.
Sexe:
La pharmacocinétique du prasugrel est comparable chez la femme et chez l'homme aussi bien chez les sujets sains que chez les patients.
Enfants et adolescents:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du prasugrel n'ont pas été étudiées chez l'enfant (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les études précliniques ont montré, à forte dose et après plusieurs administrations (plus de 75 fois la dose humaine en mg/m²), des modifications hépatiques imputées à l'influence du prasugrel sur l'induction enzymatique dans le foie.
Le prasugrel n'a pas perturbé la fertilité des rats mâles et femelles à une dose orale atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²).
Les études toxicologique sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de malformations dues au prasugrel. À une dose élevée (plus de 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), ayant eu une influence sur le poids corporel ou la prise de nourriture des génitrices, le poids corporel de la descendance était plus faible que dans le groupe de contrôle.
Dans le cadre d'études périnatales et postnatales chez le rat, la génitrice a été traitée avec des doses atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), sans effet sur le comportement ni la reproduction de la descendance.
Une batterie standard de tests de mutagénicité n'a révélé aucun signe de mutagénicité.
Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans, des rats ont reçu des doses de prasugrel jusqu'à 75 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée pour l'homme (en se fondant sur les concentrations plasmatiques chez l'homme de la substance active et de ses principaux métabolites), sans développer de tumeur suite au traitement par le prasugrel.
Une augmentation de l'incidence des tumeurs (adénomes hépatocellulaires) a été observée chez des souris ayant reçu pendant deux ans des doses élevées (plus de 75 fois la dose thérapeutique recommandée pour l'homme). Les adénomes hépatocellulaires observés chez la souris sont considérés comme résultant de l'induction enzymatique induite par le prasugrel. L'association, spécifique aux rongeurs, entre les tumeurs hépatiques et l'induction enzymatique induite par les médicaments est bien documentée dans la littérature. L'augmentation des tumeurs hépatiques lors de l'administration de prasugrel à des souris n'est pas considérée comme un risque pertinent pour l'homme.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Ne pas écraser ni couper les comprimés.

Numéro d’autorisation

59136 (Swissmedic).

Présentation

Efient 5 mg:
28 comprimés pelliculés. [B]
98 comprimés pelliculés. [B]
Efient 10 mg:
28 comprimés pelliculés. [B]
98 comprimés pelliculés. [B]
30 comprimés pelliculés (emballage hospitalier, blister sans mention des jours). [B]

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Suisse) SA, 8800 Thalwil.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.

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